CN108349901B - 作为大麻素受体2激动剂的苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R3如说明书和权利要求中所定义。所述式(I)的化合物可以用作药物。

Description

作为大麻素受体2激动剂的苯基衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及作为大麻素受体2(Cannabinoid Receptor 2)的优先激动剂的化合物。
本发明特别涉及式(I)的化合物
Figure BDA0001640983700000011
其中
R1是环丙基、烷基或卤代氮杂环丁烷基；
R2是环丙基甲氧基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代吡啶基、烷基吡唑基或卤代吡咯烷基；
条件是R1和R2中的至少一个是环丙基或环丙基甲氧基；
R3是-C(O)-NH-C(R4R5)-R6、-C(O)-R7或R8；
R4和R5独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基烷基和烷基氧杂环丁烷基；
或者R4和R5连同它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基或二氧代硫杂环丁烷基(dioxothiethanyl)；
R6是氨基羰基、5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000012
二唑-3-基、羟基烷基、噻唑基、烷氧基羰基、羧基、二氟氮杂环丁烷基羰基、5-氨基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000013
二唑-3-基、烷基氨基羰基或氨基羰基烷基；
R7是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基或(氨基羰基)氮杂螺[2.4]庚基；和
R8是3-烷基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000014
二唑-5-基或5-烷基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000015
二唑-3-基；
或其药用盐或酯。
式(I)的化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、青光眼(glaucoma)、视网膜静脉阻塞(retinal veinocclusion)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)、眼缺血综合征(ocularischemic syndrome)、地图样萎缩(geographic atrophy)、糖尿病(diabetes mellitus)、炎症(inflammation)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)、急性肝衰竭(acute liver failure)、肝纤维化(1iverfibrosis)、肺纤维化(1ung fibrosis)、肾纤维化(kidney fibrosis)、系统性纤维化(systemic fibrosis)、急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)、慢性同种异体移植肾病(chronic allograft nephropathy)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy)、肾小球肾病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、心力衰竭(heartfailure)、心肌缺血(myocardial ischemia)、心肌梗死(myocardial infarction)、系统性硬化(systemic sclerosis)、热损伤(thermal injury)、烧伤(burning)、肥大性疤痕(hypertrophic scars)、瘢痕疙瘩(keloids)、龈炎发热(gingivitis pyrexia)、肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)、骨质调节(regulation of bone mass)、神经退化症(neurodegeneration)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、卒中(stroke)、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。
式(I)的化合物特别可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等，Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等，Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，J Neuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，J LeukocBiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等，J Pharmacol ExpTher 2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等，J Cereb Blood FlowMetab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，Exp Toxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CBl和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等，Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，Expert Opin Ther Targets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的特别的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和叔丁基。
术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。“环烷基”的特别实例是环丙基。
术语“烷氧基”，单独或组合地表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基，乙氧基和异丙氧基。
术语“氧基”，单独或组合地表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素取代。特别的“卤素”是在R1至R3中的氟。
术语“卤代烷氧基”，单独或组合地表示被至少一个卤素，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素，特别是一至三个氟取代的烷氧基。特别的“卤代烷氧基”是氟乙氧基，二氟乙氧基和三氟乙氧基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合地表示-C(O)-基团。
术语“氨基”，单独或组合地表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“磺酰基”，单独地或组合地表示-SO2-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这样的化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的、通式(I)的化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料或式(I)的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，John Wiley&Sons，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)的化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明因此特别涉及：
式(I)的化合物，其中R1是环丙基；
式(I)的化合物，其中R2是环丙基甲氧基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R2是环丙基甲氧基、丙氧基、氟乙氧基、三氟乙氧基或二氟吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
式(I)的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、甲基、丁基、环丙基和环丙基甲基；
式(I)的化合物，其中R6是氨基羰基、5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000061
二唑-3-基、羟基烷基或烷基氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R6是氨基羰基、5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000062
二唑-3-基、羟甲基或甲基氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R7是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基；和
式(I)的化合物，其中R8是3-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000071
二唑-5-基、5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000072
二唑-3-基或5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000073
二唑-3-基。
本发明还涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
(R)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000074
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000075
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯；
2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000076
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
N-[2-(5-氨基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000077
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺；
N2-[3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺；
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000078
二唑；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
N-(3-氨基甲酰基戊烷-3-基)-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000081
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000082
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000083
二唑；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000084
二唑；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000085
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000086
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000087
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000088
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000089
二唑；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA00016409837000000810
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA00016409837000000811
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA00016409837000000812
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA00016409837000000813
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000091
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
3-叔丁基-5-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000092
二唑；
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000093
二唑；
1-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰基}-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000094
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000095
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000101
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000102
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000103
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000104
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000105
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000106
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
N-[3-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；和
4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000111
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺。
本发明还涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000112
二唑；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000113
二唑；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000114
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；和
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成路线进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，NewYork，NY.1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。
本发明的化合物可以例如通过下述通用合成过程来制备。
以下描述和方案中，除非另外说明，R1-R8具有如以上所限定的含义。
按照根据方案1的过程，可以使用化合物AA作为起始材料(R＝H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基，或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中描述的另外的合适保护基)。AA是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
方案1
Figure BDA0001640983700000131
化合物AC可以由AA通过以下方式制备：在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在优选室温至50℃的温度下，与适当取代的烷氧基或卤代烷氧基衍生物R2’-X AB(R2’＝环丙基甲基、烷基、卤代烷基；X＝Cl、Br或另外的合适离去基团)反应(步骤a)。
通式AC(R≠H)的酯通过本领域技术人员周知的方法皂化-使用例如含水LiOH、NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或另外的合适溶剂中在0℃至所采用溶剂的回流温度的温度下-得到通式AD的酸(步骤b)。
化合物I可以由酸AD和相应的胺NH2-R3’AE(NH2-R3’是NH2-C(R4R5)-R6或H-R7)通过合适的酰胺键形成反应来制备(步骤c)。这些反应是本领域中已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0001640983700000132
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001640983700000133
四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲
Figure BDA0001640983700000134
-六氟-磷酸盐(HBTU)来实现这样的转换。一种方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。胺AE是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
备选地，可以使用化合物AF作为起始材料(R＝H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York 1999，第3版中描述的另外的合适保护基)。AF是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
化合物AG可以由AF通过以下方式制备：在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在优选室温至50℃的温度下，与适当取代的烷氧基或卤代烷氧基衍生物R2’-X AB(R2’＝环丙基甲基、烷基、卤代烷基；X＝Cl、Br或另外的合适离去基团)反应(步骤a’)。
化合物AG至化合物AC的转化可以通过以下方式制备：在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦或丁基-1-金刚烷基膦混合物和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂混合物如甲苯/水中，优选在溶剂混合物的回流温度下，偶联适当取代的环烷基金属物质R1-M AH(例如三氟硼酸盐[BF3]-K+、硼酸B(OH)2或硼酸频哪醇酯)(步骤d)。备选地，化合物AG可以通过以下方式转化为氨基衍生物AC：应用本领域周知的方法用胺R1-M AH(M是H)处理(步骤d)，例如使用以乙酸钯(II)/2-(二环己基膦基)联苯作为催化剂系统在碱如碳酸钾的存在下在二
Figure BDA0001640983700000141
烷中在回流条件下的钯促进胺化反应。
