RS60160B1 - Fenilni derivati kao antagonisti kanabinoidnog receptora 2 - Google Patents

Fenilni derivati kao antagonisti kanabinoidnog receptora 2

Info

Publication number
RS60160B1
RS60160B1 RS20200436A RSP20200436A RS60160B1 RS 60160 B1 RS60160 B1 RS 60160B1 RS 20200436 A RS20200436 A RS 20200436A RS P20200436 A RSP20200436 A RS P20200436A RS 60160 B1 RS60160 B1 RS 60160B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropyl
benzamide
methyl
propan
oxadiazol
Prior art date
Application number
RS20200436A
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Gavelle
Uwe Grether
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Didier Rombach
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS60160B1 publication Critical patent/RS60160B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i / ili profilaksu kod sisara, a naročito na jedinjenja koja su fenilni agonisti kanabinoidnog receptora 2.
Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je ciklopropil, alkil ili haloazetidinil;
R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi, haloalkoksi, halopiridinil, alkilpirazolil ili halopirolidinil;
pod uslovom da je najmanje jedan od R<1>i R<2>ciklopropil ili ciklopropilmetoksi; R<3>je −C(O)-NH-C(R<4>R<5>)-R<6>, −C(O)-R<7>ili R<8>;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkilsulfonilalkila i alkiloksetanila;
ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju oksetanil ili dioksotietanil;
R<6>je aminokarbonil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, hidroksialkil, tiazolil, alkoksikarbonil, karboksi, difluorazetidinilkarbonil, 5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il, alkilaminokarbonil ili aminokarbonilalkil;
R<7>je (aminokarbonil)(difiuor)pirolidinil ili (aminokarbonil)azaspiro[2.4]heptil; i R<8>je 3-alkil-1,2,4-oksadiazol-5-il ili 5-alkil-1,2,4-oksadiazol-3-il;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
Jedinjenje formule (I) posebno je korisno u lečenju ili profilaksi, npr. bola, ateroskleroze, senilne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičkih povreda, opekotina, hipertrofnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
Jedinjenje formule (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori su klasa ćelijskih membranskih receptora koji pripadaju superfamiliji receptora vezanih za G protein. Trenutno postoje dva poznata podtipa, koja se nazivaju kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom eksprimira u centralnom nervnom sistemu (tj. amigdali, malom mozgu, hipokampusu), i u manjoj meri na periferiji. CB2, kodiran od strane CNR2 gena, je uglavnom eksprimiran periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je takođe u velikoj meri distribuiran u mozgu, gde se nalazi primarno na mikroglijama i ne neuronima (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Interesovanje za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje decenije (trenutno 30-40 patentnih prijava godišnje), jer se pokazalo da neka od ranijih jedinjenja imaju povoljne efekte na pretkliničke modele većeg broja ljudskih bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulisanje koštane mase (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemiju/reperfuzionu povredu (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemijsko-reperfuziona povreda (I/R) je glavni uzrok oštećenja tkiva koje se javlja u uslovima kao što su moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne operacije, i transplantacija organa, kao i glavni mehanizam oštećenja krajnjeg organa koji komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Svi ovi uslovi se karakterišu poremećajem normalnog snabdevanja krvlju, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Reoksigenacija, npr. reperfuzija, predstavlja krajnji tretman za obnovu normalne oksigenacije tkiva. Međutim, odsustvo kiseonika i hranljivih materija u krvi stvara stanje u kojem obnova cirkulacije dovodi do daljeg oštećenja tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delimično posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca, koja se novom krvlju prenose u ovo područje, oslobađaju mnoštvo inflamatornih faktora, kao što su interleukini, kao i slobodni radikali, kao odgovor na oštećenje tkiva. Obnovljeni protok krvi ponovo dovodi kiseonik u ćelije, što oštećuje ćelijske proteine, DNK i membrane plazme.
Daljinsko ishemijsko pretkondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za iskorišćavanje endogenih zaštitnih sposobnosti tela od povreda nastalih ishemijom i reperfuzijom. To opisuje intrigantnu pojavu u kojoj tranzijentna nesmrtonosna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva pružaju otpor poslednjoj epizodi "smrtonosne" ishemijsko-reperfuzione povrede u udaljenom organu ili tkivu. Aktuelni mehanizam kroz koji tranzijentna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva pružaju zaštitu je trenutno nepoznat, iako je predloženo nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza predlaže da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili neki drugi, još neidentifikovani humoralni faktor) nastala u udaljenom organu ili tkivu ulazi u krvotok i aktivira svoj odgovarajući receptor u ciljnom tkivu, i time regrutuje različite intracelularne puteve kardioprotekcije uključene u ishemijsko pretkondicioniranje.
Noviji podaci pokazuju da endokanabinoidi i njihovi receptori, konkretno CB2, mogu biti uključeni u prekondicioniranje, i doprineti sprečavanju reperfuzione povrede sniženjem inflamatornog odgovora (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Konkretno, novije studije koje su kao alat koristile agoniste CB2 dokazale su efikasnost ovog koncepta za smanjenje I/R povrede u srcu (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubrezima (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Štaviše, u poslednjih nekoliko godina sve veća količina literature pokazuje da CB2 može biti od interesa za subhronične i hronične okolnosti. Dokazano je da je specifični porast CB1 i CB2 u životinjskim modelima hroničnih bolesti vezanih za fibrozu (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) povezan sa relevantnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama odgovornim za napredovanje fibroze.