如果起始材料式AA、AB、AE、AF或AH的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W Greene等，Protective Groupsin OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的后一阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一种或多种式AA至AH的化合物含有手性中心，则式I的苯基可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过凭借使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。
按照根据方案2的过程，可以使用化合物BA作为起始材料(Y＝Br、I；R＝H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基，或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中描述的另外的合适保护基)。BA是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
方案2
Figure BDA0001640983700000151
化合物BA至化合物BB的转化可以通过以下方式制备：如在方案1的步骤d中所述的，偶联适当取代的环烷基金属物质R1-M AH(例如三氟硼酸盐[BF3]-K+、硼酸B(OH)2或硼酸频哪醇酯)或胺R1-M AH(M＝H)(步骤a)。
按照本领域技术人员已知的程序的苯基BB的溴化，例如通过在三氟乙酸的存在下在约50℃的温度下用N-溴代琥珀酰亚胺处理，提供溴BC(步骤b)。
化合物BE可以由BC通过以下方式制备：偶联适当取代的式BD的芳基或杂芳基金属物质R2-M(步骤c)，例如有机三氟硼酸钾盐在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度的温度下，或者芳基硼酸或芳基硼酸酯在合适的催化剂、特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)复合物和碱如三乙胺、碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷中。任选地，化合物BD(M＝H)还可以是通过本领域技术人员已知的方法与BC偶联的胺(步骤c)，例如在溶剂如1，4-二
Figure BDA0001640983700000161
烷中使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯/二甲基双二苯基-膦基氧杂蒽和碱如碳酸铯，优选在所述溶剂的沸点下。
通式BE(R≠H)的酯通过本领域技术人员周知的方法的皂化-使用例如含水LiOH、NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或另外的合适溶剂在0℃至所采用溶剂的回流温度的温度下-得到通式BF的酸(步骤d)。
化合物I可以由酸BF和相应的胺NH2-R3’AE(NH2-R3’是NH2-C(R4R5)-R6或H-R7)通过合适的酰胺键形成反应来制备(步骤e)。这些反应是本领域中已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0001640983700000162
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001640983700000163
四氟硼酸盐(TBTU)、和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲
Figure BDA0001640983700000164
-六氟-磷酸盐(HBTU)来实现这样的转换。一种方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。胺AE是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
如果起始材料式BA、AH、BD或AE的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一种或多种式BA至BF、AH或AE的化合物含有手性中心，则式I的苯基可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。
按照根据方案3的过程，可以使用化合物CA(R8’＝烷基)作为起始材料。CA是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
方案3
Figure BDA0001640983700000171
化合物CB可以通过以下方式获得：应用本领域技术人员周知的方法使腈CA与羟胺反应(步骤a)，例如通过与盐酸羟胺在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如乙醇中，在0℃至溶剂的回流温度的温度下、优选在环境温度下反应。
酸CB(等同于方案1中的化合物AD或方案2中的化合物BF)与羟基酰亚胺酰胺(hydroxyimide amide)CB例如在羰基二咪唑的存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺在约100℃的温度下的缩合提供化合物I(步骤b)。
如果起始材料式CC的化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的后一阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一种或多种式CA至CC的化合物含有手性中心，则式I的苯基可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。
按照根据方案4的过程，可以使用化合物DA作为起始材料(R＝甲基，或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York 1999，第3版中描述的另外的合适保护基)。DA是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。
方案4
Figure BDA0001640983700000181
化合物DB可以由DA通过以下方式制备：在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如乙醇中用盐酸羟胺处理(步骤a)，类似于在方案3的步骤a中描述的程序。
化合物DB至化合物DD的环化可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行，利用适当取代的可商购的DC(R8’＝烷基)，然后在高沸点溶剂如DMF中加热而环化成
Figure BDA0001640983700000182
二唑环，例如类似于在方案3的步骤b中描述的程序(步骤b)。
化合物DD至化合物DE的转化可以通过以下方式制备：偶联适当取代的环烷基金属物质R1-M AH(例如三氟硼酸盐[BF3]-K+、硼酸B(OH)2或硼酸频哪醇酯)在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦或丁基-1-金刚烷基膦混合物和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂混合物如甲苯/水中，优选在溶剂混合物的回流温度下(步骤c)。备选地，化合物DD可以通过以下方式转化为氨基衍生物DE：应用本领域周知的方法用胺R1-MAH(M是H)处理(步骤c)，例如使用以乙酸钯(II)/2-(二环己基膦基)联苯作为催化剂系统在碱如碳酸钾的存在下在二
Figure BDA0001640983700000192
烷中在回流条件下的钯促进胺化反应。
化合物DE可以应用本领域技术人员已知的脱保护方法转化为相应的酚化合物DF，如在合适的溶剂如二氯甲烷中在室温下对于R等于甲基的强路易斯酸(例如BBr3)(步骤d)。
化合物I可以由DF通过以下方式制备：与适当取代的烷氧基或卤代烷氧基衍生物R2’-X AB(R2’＝环丙基甲基、烷基、卤代烷基；X＝Cl、Br或另外的合适离去基团)在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在优选室温至50℃的温度下反应(步骤a)。
如果起始材料式DC、AH或AB的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一种或多种式DC至DF、AH或AB的化合物含有手性中心，则式I的苯基可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。
本发明因此还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(A)的化合物在H2N-C(R4R5)-R6、偶联剂和碱的存在下的反应，
Figure BDA0001640983700000191
其中R2是环丙基甲氧基、烷氧基或卤代烷氧基；
(b)如以上所限定的式(A)的化合物在H-R7、偶联剂和碱存在下的反应，其中R2是环丙基甲氧基、烷氧基或卤代烷氧基；
(c)如以上所限定的式(A)的化合物在式(B)的化合物和羰基二咪唑存在下的反应，
Figure BDA0001640983700000201
其中R8’是甲基或叔丁基；或
(d)式(C)的化合物在R2’-X存在下的反应，
Figure BDA0001640983700000202
其中R2’是环丙基甲基、烷基或卤代烷基，R8’是甲基或叔丁基，并且X是离去基团。
在步骤(a)和(b)中，偶联剂是例如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0001640983700000203
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001640983700000204
四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲
Figure BDA0001640983700000205
-六氟-磷酸盐(HBTU)。碱例如是N-甲基吗啉。一种方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。
在步骤(d)中，离去基团是例如氯或溴。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明还特别涉及：
式(I)的化合物，其用作治疗活性物质；
一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和治疗惰性载体；
式(I)的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的用途；
根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎；和
一种用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。
本发明特别涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防缺血、再灌注损伤、肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明还特别涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
本发明还涉及按照根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)的化合物按如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)的化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制、定剂量和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。本发明的化合物可以特别通过玻璃体内给药而施用。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等，Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond，C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性的实施例举例说明本发明。
实施例
缩写
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷雾；CAN＝CAS登记号；CDI＝1，1′-羰基二咪唑；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；HPLC＝LC＝高效液相色谱；iPrOAc＝乙酸异丙酯；TBME＝甲基叔丁基醚；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲
Figure BDA0001640983700000232
-四氟硼酸盐；THF＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱。
实施例1
N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000231
a)3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000241
将3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(CAN 3556-86-3；1g，6.02mmol)溶解在DMF(10mL)中。加入(溴甲基)环丙烷(CAN 7051-34-5，894mg，579μL，6.62mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)。将反应混合物搅拌20h，倒入到25mL 1M HCl中，并用iPrOAc(2x25mL)萃取。将有机层用冰/盐水(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到1.1g的淡黄色油状物。将粗制物料通过急骤色谱(20g硅胶，0至10％庚烷/iPrOAc)纯化，得到880mg(3.99mmol，66％)为无色油状物的标题化合物。MS：m/e＝221.3[M+H]+。
b)3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸
Figure BDA0001640983700000242
将3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(880mg，4mmol)溶解在THF(8.8mL)和水(4.4mL)中。加入一水合氢氧化锂(201mg，4.79mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌60h，倒入到1M HCl(100mL)中，并用i/PrOAc)(200mL)萃取。将有机层用冰/水/饱和NaCl(3x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到830mg(4mmol，定量)为无色油状物的标题化合物。MS＝204.9[M-H]-。
c)N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺
将3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸(20mg，97.0μmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(CAN 80970-09-8；17.8mg，107μmol)、2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲
Figure BDA0001640983700000243
六氟磷酸盐(V)(73.7mg，194μmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(37.6mg，50.8μL，291μmol)在DMF(235μL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物倒到1M HCl/冰/水(1x20mL)上，用iPrOAc(2x25mL)萃取，并用冰/水(2x25mL)洗涤至pH 6。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，庚烷/iPrOAc 1∶2)纯化，用iPrOAc洗脱，滤出并蒸发，得到21mg的标题化合物。MS：319.1[M+H]+。
实施例2
3-(环丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000253
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000251
将3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸(实施例1b；20mg，97.0μmol)、2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000254
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(CAN 1240526-27-5；17.2mg，97.0μmol)、TBTU(46.7mg，145μmol)和N，N-二异丙基乙胺(62.7mg，83.0μL，485μmol)在DMF(647μL)中的混合物在氩气下在环境温度下搅拌18h。将反应混合物倒入到30mL冰/水中，用iPrOAc(2x40mL)萃取，并用30mL冰水/盐水洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到45mg的浅褐色油状物。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，iPrOAc)纯化，并用iPrOAc/DCM 1∶1洗脱，得到28mg为白色固体的标题化合物。MS：330.1[M+H]+。
实施例3
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000255
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000252
a)4-溴-3-环丙基甲氧基-苯甲酸乙酯
Figure BDA0001640983700000261
将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(CAN 33141-66-1；4.85g，19.8mmol)、(溴甲基)环丙烷(CAN 7051-34-5，3.21g，2.27mL，23.7mmol)和碳酸钾(6.56g，47.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加热至50℃达19h。将反应混合物倒入到H2O(200mL)中，并用iPrOAc(2x200mL)萃取。将有机层用冰/饱和NaCl(2x150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到6.35g的淡黄色液体。将500mg通过急骤色谱纯化，得到293mg为无色液体的标题化合物。MS：301.0[M+H]+。
b)4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0001640983700000262
将乙酸钯(II)(7.5mg，33.4μmol)、丁基-1-金刚烷基膦(18.0mg，50.1μmol)、环丙基三氟硼酸钾(CAN 1065010-87-8；250mg，1.69mmol)和碳酸铯(1.63g，5.01mmol)合并，得到白色固体。向此固体加入4-溴-3-环丙基甲氧基-苯甲酸乙酯(500mg，1.67mmol)在甲苯(12.6mL)中的溶液，并通过隔膜帽(septum cap)加入水(1.4mL)(排空并用氩气冲洗)。将反应混合物加热至120℃达20h。在冷却至环境温度后，将粗制物用H2O(10mL)稀释。将反应混合物倒到100mL冰/盐水上，并用iPrOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用冰/盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过利用庚烷/iPrOAc梯度的急骤色谱纯化，得到283mg的标题化合物。MS：m/e＝261.3[M+H]+。
c)4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000271
将4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯(311mg，1.19mmol)和水合氢氧化锂(60.2mg，1.43mmol)与THF(2.5mL)和水(625μL)合并，得到黄色溶液，将其在环境温度下搅拌24h。加入水合氢氧化锂(60.2mg，1.43mmol)，并继续搅拌24h。将反应混合物倒到冰/水/1N NaOH(20mL)上，并用TBME(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到49mg的黄色油状物。将水层用1N HCl(3mL)酸化。滤出所形成的沉淀物，得到166mg的浅褐色固体。将水层用EtOAc(2x30mL)反萃取。将有机层用冰/水(20mL)洗涤，合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到20mg为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/e＝231.3[M-H]-。
d)4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000272
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
将4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(10mg，43.1μmol)、2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000273
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(CAN 1240526-27-5；8.41mg，47.4μmol)、TBTU(20.7mg，64.6μmol)和N，N-二异丙基乙胺(27.8mg，36.8μL，215μmol)在DMF(287μL)中的混合物在氩气下在环境温度下搅拌18h。将反应混合物倒入到30mL冰/水中，并用iPrOAc(2x40mL)萃取。将合并的萃取物用30mL冰/水/盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到45mg的棕色油状物。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2mm，iPrOAc)纯化，并在DCM/iPrOAc 1∶1中洗脱，得到6mg为淡黄色固体的标题化合物。MS：356.1[M+H]+。
实施例4
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺
Figure BDA0001640983700000281
类似于实施例3d，使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸和(S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(CAN 10466-61-2)作为起始材料合成标题化合物，并且通过制备型HPLC直接纯化而无需任何后处理(work-up)。MS(ESI，m/z)：345.1[M+H]+。
实施例5
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000282
类似于实施例3d，使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(CAN 124-68-5)作为起始材料合成标题化合物，并且通过制备型HPLC直接纯化而无需任何后处理。MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+。
实施例6
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000283
类似于实施例3d，使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸和2-(噻唑-2-基)丙-2-胺(CAN 1082393-38-1)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物倒入到20mL冰/水中，用iPrOAc(2x30mL)萃取，并用20mL冰/水/盐水洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到29mg的淡黄色固体。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2mm，庚烷/iPrOAc，1∶1)纯化，并在DCM/iPrOAc 1∶1中洗脱，得到15mg为白色固体的标题化合物。MS(ESI，m/z)：357.1[M+H]+。
实施例7
2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯
Figure BDA0001640983700000291
类似于实施例3d，使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸和2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(CAN 1135219-29-2)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌4天，倒到1M HCl/冰/水/盐水(25mL)上，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，并用冰/水/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到122mg的黄色固体。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2x2.0mm，庚烷/EtOAc 4∶1)纯化，并在DCM/EtOAc1∶1中洗脱，得到30mg为白色固体的标题化合物。MS：374.3[M+H]+。
实施例8
2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸
Figure BDA0001640983700000292
将2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯(实施例7；25mg，66.9μmol)和氢氧化钠(268μL，268μmol)在THF(266μL)和MeOH(266μL)中的混合物在100℃下搅拌40h。将反应混合物倒到冰/水/盐水/lN HCl(25mL)上，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到22mg为淡黄色固体的标题化合物。MS：344.3[M-H]-。
实施例9
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000301
将2-(4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)-2-乙基丁酸(实施例8；12mg，34.7μmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7；5.4mg，41.7μmol)、1-羟基苯并三唑水合物(10.6mg，69.5μmol)和DIEA(18mg，23.8μL，139μm0l)在DMF(120μL)中的混合物在环境温度下搅拌20h。将反应混合物倒到冰水/盐水/1mL 1N HCl(20mL)上，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水/盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到22mg的淡黄色固体。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，1mm，庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，并在DCM/EtOAc 1∶1中洗脱，得到7mg为白色固体的标题化合物。421.2[M+H]+。
实施例10
3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000304
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000302
a)4-溴-3-环丙基甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000303
类似于实施例3a，使用4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(CAN 106291-80-9)和(溴甲基)环丙烷(CAN 7051-34-5)合成标题化合物。MS：285.0[M+H]+。
b)3-环丙基甲氧基-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000311
将4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg，1.75mmol)溶解在甲苯(28mL)中。在氩气下加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7；250mg，1.93mmol)、碳酸铯(1.43g，4.38mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(76.4mg，123μmol)和乙酸钯(II)(19.7mg，87.7μmol)。将得到的反应混合物加热至110℃达16h。在冷却至室温后，加入EtOAc(40mL)。将混合物倒到冰水/1N HCl/盐水(80mL)上，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水反冲洗(back-wash)，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(flashmaster chromatography)(硅胶，50g，在庚烷中的EtOAc的梯度)纯化。
c)3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000312
将3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(356mg，1.2mmol)与四氢呋喃(21mL)和水(7mL)合并，得到无色溶液。加入一水合氢氧化锂(151mg，3.59mmol)，并且将得到的反应混合物在回流条件下搅拌24h。在冷却至室温后，加入水(10mL)。将反应混合物用1N HCl(pH＝2)酸化，并用TBME(100mL)萃取。将水层用TBME反萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩，得到320mg为灰白色固体的标题化合物。MS：284.3[M+H]+。
d)3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000321
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
将3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(50mg，177μmol)、DIEA(114mg，154μL，883μmol)、TBTU(62.3mg，194μmol)和2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000322
二唑-3-基)丙-2-胺(CAN 1153831-97-0；27.4mg，194μmol)在DMF(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。在真空中浓缩(高真空，40℃，30min)后，将剩余物溶解在EtOAc(3mL)中。加入2NNaOH。将混合物搅拌1分钟，并倒入到10g Varian chemElut-柱中。在10分钟后，将柱用EtOAc(40mL)洗涤，并将溶液在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的EtOAc的梯度)纯化，得到标题化合物。MS：407.18[M+H]+。
实施例11
N-[2-(5-氨基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000324
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000323
类似于实施例10d，使用3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(实施例10c)和1-(5-氨基-[1，2，4]
Figure BDA0001640983700000325
二唑-3-基)-1-甲基-乙基-氯化铵(CAN 1415899-80-7)作为起始材料合成标题化合物。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将剩余物与EtOAc(3mL)一起搅拌。加入2N NaOH。将甲醇(1mL)加入到EtOAc层中以在分离后溶解固体。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制产物用EtOAc在回流下搅拌，并缓慢冷却至室温。通过过滤收集沉淀的标题化合物。MS：408.18[M+H]+。
实施例12
N2-[3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺
Figure BDA0001640983700000331
类似于实施例10d，使用3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(实施例10c)和(S)-2-氨基-N，4-二甲基戊酰胺盐酸盐(CAN99145-71-8)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物在真空(高真空，40℃)中浓缩。将剩余物溶解在EtOAc(3mL)中。加入2N NaOH。将混合物搅拌1分钟，并倒入到10g Varian chemElut-柱中。在10分钟后，将柱用EtOAc(40mL)洗涤。将粗制混合物在真空中浓缩，并通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的EtOAc的梯度)纯化，得到35mg为白色固体的标题化合物。MS：410.22[M+H]+。
实施例13
3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000332
类似于实施例10d，使用3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(实施例10c)和(S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇(CAN 7533-40-6)作为起始材料合成标题化合物。将粗制混合物在真空(高真空，40℃)中浓缩。将剩余物溶解在EtOAc(3mL)中。加入2NNaOH。将溶液搅拌1分钟，并倒入到10g Varian chemElut-柱中。在10分钟后，将柱用EtOAc(40mL)洗涤。将溶剂在真空中蒸发，并将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的EtOAc的梯度)纯化，得到37mg为白色固体的标题化合物。MS：383.21[M+H]+。
实施例14
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000343
二唑
Figure BDA0001640983700000341
向4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c；15mg，64.6μmol)在无水DMF(0.643mL)中的溶液中加入CDI(15.7mg，96.9μmol)。将混合物在环境温度下搅拌30min。加入(E)-N′-羟基新戊脒(hydroxypivalimidamide)(CAN 1240301-71-6；11.3mg，96.9μmol)，并在环境温度下继续搅拌1h。将温度升高至100℃。在72h后，将混合物冷却至室温，并通过制备型HPLC直接纯化而无需任何后处理，得到13mg的标题化合物。MS(ESI)m/e＝313.5[M+H]+。
实施例15
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000342
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在THF中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(CAN1417638-25-5)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物倒到冰/水/1N HCl(20mL)上，并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机层用冰/水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到22mg的白色固体。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，并在CH2Cl2/EtOAc 1∶1中洗脱，得到10mg为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/e＝345.2[M+H]+。
实施例16
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000351
类似于实施例3d，使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(CAN 1613239-56-7)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌1天。将反应混合物倒到冰/水/1M HCl(20mL)上，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水/盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到39mg的灰白色固体。将粗制物料通过制备型HPLC纯化，得到18mg的标题化合物。MS(ESI)m/e＝393.7[M+H]+。
实施例17
1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000352
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在THF中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和(2S)-4，4-二氟脯氨酰胺(CAN 719267-96-6)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌1天。将反应混合物倒到冰/水/1N HCl(20mL)上，并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到11mg的无色油状物。将粗制物料通过TLC(硅胶，庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，并在CH2Cl2/EtOAc 1∶1中洗脱，得到4mg为无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：m/e＝365.3[M+H]+。
实施例18
N-(3-氨基甲酰基戊烷-3-基)-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000361
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在THF中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和2-氨基-2-乙基丁酰胺盐酸盐(CAN17704-75-5)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌2天，倒到冰/水/1N HCl(20mL)上，并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到24mg的白色固体。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，并在CH2Cl2/EtOAc 1∶1中洗脱，得到11mg为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/e＝345.7[M+H]+。