U stvari, dokazano je da aktivacija CB2 receptora od strane selektivnog CB2 agonista ima anti-fibrotični efekat kod difuzne sistemske skleroze (Garcia-Gonzalez, E. et al.
Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), pa je CB2 receptor postao kritični cilj kod eksperimentalne dermalne fibroze (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i u patofiziologiji jetre, uključujući fibrogenezu vezanu za hronične bolesti jetre (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Dodatne informacije o agonistima CB2 mogu se naći u WO 2012/168350.
Jedinjenja pronalaska se vezuju za CB2 receptor i modulišu ga, i imaju manju aktivnost CB1 receptora.
U sadašnjem opisu, termin "alkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu sa ravnim ili razgranatim nizom sa 1 do 8 atoma ugljenika, naročito alkil grupu sa ravnim ili razgranatim nizom sa 1 do 6 atoma ugljenika i više, konkretnije alkil grupu sa ravnim ili razgranatim nizom sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa sa ravnim i razgranatim nizom C1−C8su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerne pentil, izomerne heksil, izomerne heptil i izomerne oktil grupe, a posebno metil, etil, propil, butil i pentil, još konkretnije metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc-butil i izopentil. Konkretni primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil i terc-butil.
Termin "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a posebno cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poseban primer "cikloalkil" je ciklopropil.
Termin "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O−, u kojoj izraz "alkil" ima ranije pomenuto značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi.
Posebni "alkoksi" su metoksi, etoksi i izopropoksi.
Termin "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O-grupu.
Izrazi "halogen" ili "halo", sami ili u kombinaciji, označavaju fluor, hlor, brom ili jod, a posebno fluor, hlor ili brom, konkretnije fluor i hlor. Termin "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do četiri halogena, tj. jedan, dva, tri ili četiri halogena. Konkretni "halogen" je fluor u R<1>do R<3>.
Termin "haloalkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkoksi grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu jednim do pet halogena, posebno jednim do tri halogena, posebno jednim do tri fluora. Posebni "haloalkoksi" su fluoretiloksi, difluoretiloksi i trifluoretiloksi.
Izrazi "hidroksil" i "hidroksi", sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.
Termin "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava −C(O)− grupu.
Termin "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-), ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Termin "sulfonil", sam ili u kombinaciji, označava −SO2− grupu.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli dobijene iz neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijumove, kalcijumove, magnezijumove soli. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine, uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenje formule (I) takođe može biti prisutno u obliku cviterjona. Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" označava da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, kako bi se dobili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matična jedinjenja in vivo. Primeri za takva jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, svi fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji mogu da daju matično jedinjenje opšte formule (I) in vivo, ulaze u okvir ovog pronalaska.
Ako jedna od polaznih supstanci ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne u reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u "Protective Groups in Organic Chemistry" ("Zaštitne grupe u organskoj hemiji"), T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izd., 1999, Wiley, New York) se mogu uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Takve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, koristeći standardne postupke opisane u literaturi. Primeri za zaštitne grupe su tercbutoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje formule (I) može sadržati nekoliko asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Termin "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može imati konfiguraciju "R" ili "S".
Pronalazak se tako odnosi naročito na:
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je ciklopropil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi, haloalkoksi ili halopirolidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, propiloksi, fluoretoksi, trifluoretoksi ili difluorpirolidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, cikloalkila i cikloalkilalkila;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od vodonika, metila, butila, ciklopropila i ciklopropilmetila;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<6>je aminokarbonil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, hidroksialkil ili alkilaminokarbonil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<6>je aminokarbonil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, hidroksimetil ili metilaminokarbonil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<7>je (aminokarbonil)(difluor)pirolidinil; i Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<8>je 3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il ili 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I) izabrano od
(R)-N-(1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-3-(ciklopropilmetoksi)-4metilbenzamida;
3-(ciklopropilmetoksi)-4-metil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida;
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida;
N2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-L-leucinamida;
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]benzamida; etil 2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanoata;
2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanske kiseline;
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[3-(3,3-difluorazetidin-1-karbonil)pentan-3-il]benzamida;
3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida;
N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzamida;
N2-[3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzoil]-N-metil-L-leucinamida;
3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[(2S)-1-hidroksi-4-metilpentan-2-iI]benzamida;
3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida;
N-(3-karbamoilpentan-3-il)-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida;
N2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-N-metil-L-leucinamida;
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[(2S)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida;
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[(2R)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida; 5
5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida;
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola;
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2-difluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-diokso-tietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,-difluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,-difluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamida;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzamida;
3-terc-butil-5-{4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]fenil}-1,2,4-oksadiazola;
3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oksadiazola; 1-{4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzoil}-4,4-difluor-L-prolinamida;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida;
1
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]benzamida;
4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
N-[3-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-3-oksopropil]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; i
4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]benzamida.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) izabrano od
N2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-L-leucinamida;
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamida; 3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida;
1-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida;
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida;
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; i
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2il)oksi]benzamida.
Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze jedinjenja iz pronalaska su prikazane na sledećim šemama. Veštine koje su potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda su poznate stručnim licima iz ove oblasti. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno. Detaljnije, jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi postupcima datim dole, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući uslovi reakcije za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi, koji utiču na opisane reakcije, videti na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.1999). Smatramo da je pogodno izvesti reakcije u prisustvu ili odsustvu rastvarača. Ne postoji konkretno ograničenje vezano za prirodu rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog uticaja na reakciju ili reagense koji su uključeni, i da može bar u određenoj meri da rastvori reagense. Opisane reakcije se mogu odvijati u širokom opsegu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritična za pronalazak. Pogodno je izvesti opisane reakcije u temperaturnom opsegu od -78 °C do refluksa. Vreme potrebno za reakciju može takođe da varira u velikoj meri, u zavisnosti od mnogih faktora, naročito temperature reakcije i prirode reagenasa. Međutim, obično je od 0,5 h do nekoliko dana dovoljno da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Sekvenca reakcije nije ograničena na onu koja je prikazana u šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka može biti slobodno izmenjena. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu pripremiti postupcima analognim postupcima datim dole, postupcima opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima, ili postupcima poznatim u struci.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti, na primer, opštim sintetičkim postupcima opisanim u nastavku.
U narednim opisima i šemama, R<1>-R<8>ima značenje kako je gore definisano, osim ako nije drugačije naznačeno.
Prateći postupak prema šemi 1, jedinjenje AA se može koristiti kao polazna supstanca (R = H, metil, etil, izopropil, terc-butil, ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje). Jedinjenje AA je komercijalno dostupno, opisano u literaturi, može se sintetisati od strane stručnih lica iz ove oblasti, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Šema 1
Jedinjenje AC se može pripremiti iz AA reakcijom sa odgovarajućim supstituisanim alkoksi ili haloalkoksi derivatom R<2'>-X AB (R<2'>= ciklopropilmetil, alkil, haloalkil; X = Cl, Br ili druga pogodna odlazeća grupa) u prisustvu baze, na primer kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi koja je poželjno u opsegu od sobne temperature do 50 °C (korak a).
Saponifikacija estra opšte formule AC (R ≠ H) postupcima dobro poznatim stručnjacima - koristeći npr. vodeni rastvor LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu/etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturi između 0 °C i temperature refluksa korišćenog rastvarača, dovodi do kiseline opšte formule AD (korak b).
Jedinjenje I se može pripremiti iz kiseline AD i odgovarajućeg amina NH2-R<3’>AE (NH2-R<3’>je NH2-C(R<4>R<5>)-R<6>ili H-R<7>) reakcijama pogodnim za formiranje odgovarajuće amidne veze (korak c). Ove reakcije su poznate u struci. Na primer, reagensi za kuplovanje, kao što su N,N'-karbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU), i O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HBTU), mogu se primeniti za izazivanje takve transformacije. Pogodni postupak je korišćenje, na primer, HBTU i baze, na primer N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je npr. dimetilformamid na sobnoj temperaturi. Amini AE su komercijalno dostupni, opisani u
1
literaturi, mogu biti sintetisani od strane stručnjaka za ovu oblast, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Alternativno, jedinjenje AF se može koristiti kao polazna supstanca (R = H, metil, etil, izopropil, terc-butil, ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje). Jedinjenje AF je komercijalno dostupno, opisano u literaturi, može se sintetisati od strane stručnjaka za ovu oblast, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Jedinjenje AG se može pripremiti iz AF reakcijom sa odgovarajućim supstituisanim alkoksi ili haloalkoksi derivatom R<2'>-X AB (R<2'>= ciklopropilmetil, alkil, haloalkil; X = Cl, Br ili druga pogodna odlazeća grupa) u prisustvu baze, na primer kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi koja je poželjno u opsegu od sobne temperature do 50 °C (korak a').
Konverzija jedinjenja AG u jedinjenje AC može se pripremiti spajanjem odgovarajućeg supstituisanog cikloalkil metal derivata R<1>-M AH (npr. trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) u prisustvu pogodnog katalizatora, posebno paladijumskog katalizatora, još konkretnije smeše paladijum(II) acetat/trifenilfosfin ili butil-1-adamantilfosfin, i baze, kao što je cezijum karbonat u inertnoj smeši rastvarača kao što je toluen/voda, poželjno na temperaturi refluksa smeše rastvarača (korak d). Alternativno, jedinjenje AG se može prevesti u amino derivate AC tretiranjem aminom R<1>-M AH (M je H) primenjujući postupke dobro poznate u struci (korak d), na primer, primenjujući reakciju aminacije potpomognutu paladijumom, sa sistemom katalizatora paladijum(II)acetat/2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u dioksanu u uslovima refluksa.