实施例19
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺
Figure BDA0001640983700000362
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在THF中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和(S)-2-氨基-N，4-二甲基戊酰胺盐酸盐(CAN99145-71-8)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌1天，倒到冰/水/1N HCl(20mL)上，并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制物料通过HPLC纯化，得到11mg为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/e＝359.2[M+H]+。
实施例20
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000373
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000371
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在二
Figure BDA0001640983700000374
烷中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和(S)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000375
二唑-3-基)-1-(甲磺酰基)丙-2-胺(CAN1613239-21-6)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌1天，倒到冰/0.1N HCl(25mL)上，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的萃取物用冰水/盐水(25mL)洗涤至pH 6，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到34mg的橙色液体。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，庚烷/AcOEt 1∶2)纯化，并用EtOAc洗脱，得到6mg的标题化合物。MS(ESI)m/e＝434.3[M+H]+。
实施例21
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000376
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000372
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在二
Figure BDA0001640983700000377
烷中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和(R)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000378
二唑-3-基)-1-(甲磺酰基)丙-2-胺(CAN1613239-20-5)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌1天，倒到冰/0.1N HCl(25mL)上，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水/盐水(25mL)洗涤至pH 6，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，庚烷/AcOEt 1∶2)纯化，并用EtOAc洗脱，得到10mg的标题化合物。MS(ESI)m/e＝434.3[M+H]+。
实施例22
5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0001640983700000381
类似于实施例3d，在DIEA的存在下在二
Figure BDA0001640983700000382
烷中使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(实施例3c)和5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐(CAN1613115-26-6)作为起始材料合成标题化合物。将反应混合物在环境温度下搅拌4天，倒到冰/0.1N HCl(25mL)上，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的萃取物用冰/水/盐水(25mL)洗涤至pH 6，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到5mg的标题化合物。MS(ESI)m/e＝355.3[M+H]+。
实施例23
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000385
二唑
Figure BDA0001640983700000383
a)(Z)-4-溴-N′-羟基-3-甲氧基苯甲脒
Figure BDA0001640983700000384
向4-溴-3-甲氧基苯甲腈(CAN 120315-65-3；700mg，3.3mmol)在EtOH(16.5mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(344mg，4.95mmol)和三乙胺(920μL，6.6mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。加入DCM(60mL)，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗制产物直接用于下一反应步骤而无需另外的纯化。MS(ESI)m/e＝247.1[M+H]+。
b)3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000391
二唑
Figure BDA0001640983700000392
向(Z)-4-溴-N′-羟基-3-甲氧基苯甲脒(875mg，3.39mmol)在无水DMF(22.6mL)中的溶液中加入新戊酰氯(543μL，4.41mmol)和三乙胺(946μL，6.78mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30min。将温度升至110℃，并继续搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液，并分离各层。将有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发至干。使用利用庚烷/乙酸乙酯的梯度的MPLCISCO在硅胶上的柱色谱，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝311.1[M+H]+。
c)5-叔丁基-3-(4-环丙基-3-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000393
二唑
Figure BDA0001640983700000394
在氩气氛下向3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000395
二唑(380mg，1.22mmol)在甲苯/水(5.4mL/0.7mL)中的溶液中加入环丙基三氟硼酸钾(217mg，1.47mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.048mmol)、碳酸铯(995mg，3.05mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(26mg，0.073mmol)。将反应混合物在120℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯和/饱和NaHCO3水溶液。分离各层。将有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发至干。将粗制产物通过使用利用庚烷/乙酸乙酯的梯度的MPLC ISCO在硅胶上的柱色谱纯化，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝273.2[M+H]+。
d)5-(5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000401
二唑-3-基)-2-环丙基苯酚
Figure BDA0001640983700000402
在氩气氛下向5-叔丁基-3-(4-环丙基-3-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000403
二唑(300mg，1.1mmol)在无水CH2Cl2(4.5mL)中的溶液中加入BBr3在CH2Cl2(1.65mL，1.65mmol)中的1.0M溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，通过加入水猝灭，并搅拌10min。加入饱和NH4Cl水溶液，并分离各层。将水相用CH2Cl2反萃取。将有机相合并，用MgSO4干燥，并蒸发至干，得到255mg的标题化合物。MS(ESI)m/e＝259.2[M+H]+。
e)5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000404
二唑
向5-(5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000405
二唑-3-基)-2-环丙基酚(44mg，0.17mmol)在无水DMF(1.1mL)中的溶液中加入碳酸铯(166mg，0.511mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(CAN6226-25-1；35μL，0.256mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4h。在减压下将溶剂部分地去除。加入水和乙酸乙酯，分离各层，并将有机层用MgSO4干燥。在溶剂的蒸发后是利用庚烷/乙酸酯的梯度的在二氧化硅上的柱色谱，得到为无色粘稠油状物的标题化合物。MS (ESI)m/e＝341.2[M+H]+。
实施例24
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000408
二唑
Figure BDA0001640983700000406
类似于实施例23e，使用5-(5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000407
二唑-3-基)-2-环丙基酚(实施例23d)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(CAN 74427-22-8)作为起始材料合成标题化合物，得到无色粘稠油状物。MS(ESI)m/e＝323.3[M+H]+。
实施例25
(-)-4-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000414
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000411
a)4-溴-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0001640983700000412
向4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(CAN 33141-66-1；2.09g，8.53mmol)在DMF(57mL)中的溶液中加入碳酸铯(8.34g，25.6mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(CAN 6226-25-1；1.28mL，9.38mmol)。将反应物在环境温度下搅拌8h。将溶剂在减压下去除。将剩余物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，并使其至干。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的柱色谱纯化，得到2.7g的标题化合物。MSm/e＝326[M]+。
b)4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0001640983700000413
在氩气氛下向4-溴-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(2.46g，7.52mmol)在甲苯/水(33mL/4.4mL)中的溶液中加入环丙基三氟硼酸钾(1.34g，9.02mmol)、乙酸钯(II)(67.5mg，0.301mmol)、碳酸铯(6.13g，18.8mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(162mg，0.451mmol)。将混合物在120℃下搅拌12h。加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液。分离各层。将有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发。将剩余物通过利用庚烷/乙酸乙酯的在硅胶上的柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝289.2[M+H]+。
c)4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000421
向4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(1.635g，5.67mmol)在二
Figure BDA0001640983700000422
烷/水1/1(38mL)中的溶液中加入LiOHxH2O(476mg，11.3mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12h。加入1M HCl水溶液和乙酸乙酯/乙醇(3/1)。分离各层。将有机层在MgSO4上干燥，并蒸发。将剩余物通过使用利用庚烷/乙酸乙酯的梯度的MPLC ISCO在硅胶上的柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝259.1[M-H]-。
d)(-)-4-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000423
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(100mg，0.384mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入DIEA(134μL，0.769mmol)和TBTU(148mg，0.461mmol)。将混合物在环境温度下搅拌5min。加入1，2，4-
Figure BDA0001640983700000424
二唑-3-甲胺，α-(环丙基甲基)-α，5-二甲基-，盐酸盐(CAN1415900-39-8；92mg，0.423mmol，并继续搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层。将有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发至干。将剩余物通过利用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的柱色谱纯化。将对映异构体通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝424.3[M+H]+。
实施例26
(+)-4-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000425
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000431
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c)和1，2，4-
Figure BDA0001640983700000433
二唑-3-甲胺，α-(环丙基甲基)-α，5-二甲基-，盐酸盐(CAN1415900-39-8)作为起始材料合成标题化合物。将对映异构体通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝424.3[M+H]+。
实施例27
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000432
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(CAN 1613239-56-7)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝421.2[M+H]+。
实施例28
4-环丙基-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000434
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000441
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c)和(R)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000443
二唑-3-基)-1-(甲磺酰基)丙-2-胺(CAN1613239-20-5)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝462.2[M+H]+。
实施例29
4-环丙基-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000444
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000442
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c)和(S)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000445
二唑-3-基)-1-(甲磺酰基)丙-2-胺(CAN1613239-21-6)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/e＝462.2[M+H]+。
实施例30
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000446
二唑
Figure BDA0001640983700000451
类似于实施例23e，使用5-(5-叔丁基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000453
二唑-3-基)-2-环丙基酚(实施例23d)和1-氟-2-碘乙烷(CAN 762-51-6)作为起始材料合成标题化合物。MS(ESI)m/e＝305.2[M+H]+。
实施例31
(-)-4-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000454
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000452
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸(类似于
实施例25，使用在步骤a中的4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(CAN 33141-66-1)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(CAN 74427-22-8)预先制备)和1，2，4-
Figure BDA0001640983700000455
二唑-3-甲胺，α-(环丙基甲基)-α，5-二甲基-，盐酸盐(CAN 1415900-39-8)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到对映异构体的混合物。通过手性制备型HPLC分离对映异构体，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝406.2[M+H]+。
实施例32
(+)-4-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000456
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000461
类似于实施例31，使用4-环丙基-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸和1，2，4-
Figure BDA0001640983700000463
二唑-3-甲胺，α-(环丙基甲基)-α，5-二甲基-，盐酸盐(CAN 1415900-39-8)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到对映异构体的混合物。通过手性制备型HPLC分离对映异构体，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝406.2[M+H]+。
实施例33
(-)-4-环丙基-N-[(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000464
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000462
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸(类似于实施例25，使用在步骤a中的4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(CAN 33141-66-1)和1-氟-2-碘乙烷(CAN 762-51-6)预先制备)和1，2，4-
Figure BDA0001640983700000465
二唑-3-甲胺，α-(环丙基甲基)-α，5-二甲基-，盐酸盐(CAN 1415900-39-8)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到对映异构体的混合物。通过手性制备型HPLC分离对映异构体，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝388.2[M+H]+。
实施例34
(+)-4-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000473
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000471
类似于实施例33，使用4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸和1，2，4-
Figure BDA0001640983700000474
二唑-3-甲胺，α-(环丙基甲基)-α，5-二甲基-，盐酸盐(CAN 1415900-39-8)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到对映异构体的混合物。通过手性制备型HPLC分离对映异构体，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝388.2[M+H]+。
实施例35
(-)-N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000472
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(CAN 1534510-01-4)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到对映异构体的混合物。通过手性制备型HPLC分离对映异构体，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝385.2[M+H]+。
实施例36
(+)-N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000481
类似于实施例25d，使用4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(CAN 1534510-01-4)作为起始材料合成标题化合物。将粗制产物通过使用庚烷/乙酸乙酯的梯度的在硅胶上的急骤色谱纯化，得到对映异构体的混合物。通过手性制备型HPLC分离对映异构体，提供标题化合物。MS(ESI)m/e＝385.2[M+H]+。
实施例37
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000482
a)4-溴-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000483
在25℃下向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(CAN 106291-80-9；4g，17.3mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入丙-2-醇(2mL，25.96mmol)、三苯基膦(6.83g，25.96mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD；5.14mL，25.96mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h。将反应挥发物在减压下去除以得到粗制产物，将该粗制产物通过使用在己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱纯化，获得为淡红色液体的标题化合物(4g，85％)。
b)4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000491
将4-溴-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(3g，10.98mmol)、环丙基硼酸(1.2g，14.27mmol)和K3PO4(5.83g，27.45mmol)溶解在甲苯-水(60mL/2.5mL)中，并将混合物用氮气脱气30min。加入乙酸钯(II)(250mg，1.09mmol)和三环己基膦(308mg，1.09mmol)。将混合物用氩气脱气20min，然后加热至100℃达15h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下去除以得到粗制产物，将该粗制产物通过使用在己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，得到为淡黄色液体的标题化合物(2g，78％)。
c)4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000492
在25℃下向4-溴-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(2.1g，8.97mmol)在二
Figure BDA0001640983700000493
烷/水1/1(60mL)的搅拌溶液中加入LiOHxH2O(753mg，17.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌15h，然后通过加入1M HCl水溶液使其达到pH 2-3。在利用乙酸乙酯(3x50mL)萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在减压下溶剂的去除提供粗制产物，将该粗制产物通过使用在己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(1.4g，71％)。MS(ESI)m/e＝219.0[M-H]-。
d)4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
向4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(100mg，0.45mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.3mL，1.81mmol)和2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA0001640983700000501
碘化物(290mg，1.13mmol)。将混合物在25℃下搅拌1.5h。加入(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0；78.7mg，0.55mmol)，并在25℃下继续搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制产物，将该粗制产物通过制备型HPLC纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(13.5mg，9％)。MS(ESI)m/e＝347.1[M+H]+。
实施例38
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000505
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺或对映异构体
Figure BDA0001640983700000502
a)2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001640983700000503
向环丙基-乙酸(40g，400mmol)在DCM(400mL)中的搅拌溶液中逐滴加入CDI(70g，431.6mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。以一份加入O，N-二甲基-盐酸羟胺(39.76g，407.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h，倒入到冰冷水(300mL)中，并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的DCM层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制产物通过combiflash柱色谱纯化，得到为无色液体的标题化合物(45g，79％)。
b)1-环丙基丙-2-酮
Figure BDA0001640983700000504
在-15℃下在30min内向2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(25g，174.9mmol)在无水二乙醚(125mL)中的搅拌溶液中加入甲基锂(在乙醚中的1.6M溶液；120mL，192.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，并用二乙醚(2x300mL)萃取。将合并的醚层用盐水溶液(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到为淡黄色液体的粗制标题化合物(52g)，将其在无需进一步纯化下用于下一步骤。
c)2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙腈
Figure BDA0001640983700000511
在25℃下向1-环丙基丙-2-酮(36g，367mmol)在乙醇(360mL)中的搅拌溶液中加入NH4OH(在水中的25％；360mL)和氯化铵(20g，374mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。逐份添加氰化钾(37g，572mmol)，并继续搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和硫酸亚铁溶液(3x300mL)和盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，获得为淡黄色油状物的粗制标题化合物(25g)，将其在无需进一步纯化下用于下一步骤。MS m/e＝123[M-H]-。
d)N-(1-氰基-2-环丙基-1-甲基乙基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0001640983700000512
在25℃下向2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙腈(24g，194mmol)在无水THF(570mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(70mL，426mmol)和氯甲酸苄酯(benzyl carbonochloridate)(在甲苯中的50％；79.2mL，232mmol)。将混合物在45℃下搅拌18h，并在减压下浓缩。将剩余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，并用1M NaHCO3水溶液(250mL)洗涤。分离各层。将水层用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗制产物通过利用在己烷中的10％乙酸乙酯进行洗脱的combiflash柱色谱纯化，获得为无色油状物的标题化合物(42g，44％)。MS m/e＝258.9[M]+。
e)N-[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯
Figure BDA0001640983700000521
向N-(1-氰基-2-环丙基-1-甲基乙基)氨基甲酸苄酯(42g，162.8mmol)在乙醇(520mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(25mL，179.1mmol)和盐酸羟胺(11.3g，162.5mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌18h。将挥发物在减压下去除。将剩余物用乙酸乙酯(300mL)和NaHCO3水溶液(200mL)稀释。分离各层。将水层用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗制产物通过利用在己烷中的15-20％乙酸乙酯进行洗脱的CombiFlash柱色谱纯化，获得为白色固体的标题化合物(40g，84％)。MS(ESI)m/e＝292.2[M+H]+。
f)N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000523
二唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯
Figure BDA0001640983700000522
向N-[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯(26g，89.3mmol)在异丙醇(466mL)中的搅拌溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(47.6g，357.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17h。在冷却至0℃后，逐滴加入在二
Figure BDA0001640983700000524
烷中的4M盐酸(112mL，447mmol)。在0℃下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯(300mL)，并将混合物用2M碳酸钠水溶液(500mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗制产物通过利用在己烷中的20-30％乙酸乙酯进行洗脱的combiflash柱色谱纯化，获得为无色粘稠油状物的外消旋的N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000525
二唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(25g，85％)。手性分离提供为无色粘稠油状物的标题化合物(11.5g，46％)。MS(ESI)m/e＝315.9[M+H]+。
g)(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000533
二唑-3-基)丙-2-胺
Figure BDA0001640983700000531
在0℃下在氮气氛下向N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000534
二唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(11.5g，36.5mmol)在无水DCM(250mL)中的搅拌溶液中加入BCl3(在DCM中的1M溶液；186mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h。将溶液用甲醇(30mL)和H2O(10mL)猝灭。将溶剂在减压下去除。将剩余物放入水(100mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干，得到为浅褐色液体的标题化合物(5.4g，82％)。
h)(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000535
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐
Figure BDA0001640983700000532
在0℃下向(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000536
二唑-3-基)丙-2-胺(5.4g，29.8mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入盐酸在二
Figure BDA0001640983700000537
烷中的4M溶液(37mL，149mmol)。将溶液在25℃下搅拌2h。将挥发物在减压下去除。在与甲苯的共蒸馏(2x)后进行冻干，获得为灰白色固体的标题化合物(6.2g，96％)。
i)4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000538
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺或对映异构体
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；110mg，0.5mmol)和(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000539
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(109mg，0.5mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(46mg，24％)。MS(ESI)m/e＝384.1[M+H]+。
实施例39
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000541
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸(实施例33；100mg，0.45mmol)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0；66.5mg，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(110mg，70％)。MS(ESI)m/e＝350.9[M+H]+。
实施例40
1-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000542
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸(实施例33；100mg，0.45mmol)和(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN426844-51-1；86mg，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(63mg，46％)。MS(ESI)m/e＝356.9[M+H]+。
实施例41
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000551