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule AA, AB, AE, AF ili AH, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije jednog ili više koraka reakcije, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što opisuju npr. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule AA do AH sadrži hiralne centre, fenili formule I se mogu dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu biti, na primer, razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koji koriste ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Prateći postupak prema šemi 2, jedinjenje BA se može koristiti kao polazna supstanca (Y = Br, I; R = H, metil, etil, izopropil, terc-butil, ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje). Jedinjenje BA je komercijalno dostupno, opisano u literaturi, može se sintetisati od strane stručnjaka za ovu oblast, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Šema 2
Konverzija jedinjenja BA u jedinjenje BB se može pripremiti spajanjem odgovarajućeg supstituisanog cikloalkil metal derivata R<1>-M AH (npr trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) ili amina R<1>-M AH (M = H) kao što je opisano u koraku d šeme 1 (korak a).
Bromovanjem fenila BB prema postupcima dobro poznatim stručnim licima iz ove oblasti, npr. tretmanom N-bromosukcinimidom u prisustvu trifluorsirćetne kiseline na temperaturi oko 50 °C, dobija se brom BC (korak b).
Jedinjenje BE se može pripremiti iz BC kuplovanjem odgovarajućeg supstituisanog aril ili heteroaril metala R<2>-M formule BD (korak c), npr. organotrifluoroborat kalijumove soli, u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i baze, kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi između 50 °C i tačke ključanja rastvarača, ili arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog
1
katalizatora, a određenije smeše paladijum(II)acetat/trifenilfosfin ili kompleksa paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen), i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat, u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetoksietan. Opciono, jedinjenje BD (M = H) može takođe biti amin koji je spojen sa BC postupcima dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast (korak c), npr. upotrebom paladijumskog katalizatora, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/dimetilbisdifenil-fosfinoksanten i baze, kao što je cezijum karbonat, u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, poželjno na tački ključanja rastvarača.
Saponifikacija estra opšte formule BE (R ≠ H) postupcima dobro poznatim stručnim licima iz ove oblasti - uz korišćenje npr. vodenog rastvora LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu/etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturi između 0 °C i temperature refluksa korišćenog rastvarača, dovodi do kiseline opšte formule BF (korak d).
Jedinjenje I se može pripremiti iz kiseline BE i odgovarajućeg amina NH2-R<3’>AE (NH2-R<3’>je NH2-C(R<4>R<5>)-R<6>ili H-R<7>) reakcijama pogodnim za formiranje odgovarajuće amidne veze (korak e). Ove reakcije su poznate u struci. Na primer, reagensi za kuplovanje, kao što su N,N'-karbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU), i O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HBTU), mogu se primeniti za izazivanje takve transformacije. Pogodni postupak je korišćenje, na primer, HBTU i baze, na primer N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je npr. dimetilformamid na sobnoj temperaturi. Amini AE su komercijalno dostupni, opisani u literaturi, mogu biti sintetisani od strane stručnih lica iz ove oblasti, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule BA, AH, BD ili AE sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije jednog ili više koraka reakcije, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što opisuju npr. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule BA do BF, AH ili AE sadrže hiralne centre, fenili formule I se mogu dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu
1
odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu biti, na primer, razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Po postupku prema šemi 3, jedinjenje CA (R<8’>= alkil) se može koristiti kao polazna supstanca. Jedinjenje CA je komercijalno dostupno, opisano u literaturi, može se sintetisati od strane stručnih lica za ovu oblast, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Šema 3
Jedinjenje CB se može dobiti reakcijom nitrila CA sa hidroksilaminom primenom postupaka dobro poznatih stručnjacima (korak a), npr. reakcijom sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je etanol na temperaturi između 0 °C i temperature refluksa rastvarača, poželjno na sobnoj temperaturi.
Kondenzacija kiseline CB (identična jedinjenju AD u šemi 1 ili jedinjenju BF u šemi 2) sa hidroksiimid amidom CB npr. u prisustvu karbonildiimidazola u rastvaraču poput N,N-dimetilformamida na temperaturi oko 100 °C daje jedinjenje I (korak b).
Ako polazne supstance, jedinjenja formule CC, sadrže jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u reakcionim uslovima jednog ili više koraka reakcije, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što opisuju npr. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule CA do CC sadrži hiralne centre, fenili formule I se mogu dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu biti, na primer, razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli
1
pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, pomoću hiralnog adsorbenta ili hiralnog eluenta.
Nakon postupka prema šemi 4, jedinjenje DA se može koristiti kao polazna supstanca (R = metil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana, na primer, u TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje). Jedinjenje DA je komercijalno dostupno, opisano u literaturi, može se sintetisati od strane stručnjaka za ovu oblast, ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
Šema 4
Jedinjenje DB se može pripremiti iz DA tretiranjem hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze poput trietilamina u rastvaraču poput etanola slično postupku opisanom u koraku a šeme 3 (korak a).
Ciklizacija jedinjenja DB u jedinjenje DD se može izvesti postupcima kuplovanja amida poznatih stručnim licima, sa odgovarajuće supstituisanom komercijalno dostupnom karboksilnom kiselinom DC (R<8'>= alkil), nakon čega sledi zagrevanje radi ciklizacije u oksadiazolni prsten u rastvaraču visoke tačke ključanja, poput DMF, npr. analogno postupku opisanom u koraku b šeme 3 (korak b).
Konverzija jedinjenja DD u jedinjenje DE se može pripremiti spajanjem odgovarajućeg supstituisanog cikloalkil metal derivata R<1>-M AH (npr. trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar boronske kiseline) u prisustvu pogodnog katalizatora, posebno paladijumskog katalizatora, još konkretnije smeše paladijum(II) acetat/trifenilfosfin ili butil-1-adamantilfosfin, i baze, kao što je cezijum karbonat, u inertnoj smeši rastvarača kao što je toluen/voda, poželjno na temperaturi refluksa smeše rastvarača
1
(korak c). Alternativno, jedinjenje DD se može prevesti u amino derivate DE tretiranjem aminom R<1>-M AH (M je H) primenjujući postupke dobro poznate u struci (korak c), na primer, primenjujući reakciju aminacije potpomognutu paladijumom, sa sistemom katalizatora paladijum(II)acetat/2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u dioksanu u uslovima refluksa.
Jedinjenje DE se može konvertovati u odgovarajuće fenolno jedinjenje DF primenom postupaka deprotekcije poznatih stručnim licima, kao što su jake Luisove kiseline (npr. BBr3) u pogodnom rastvaraču poput dihlormetana na sobnoj temperaturi za R jednako metilu (korak d).
Jedinjenje I se može pripremiti iz DF reakcijom sa odgovarajućim supstituisanim alkoksi ili haloalkoksi derivatom R<2>−X AB (R<2’>= ciklopropilmetil, alkil, haloalkil; X = Cl, Br ili druga pogodna odlazeća grupa) u prisustvu baze, na primer kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi koja je poželjno u opsegu od sobne temperature do 50 °C (korak a).
Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule DC, AH ili AB sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u reakcionim uslovima jednog ili više koraka reakcije, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što opisuju npr. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule DC do DF, AH ili AB sadrži hiralne centre, fenili formule I se mogu dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu biti, na primer, razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule (I), koji sadrži jedan od sledećih koraka:
(a) Reakcija jedinjenja formule (A)
1
u prisustvu H2N-C(R<4>R<5>)-R<6>, sredstva za kuplovanje i baze, pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi ili haloalkoksi;
(b) Reakcija jedinjenja formule (A), kako je definisano gore, u prisustvu H-R<7>, sredstva za kuplovanje i baze, pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi ili haloalkoksi;
(c) Reakcija jedinjenja formule (A), kako je definisano gore, u prisustvu jedinjenja formule (B)
i karbonidiimidazola, pri čemu, R<8’>je metil ili terc-butil; ili
(d) Reakcija jedinjenja formule (C)
u prisustvu R<2’>-X, pri čemu, R<2’>je ciklopropilmetil, alkil ili haloalkil, R<8’>je metil ili terc-butil, i X je odlazeća grupa.
U koracima (a) i (b), agens za kuplovanje je, na primer, N,N'-karbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU), ili O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HBTU). Baza je, na primer, N-metilmorfolin. Pogodni postupak je korišćenje, na primer, HBTU i baze, na primer N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je npr. dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
U koraku (d), odlazeća grupa je, na primer, hlor ili brom.
Pronalazak se takođe odnosi naročito na:
2
Jedinjenje formule (I) za primenu kao terapeutski aktivna supstanca; Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i terapeutski inertan nosač; i
Jedinjenje formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, senilne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, naročito ishemije ili reperfuzione povrede.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Druga varijanta pronalaska obezbeđuje farmaceutski preparat ili lek koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupak za korišćenje jedinjenja prema pronalasku za pripremu takve kompozicije i leka. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) se može formulisati mešanjem na temperaturi okoline pri odgovarajućem pH i pri željenom stepenu čistoće sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su neotrovni za primaoce u dozi i koncentraciji primenjenoj u galenskom obliku za primenu. pH formulacije zavisi uglavnom od naročite primene i koncentracije jedinjenja, ali se poželjno nalazi u opsegu od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je formulisano u acetatnom puferu, na pH 5. U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje može da se skladišti, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.
Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju konkretni poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene i druge faktore poznate lekarima.
Jedinjenja iz pronalaska mogu se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući oralnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, supkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonarnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu, i, ako se želi lokalni tretman, intralezionu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili supkutanu primenu. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati naročito intravitrealnom primenom.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u svakom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, balastne materije, i druge aktivne agense.
Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnim licima iz ove oblasti, i opisani su detaljno u npr. Ansel, Howard C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanasa, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zamućenje, glidanasa, pomoćnih agenasa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, diluenata i drugih poznatih aditiva, kako bi se dobio elegantan izgled leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili kako bi se olakšala proizvodnja farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nemaju ograničavajući karakter.
Primeri
Skraćenice
MS = masena spektrometrija; El = elektronska jonizacija; ESI = elektrosprej; CAN = CAS registarski broj; CDI = 1,1'-karbonil diimidazol; DCM = dihlormetan; DIEA = N-etil-N-izopropilpropan-2-amin; DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil-sulfoksid; EtOAc = etil acetat; HPLC = LC = tečna hromatografija visokih performansi; iPrOAc = izopropil acetat; TBME = metil tercbutiletar; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-tetrafluorborat; THF = tetrahidrofuran; tlc = tankoslojna hromatografija.