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c；100mg，0.38mmol)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0；67g，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(49mg，70％)。MS(ESI)m/e＝386.8[M+H]+。
实施例42
1-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000552
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c；100mg，0.38mmol)和(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN426844-51-1；86.1mg，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(55mg，37％)。MS(ESI)m/e＝393.1[M+H]+。
实施例43
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000553
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；100mg，0.45mmol)和(3S)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(97mg，0.54mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(56mg，36％)。类似于3-环丙基-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸(CAN1534510-01-4)，由(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 196929-78-9)和1-环丙基-乙酮(CAN765-43-5)开始来制备(3S)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/e＝345.0[M+H]+。
实施例44
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000561
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；100mg，0.45mmol)和(3R)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(97mg，0.54mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(45mg，29％)。类似于3-环丙基-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸(CAN1534510-01-4)，由(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 343338-28-3)和1-环丙基-乙酮(CAN765-43-5)开始来制备(3R)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/e＝345.0[M+H]+。
实施例45
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000562
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸(实施例33；100mg，0.45mmol)和(3R)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例44；96mg，0.54mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(60mg，39％)。MS(ESI)m/e＝348.8[M+H]+。
实施例46
3-叔丁基-5-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000573
二唑
Figure BDA0001640983700000571
向4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；50mg，0.22mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入N，N′-二环己基碳二亚胺(54mg，0.33mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min。加入(E)-N′-羟基-2，2-二甲基丙脒(39mg，0.33mmol)，并在25℃下继续搅拌1h。将温度升高至100℃达72h。在冷却至室温后，将浓缩的粗制混合物通过制备型HPLC纯化，得到为无色液体的标题化合物(34mg，51％)。MS(ESI)m/e＝331.2[M+H]+。
实施例47
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000574
二唑
Figure BDA0001640983700000572
a)4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000581
向3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯(CAN 1131615-05-8；1g，3.92mmol)在二
Figure BDA0001640983700000583
烷(10mL)中的搅拌溶液中加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.1g，7.84mmol)和叔丁醇钠(1.88g，19.6mmol)。将混合物用氮气脱气10min。加入Ru-Phos(220mg，0.47mmol)和Brett-Phos钯环(palladocycle)(188mg，0.23mmol)。将悬浮液脱气5min，在100℃下搅拌45h，并通过硅藻土床过滤。将浓缩的滤液通过制备型TLC纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(200mg，19％)。MS(ESI)m/e＝282.2[M+H]+。
b)4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000582
类似于实施例37c中描述的程序，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.71mmol)开始使用LiOHxH2O(60mg，1.42mmol)来合成标题化合物，为灰白色固体(150mg，79％)。MS(ESI)m/e＝268.1[M+H]+。
c)3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000584
二唑
类似于实施例46，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg，0.18mmol)和(E)-N′-羟基-2，2-二甲基丙脒(32mg，0.28mmol)合成标题化合物，为无色液体(23mg，35％)。MS(ESI)m/e＝348.3[M+H]+。
实施例48
1-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰基}-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000591
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；100mg，0.45mmol)和(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN426844-51-1；102mg，0.54mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(18mg，11％)。MS(ESI)m/e＝353.1[M+H]+。
实施例49
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000595
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000592
a)N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000593
二唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯
Figure BDA0001640983700000594
向N-[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯(26g，89.3mmol)在异丙醇(466mL)中的搅拌溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(47.6g，357.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17h。在冷却至0℃后，逐滴加入在二
Figure BDA0001640983700000596
烷中的4M盐酸(112mL，447mmol)。在0℃下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯(300mL)，并将混合物用2M碳酸钠水溶液(500mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗制产物通过利用在己烷中的20-30％乙酸乙酯进行洗脱的combiflash柱色谱纯化，获得为无色粘稠油状物的外消旋的N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000603
二唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(25g，85％)。手性分离提供为无色粘稠油状物的标题化合物(10.5g，42％)。MS(ESI)m/e＝316.1[M+H]+。
b)(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000604
二唑-3-基)丙-2-胺
Figure BDA0001640983700000601
类似于实施例38g，由N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000605
二唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯开始来合成标题化合物(5.7g，99％)，为浅褐色液体。
c)(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000606
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐
Figure BDA0001640983700000602
类似于实施例38h，由(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000607
二唑-3-基)丙-2-胺开始来合成标题化合物(6.3g，92％)，为灰白色固体。
d)4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000608
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；110mg，0.5mmol)和(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000609
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(109mg，0.5mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(31mg，16％)。MS(ESI)m/e＝383.9[M+H]+。
实施例50
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA00016409837000006010
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000611
a)4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000612
类似于实施例37b，由3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯(CAN 1131615-05-8；2.0g，7.84mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(2.8g，19.6mmol)开始来合成标题化合物，为白色固体(1.4g，66％)。MS m/e＝271[M]+。
b)4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000613
类似于实施例37c中描述的程序，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.4g，5.2mmol)开始使用LiOHxH2O(433mg，10.3mmol)来合成标题化合物，为白色固体(1.3g，98％)。MS(ESI)m/e＝257.9[M+H]+。
c)4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000614
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸(110mg，0.43mmol)和(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000615
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例49c；93mg，0.43mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(62mg，34％)。MS(ESI)m/e＝421.0[M+H]+。
实施例51
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000621
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c；100mg，0.38mmol)和(3S)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例43；82mg，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(50mg，34％)。MS(ESI)m/e＝384.8[M+H]+。
实施例52
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000622
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸(实施例50b；80mg，0.31mmol)和(3R)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例44；67mg，0.37mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(65mg，55％)。MS(ESI)m/e＝381.9[M+H]+。
实施例53
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000631
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸(实施例50b；80mg，0.31mmol)和(3S)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例43；67mg，0.37mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(68mg，57％)。MS(ESI)m/e＝381.8[M+H]+。
实施例54
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000632
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸(实施例33；100mg，0.45mmol)和(3S)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例43；96mg，0.53mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(75mg，42％)。MS(ESI)m/e＝349.2[M+H]+。
实施例55
1-[4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000633
a)4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001640983700000641
类似于实施例37b，由3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯(CAN 1131615-05-8；2g，7.84mmol)和1-甲基-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.4g，11.8mmol)开始来合成标题化合物，为浅褐色油状物(1.4g，70％)。MS m/e＝256.5[M]+。
b)4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸
Figure BDA0001640983700000642
类似于实施例37c中描述的程序，由4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(2g，7.8mmol)开始使用LiOH x H2O(655mg，15.6mmol)来合成标题化合物，为灰白色固体(1.2g，63％)。MS(ESI)m/e＝241.0[M-H]-。
c)1-[4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(80mg，0.33mmol)和(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1；57mg，0.4mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(50mg，40％)。MS(ESI)m/e＝375.1[M+H]+。
实施例56
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000651
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(实施例55b；80mg，0.33mmol)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN89226-12-0；57g，0.39mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(72mg，59％)。MS(ESI)m/e＝369.2[M+H]+。
实施例57
1-[4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000652
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸(实施例50b；100mg，0.39mmol)和(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN426844-51-1；87mg，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(65mg，43％)。MS(ESI)m/e＝390.1[M+H]+。
实施例58
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000661
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸(实施例50b；100mg，0.39mmol)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0；67mg，0.46mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(70mg，47％)。MS(ESI)m/e＝384.2[M+H]+。