Primer 1
N-[(2S)-1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il]-3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzamid
a) Metil 3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzoat
Metil 3-hidroksi-4-metilbenzoat (CAN 3556-86-3; 1 g, 6,02 mmol) rastvoren je u DMF-u (10 ml). Dodati su (brommetil)ciklopropan (CAN 7051-34-5, 894 mg, 579 µl, 6,62 mmol) i kalijum karbonat (1,66 g, 12,0 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 sati, sipana u 25 ml 1 M HCl, i ekstrahovana sa iPrOAc (2 × 25 ml). Organski slojevi su isprani ledom / zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 × 20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 1,1 g svetložutog ulja. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (20 g silika gela, 0 do 10% heptana / iPrOAc), dajući 880 mg (3,99 mmol, 66%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS: m/e = 221,3 [M+H]*. b) 3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzojeva kiselina
Metil 3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzoat (880 mg, 4 mmol) je rastvoren u THF-u (8,8 ml) i vodi (4,4 ml). Dodat je litijum hidroksid monohidrat (201 mg, 4,79 mmol). Reakciona smeša je mešana 60 h na sobnoj temperaturi, sipana u 1 M HCl (100 ml) i ekstrahovana sa i/ProAc) (200 ml), organski sloj je ispran ledom / vodom / zas. NaCl (3 × 100 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući 830 mg (4 mmol, kvant.) naslovnog jedinjenja kao bezbojne čvrste supstance. MS = 204,9 [M-H]<−>.
2
c) N-[(2S)-1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il]-3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzamid
Smeša 3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzojeve kiseline (20 mg, 97,0 µmol), (R)-2-amino-4-metilpentanamid hidrohlorida (CAN 80970-09-8; 17,8 mg, 107 µmol), 2-(3H-[1,2,3 triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorfosfata(V) (73,7 mg, 194 µmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (37,6 mg, 50,8 µl, 291 µmol) u DMF-u (235 µl) mešana je tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 1 M HCl/led/vodu (1 x 20 ml), ekstrahovana pomoću iPrOAc (2 x 25 ml) i isprana ledom/vodom (2 × 25 ml) do pH 6. Organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2,0 mm, heptan/iPrOAc 1:2), eluirana pomoću iPrOAc, filtrirana i uparena, dajući 21 mg naslovnog jedinjenja. MS: 319,1 [M+H]<+>.
Primer 2
3-(ciklopropilmetoksi)-4-metil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
Smeša 3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzojeve kiseline (Primer 1b; 20 mg, 97,0 µmol), 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (CAN 1240526-27-5; 17,2 mg, 97,0 µmol), TBTU (46,7 mg, 145 µmol) i N,N-diizopropiletilamina (62,7 mg, 83,0 µl, 485 µmol) u DMF-u (647 µl) mešana je pod argonom 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 30 ml leda/vode, ekstrahovana pomoću iPrOAc (2 x 40 ml) i isprana sa 30 ml ledene vode/zasićenog vodenog rastvora soli. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom, dajući 45 mg svetlosmeđeg ulja. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2,0 mm, iPrOAc) i eluirana pomoću iPrOAc/DCM 1:1, dajući 28 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS: 330,1 [M+H]<+>.
Primer 3
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
a) Etil estar 4-brom-3-ciklopropilmetoksi-benzojeve kiseline
Smeša etil 4-brom-3-hidroksibenzoata (CAN 33141-66-1; 4,85 g, 19,8 mmol) (brommetil)ciklopropana (CAN 7051-34-5, 3,21 g, 2,27 ml, 23,7 mmol) i kalijum karbonata (6,56 g, 47,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) zagrevana je na 50 °C tokom 19 h. Reakciona smeša je sipana u H2O (200 ml) i ekstrahovana pomoću iPrOAc (2 × 200 ml). Organski slojevi su isprani ledom/zas. NaCl (2 × 150 ml), osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom, dajući 6,35 g svetložute tečnosti.500 mg je prečišćeno fleš hromatografijom, dajući 293 mg naslovnog jedinjenja kao bezbojne tečnosti. MS: 301,0 [M+H]<+>.
b) Etil 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoat
Paladijum(II) acetat (7,5 mg, 33,4 µmol), butil-1-adamantilfosfin (18,0 mg, 50,1 µmol), kalijum ciklopropiltrifluorborat (CAN 1065010-87-8; 250 mg, 1,69 mmol) i cezijum karbonat (1,63 g, 5,01 mmol) su spojeni, dajući belu čvrstu supstancu. U ovu čvrstu supstancu dodat je rastvor 4-brom-3-ciklopropilmetoksi-benzojeve kiseline etil estra (500 mg, 1,67 mmol) u toluenu (12,6 ml) i vodi (1,4 ml) (iz koga je izvučen vazduh, a zatim je ispran argonom) kroz septum zatvarač. Reakciona smeša je zagrevana 20 h na 120 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, sirova supstanca je rablažena pomoću H2O (10 ml). Reakciona smeša je sipana u 100 ml leda/zasićenog rastvora soli i ekstrahovana pomoću iPrOAc (2 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani ledom/zasićenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom heptan/iPrOAc, dajući 283 mg naslovnog
2
jedinjenja. MS: m/e = 261,3 ([M+H]<+>.
c) 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojeva kiselina
Etil 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoat (311 mg, 1,19 mmol) i litijum hidroksid hidrat (60,2 mg, 1,43 mmol) kombinovani su sa THF (2,5 ml) i vodom (625 µl), dajući žuti rastvor koji je mešan tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Dodat je litijum hidroksid hidrat (60,2 mg, 1,43 mmol), i mešanje je nastavljeno 24 h. Reakciona smeša je sipana u led/vodu/1N NaOH (20 mL) i ekstrahovana pomoću TBME (2 × 30 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 49 mg žutog ulja. Vodeni sloj je zakiseljen dodatkom 1N HCl (3 ml). Nastao je talog koji je filtriran, dajući 166 mg svetlosmeđe čvrste supstance. Vodeni sloj je zatim ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Organski slojevi su isprani ledom/vodom (20 ml), spojeni, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 20 mg naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. MS (ESI): m/e = 231,3 [M-H]<–>.
d) 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
Smeša 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojeve kiseline (10 mg, 43,1 µmol), 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amina hidrohlorida (CAN 1240526-27-5; 8,41 mg, 47,4 µmol), TBTU (20,7 mg, 64,6 µmol) i N,N-diizopropiletilamina (27,8 mg, 36,8 µl, 215 µmol) u DMF-u (287 µl) mešana je pod argonom 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 30 ml leda/vode i ekstrahovana pomoću iPrOAc (2 × 40 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa 30 ml leda/vode/zasićenog rastvora soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 45 mg smeđeg ulja. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2 mm, iPrOAc) i eluirana pomoću DCM/iPrOAc 1:1, dajući 6 mg naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. MS: 356,1 [M+H]<+>.
Primer 4
N<2>-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-L-leucinamid
2
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, pomoću 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojeve kiseline i (S)-2-amino-4-metilpentanamid hidrohlorida (CAN 10466-61-2) kao polaznih supstanci, i direktno je prečišćeno preparativnom HPLC tehnikom, bez ikakve obrade. MS (ESI, m/z): 345,1 [M+H]<+>.
Primer 5
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, pomoću 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojeve kiseline i 2-amino-2-metilpropan-1-ola (CAN 124-68-5) kao polaznih supstanci, i direktno je prečišćeno preparativnom HPLC tehnikom, bez ikakve obrade. MS (ESI, m/z): 304,1 [M+H]<+>.
Primer 6
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu i 2-(tiazol-2-il)propan-2-amin (CAN 1082393-38-1) kao polazne supstance. Reakciona smeša je sipana u 20 ml leda/vode, ekstrahovana pomoću iPrOAc (2 x 30 ml) i isprana sa 20 ml leda/vode/zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom, dajući 29 mg svetložute čvrste supstance. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2 mm, heptan/iPrOAc 1:1) i eluirana pomoću DCM/iPrOAc 1:1, dajući 15 mg naslovnog
2
jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS (ESI, m/z): 357,1 [M+H]<+>.
Primer 7
Etil 2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu i etil 2-amino-2-etilbutanoat hidrohlorid (CAN 1135219-29-2) kao polazne supstance. Reakciona smeša je mešana 4 dana na sobnoj temperaturi, sipana u 1 M HCl/led/vodu/zasićen rastvora soli (25 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni i isprani ledom/vodom/zasićenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 122 mg žute čvrste supstance. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2 x 2,0 mm, heptan/EtOAc 4:1) i eluirana pomoću DCM/EtOAc 1:1, dajući 30 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS: 374,3 [M+H]<+>.
Primer 8
2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanska kiselina
Smeša etil 2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanoata (Primer 7; 25 mg, 66,9 µmol) i natrijum hidroksida (268 µl, 268 µmol) u THF-u (266 µl) i MeOH (266 µl) je mešana na 100 °C tokom 40 h. Reakciona smeša je sipana u led/vodu/zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida/1N HCl (25 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom/zasićenim rastvorom soli (25 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 22 mg naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. MS: 344,3 [M-H]<−>.
Primer 9
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[3-(3,3-difluorazetidin-1-karbonil)pentan-3-il]benzamid
2
Smeša 2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanske kiseline (Primer 8; 12 mg, 34,7 µmol), 3,3-difluorazetidin hidrohlorida (CAN 288315-03-7; 5,4 mg, 41,7 µmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (10,6 mg, 69,5 µmol) i DIEA (18 mg, 23,8 µl, 139 µmol)) u DMF-u (120 µl) mešana je 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u led/vodu/zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida/1 ml 1 N HCl (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom/zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 22 mg svetložute čvrste supstance. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 1 mm, heptan/EtOAc 1:1), i eluirana pomoću DCM/EtOAc 1:1, dajući 7 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. 421,2 [M+H]<+>.