实施例59
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000663
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000662
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(实施例55b；110mg，0.45mmol)和(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000664
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例38h；99mg，0.45mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(73mg，40％)。MS(ESI)m/e＝404.2[M-H]-。
实施例60
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000665
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000671
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸(实施例50b；110mg，0.43mmol)和(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000673
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例38h；93mg，0.43mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(49mg，27％)。MS(ESI)m/e＝420.9[M+H]+。
实施例61
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000672
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(65mg，0.24mmol)和(3R)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例44；52mg，0.29mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(19mg，20％)。MS(ESI)m/e＝392.1[M+H]+。
实施例62
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000681
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg，0.22mmol)和(3S)-3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(实施例43；40mg，0.22mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(24mg，27％)。MS(ESI)m/e＝391.7[M+H]+。
实施例63
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000683
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000682
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg，0.22mmol)和(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000684
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例49c；49mg，0.22mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(35mg，36％)。MS(ESI)m/e＝428.8[M-H]-。
实施例64
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000685
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000691
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(65mg，0.24mm0l)和(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000693
二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例38h；63mg，0.3mm0l)合成标题化合物，为灰白色固体(44mg，42％)。MS(ESI)m/e＝431.2[M+H]+。
实施例65
1-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺
Figure BDA0001640983700000692
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg，0.18mmol)和(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1；42mg，0.22mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(50mg，67％)。MS(ESI)m/e＝400.1[M+H]+。
实施例66
4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000701
类似于实施例37d，由4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg，0.18mmol)和(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0；32mg，0.22mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(20mg，28％)。MS(ESI)m/e＝394.3[M+H]+。
实施例67
4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000704
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000702
a)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲-(E)-亚基酰胺
Figure BDA0001640983700000703
将3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲醛(15g，149.8mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18g，149.8mmol)和Ti(OEt)4(63mL，299.6mmol)在THF(300mL)中的溶液回流16h。将反应混合物冷却至25℃，用盐水(800mL)猝灭，并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗制产物通过使用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，获得为淡黄色油状物的标题化合物(20g，66％)。MS(ESI)m/e＝203.9[M+H]+。
b)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-酰胺
Figure BDA0001640983700000711
在25℃下在氮气氛下向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲-(E)-亚基酰胺(4g，19.68mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入氟化铯(3.6g，23.6mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(3.1mL，23.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4h。将挥发物在真空中去除。将粗制混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离各层。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗制产物通过combiflash柱色谱纯化，获得为黄色固体的标题化合物(3.5g，78％)。MS(ESI)m/e＝231.0[M+H]+。
c)2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure BDA0001640983700000712
向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-酰胺(1.5g，6.51mmol)在甲醇(35mL)中的冰冷搅拌溶液中加入4M HCl在二
Figure BDA0001640983700000714
烷(2.4mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下加入三乙胺(1.8mL，13.03mmol)。将挥发物在减压下去除，获得粗制标题化合物(800mg)，将其在无需进一步纯化下用于下一步骤。
d)N-[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000713
向4-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(实施例25c；134mg，0.51mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.33mL，2.1mmol)和2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA0001640983700000723
碘化物(336mg，1.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌1.5h。加入在DMF(2.0mL)中的粗制2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈(130mg，1.03mmol)，并在25℃下继续搅拌15h。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过combiflash柱色谱纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(150mg，40％)。MS(ESI)m/e＝368.9[M+H]+。
e)4-环丙基-N-[(N-羟基甲脒基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000721
向N-[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺(150mg，0.407mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(61mL，0.45mmol)和盐酸羟胺(28mg，0.407mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18h。将溶剂在减压下去除。将剩余物用在DCM中的10％甲醇(20mL)溶解。加入NaHCO3的饱和水溶液(20mL)。将有机层分离，并且将水层用在DCM中的10％甲醇(2x20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过使用在己烷中的90％EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，得到为灰白色粘稠固体的标题化合物(100mg，61％)。MS(ESI)m/e＝402.1[M+H]+。
f)4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000722
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
在25℃下向4-环丙基-N-[(N-羟基甲脒基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺(100mg，0.25mmol)在异丙醇(2.0mL)中的搅拌溶液中加入(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(265mg，1.99mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17h。加入水(20mL)和在DCM中的10％甲醇(20mL)。将有机层分离，并且将水层用在DCM中的10％甲醇(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制产物，将该粗制产物通过使用EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，然后用戊烷洗涤，并经由冻干最终干燥，获得为灰白色固体的标题化合物(20.0mg，19％)。MS(ESI)m/e＝426.0[M+H]+。
实施例68
4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000733
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000731
a)N-[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-4-环丙基-3-异丙氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000732
类似于实施例67d中描述的程序，由4-环丙基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(实施例37c；174mg，0.79mmol)和粗制2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例67c；200mg，1.58mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(250mg，48％)。MS(ESI)m/e＝329.0[M+H]+。
b)4-环丙基-N-[(N-羟基甲脒基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-3-异丙氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000741
类似于实施例67e中描述的程序，由N-[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-4-环丙基-3-异丙氧基-苯甲酰胺(250mg，0.76mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(200mg，84％)。MS(ESI)m/e＝362.3[M+H]+。
c)4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000744
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
类似于实施例67f中描述的程序，由4-环丙基-N-[(N-羟基甲脒基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-3-异丙氧基-苯甲酰胺(200mg，0.55mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(48mg，23％)。MS(ESI)m/e＝386.1[M+H]+。
实施例69
N-[3-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000742
a)3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯
Figure BDA0001640983700000743
向3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸(5g，43.1mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中加入DBU(7.1mL，47.4mmol)和苄基溴(5.5mL，45.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18h。将溶剂在减压下去除。加入乙酸乙酯(100mL)和1N HCl(20mL)。将有机层分离，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过使用在己烷中的10％EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，获得为无色液体的标题化合物(5.4g，61％)。MS(ESI)m/e＝386.1[M+NH4]+。
b)3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代-丙腈
Figure BDA0001640983700000751
向叔丁醇钾(2.97g，26.47mmol)在THF(40mL)中的冰冷溶液中加入CH3CN(1.08g，26.47mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min。加入3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯(5.2g，25.21mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物升温至25℃并搅拌3h。在冷却至0℃后，加入2N HCl水溶液(20mL)，并将混合物用CH2Cl2(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制物料通过使用在己烷中的10％EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，获得为浅黄色油状物的标题化合物(1.7g，47％)。MS(ESI)m/e＝138.1[M-H]-。
c)(Z)-3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙烯腈
Figure BDA0001640983700000752
将3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代-丙腈(1.7g，12.21mmol)、2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲胺(1.84g，12.26mm0l)和异丙醇钛(IV)(4.56mL，15.27mm0l)在THF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。将混合物通过硅藻土床过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过combiflash柱色谱纯化，获得为淡黄色固体的标题化合物(1.9g，57％)。MS(ESI)m/e＝271.2[M-H]-。
d)3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙腈
Figure BDA0001640983700000761
将NaBH3CN(650mg，10.47mmol)加入至(Z)-3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙烯腈(1.9g，6.98mmol)在AcOH(15mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌3h。将混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过使用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，得到为无色胶状固体的标题化合物(1.5g，78％)。MS(ESI)m/e＝275.0[M+H]+。
e)3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙酰胺
Figure BDA0001640983700000762
向3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙腈(4.2g，15.3mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入K2CO3(3.59g，26.1mmol)并逐滴加入30％H2O2(31mL)。将反应混合物在25℃下搅拌17h。加入水(200mL)，并将悬浮液用CH2Cl2(2x100mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制产物通过使用在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，获得为灰白色胶状液体的标题化合物(2.35g，52％)。MS(ESI)m/e＝293.0[M+H]+。
f)3-氨基-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙酰胺
Figure BDA0001640983700000763
将3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-丙酰胺(1g，3.42mmol)在MeOH(70mL)中的溶液用氩气吹扫30min。加入20％Pd(OH)2/C(2g)。将混合物用氮气吹扫30min，在25℃下在H2气球压力下搅拌18h，并通过硅藻土床过滤。将硅藻土床用在CH2Cl2中的10％MeOH(2x20mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗制产物与醚(2x20mL)一起磨碎，得到为无色液体的粗制标题化合物(550mg)，将其在无需进一步纯化下用于下一步骤。
g)N-[3-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(实施例25c；50mg，0.192mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.13mL，0.78mmol)和2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA0001640983700000773
碘化物(122.8mg，0.48mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h。加入在DMF(1.0mL)中的粗制(3-氨基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺(45.6mg，0.288mmol)。在25℃下继续搅拌16h。将混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。加入水(10mL)。过滤悬浮液。将获得的灰白色固体通过使用EtOAc作为洗脱剂的combiflash柱色谱纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(23.5mg，31％)。MS(ESI)m/e＝400.9[M+H]+。
实施例70
4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000772
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000771
a)N-[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-4-环丙基-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000781
类似于实施例67d中描述的程序，由4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸(实施例33；240mg，1.07mmol)和粗制2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例67c；270mg，1.07mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(250mg，35％)。MS(ESI)m/e＝333.1[M+H]+。
b)4-环丙基-3-(2-氟-乙氧基)-N-[(N-羟基甲脒基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001640983700000782
类似于实施例67e中描述的程序，由N-[氰基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-4-环丙基-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺(250mg，0.75mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(200mg，73％)。MS(ESI)m/e＝365.9[M+H]+。
c)4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001640983700000783
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺
类似于实施例67f中描述的程序，由4-环丙基-3-(2-氟-乙氧基)-N-[(N-羟基甲脒基)-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基]-苯甲酰胺(200mg，0.55mmol)和(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(583mg，4.38mmol)合成标题化合物，为灰白色固体(168mg，79％)。MS(ESI)m/e＝390.0[M+H]+。
实施例71
药理学试验
进行以下试验以确定式I的化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号如下计算：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2激动剂，其EC50低于0.5μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下的人EC50值：
Figure BDA0001640983700000801
Figure BDA0001640983700000811
实施例A
可以以常规方式制备含有以下成分的薄膜包衣片剂：
<u>成分</u> <u>每片</u>
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有以下成分的胶囊：
<u>成分</u> <u>每胶囊</u>
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分筛分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有以下组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 足量，调至pH 5.0
注射液用水 调至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。通过加入剩余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003593890730000011
其中
R1是环丙基、C1-8烷基或卤代氮杂环丁烷基；
R2是环丙基甲氧基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤代吡啶基、C1-8烷基吡唑基或卤代吡咯烷基；
条件是R1和R2中的至少一个是环丙基或环丙基甲氧基；
R3是-C(O)-NH-C(R4R5)-R6、-C(O)-R7或R8；
R4和R5独立地选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C1-8烷基磺酰基C1-8烷基和C1-8烷基氧杂环丁烷基；
或者R4和R5连同它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基或二氧代硫杂环丁烷基；
R6是氨基羰基、5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000012
二唑-3-基、羟基C1-8烷基、噻唑基、C1-8烷氧基羰基、羧基、二氟氮杂环丁烷基羰基、5-氨基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000015
二唑-3-基、C1-8烷基氨基羰基或氨基羰基C1-8烷基；
R7是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基或(氨基羰基)氮杂螺[2.4]庚基；并且
R8是3-C1-8烷基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000013
二唑-5-基或5-C1-8烷基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000014
二唑-3-基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是环丙基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是环丙基甲氧基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基或卤代吡咯烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是环丙基甲氧基、丙氧基、氟乙氧基、三氟乙氧基或二氟吡咯烷基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-8烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、甲基、丁基、环丙基和环丙基甲基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R6是氨基羰基、5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000028
二唑-3-基、羟基C1-8烷基或C1-8烷基氨基羰基。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R6是氨基羰基、5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000029
二唑-3-基、羟甲基或甲基氨基羰基。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R7是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R8是3-叔丁基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000027
二唑-5-基、5-叔丁基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000026
二唑-3-基或5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000025
二唑-3-基。
11.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自
(R)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000024
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000023
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯；
2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000022
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
N-[2-(5-氨基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000021
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺；
N2-[3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺；
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA00035938907300000310
二唑；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
N-(3-氨基甲酰基戊烷-3-基)-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000039
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000038
二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；
5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000037
二唑；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA00035938907300000311
二唑；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA00035938907300000312
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000036
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000035
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000034
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000033
二唑；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000032
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000031
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000046
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000045
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000044
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
3-叔丁基-5-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000043
二唑；
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000042
二唑；
1-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰基}-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000041
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000056
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000055
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000054
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000053
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000052
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
4-环丙基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000051
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000065
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
N-[3-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；和
4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000064
二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺。
12.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自
N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；
4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；
3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000063
二唑；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；
1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4，4-二氟-L-脯氨酰胺；
5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000062
二唑；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003593890730000061
二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；和
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺。
13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(A)的化合物在H2N-C(R4R5)-R6、偶联剂和碱存在下的反应，
Figure FDA0003593890730000071
其中R2是环丙基甲氧基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷氧基，并且R1和R4-R6如权利要求1所定义；(b)如以上所限定的式(A)的化合物在H-R7、偶联剂和碱存在下的反应，其中R2是环丙基甲氧基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷氧基，并且R7如权利要求1所定义；
(c)如以上所限定的式(A)的化合物在式(B)的化合物和羰基二咪唑存在下的反应，
Figure FDA0003593890730000072
其中R8’是甲基或叔丁基；或
(d)式(C)的化合物在R2’-X存在下的反应，
Figure FDA0003593890730000073
其中R2’是环丙基甲基、C1-8烷基或卤代C1-8烷基，R8’是甲基或叔丁基，X是氯或溴，并且R1如权利要求1所定义。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、系统性硬化、热损伤、瘢痕疙瘩、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中或短暂性脑缺血发作。
16.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛。
17.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎症、炎性肠病、心肌病、烧伤或肥大性疤痕。
18.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、龈炎发热或葡萄膜炎。
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