Primer 10
3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
a) Metil estar 4-brom-3-ciklopropilmetoksi-benzojeve kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 3a, koristeći metil 4-brom-3-hidroksibenzoat (CAN 106291-80-9) i (brommetil)ciklopropan (CAN 7051-34-5). MS: 285,0 [M+H]<+>.
b) Metil estar 3-ciklopropilmetoksi-4-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-benzojeve kiseline
2
Metil 4-brom-3-(ciklopropilmetoksi)benzoat (500 mg, 1,75 mmol) je rastvoren u toluenu (28 ml). 3,3-difluorazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7; 250 mg, 1,93 mmol), cezijum karbonat (1,43 g, 4,38 mmol), racemski-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (76,4 mg, 123 µmol) i paladijum (II) acetat (19,7 mg, 87,7 µmol) su dodati pod argonom. Reakciona smeša je zagrevana 16 h na 110 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je EtOAc (40 ml). Smeša je sipana u ledenu vodu/1N HCl/zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (80 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena automatskom fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, gradijent EtOAc u heptanu).
c) 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzojeva kiselina
Metil 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)benzoat (356 mg, 1,2 mmol) kombinovan je sa tetrahidrofuranom (21 ml) i vodom (7 ml), dajući bezbojni rastvor. Dodat je litijum hidroksid monohidrat (151 mg, 3,59 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana u uslovima refluksa tokom 24 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je voda (10 ml). Reakciona smeša je zakiseljena dodatkom 1N HCl (pH=2) i ekstrahovana pomoću TBME (100 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću TBME. Spojene organske faze su osušene iznad Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom, dajući 320 mg naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. MS: 284,3 [M+H]<+>.
d) 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
Smeša 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzojeve kiseline (50 mg, 177 µmol), DIEA (114 mg, 154 µl, 883 µmol), TBTU (62,3 mg, 194 µmol) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amina (CAN 1153831-97-0; 27,4 mg, 194 µmol) u DMF-u (2 ml) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja pod vakuumom (visoki vakuum, 40 °C, 30 min), ostatak je rastvoren u EtOAc (3 ml). Dodat je 2N NaOH. Smeša je mešana 1 minut i sipana na kolonu Varian chemElut od 10 g. Nakon 10 minuta, kolona je isprana pomoću EtOAc (40 ml), i rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 10 g, gradijent EtOAc u heptanu), dajući naslovno jedinjenje. MS: 407,18 [M+H]<+>.
Primer 11
N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 10d, koristeći 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzojevu kiselinu (Primer 10c) i 1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metil-etil-amonijum hlorid (CAN 1415899-80-7) kao polazne supstance. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je mešan sa EtOAc (3 ml). Dodat je 2N NaOH. Metanol (1 ml) je dodat u sloj EtOAc da se rastvori čvrsta supstanca nakon odvajanja. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je mešan sa EtOAc uz refluks, i polako je ohlađen na sobnu temperaturu. Istaloženo naslovno jedinjenje je sakupljeno filtracijom. MS: 408,18 [M+H]<+>.
Primer 12
N<2>-[3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzoil]-N-metil-L-leucinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 10d, koristeći 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzojevu kiselinu (Primer 10c) i (S)-2-
1
amino-N,4-dimetilpentanamid hidrohlorid (CAN 99145-71-8) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je koncentrovan pod vakuumom (visoki vakuum, 40 °C). Ostatak je rastvoren u EtOAc (3 ml). Dodat je 2N NaOH. Smeša je mešana 1 minut i sipana na kolonu Varian chemElut od 10 g. Nakon 10 minuta, kolona je isprana pomoću EtOAc (40 ml). Sirova smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 10 g, gradijent EtOAc u heptanu), dajući 35 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS: 410,22 [M+H]<+>.
Primer 13
3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[(2S)-1-hidroksi-4-metilpentan-2-iI]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 10d, koristeći 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzojevu kiselinu (Primer 10c) i (S)-2-amino-4-metilpentan-1-ol (CAN 7533-40-6) kao polazne supstance. Sirova smeša je koncentrovana pod vakuumom (visoki vakuum, 40 °C). Ostatak je rastvoren u EtOAc (3 ml), dodat je 2N NaOH. Rastvor je mešan 1 minut i sipan na kolonu Varian chemElut od 10 g. Nakon 10 minuta, kolona je isprana pomoću EtOAc (40 ml). Rastvarač je uparen pod vakuumom, i sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 10 g, gradijent EtOAc u heptanu), dajući 37 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS: 383,21 [M+H]<+>.
Primer 14
3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol
U rastvor 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojeve kiseline (primer 3c; 15 mg, 64,6 µmol) u suvom DMF-u (0,643 ml) dodat je CDI (15,7 mg, 96,9 µmol). Smeša je mešana
2
30 min na sobnoj temperaturi. Dodat je (E)-N'-hidroksipivalimidamid (CAN 1240301-71-6; 11,3 mg, 96,9 µmol), i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno 1 h. Temperatura je povišena na 100 °C. Nakon 72 h, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i direktno prečišćena preparativnom HPLC bez obrade, dajući 13 mg naslovnog jedinjenja. MS (ESI) m/e =313,5 [M+H]<+>.
Primer 15
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamid (CAN 1417638-25-5) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u THF-u. Reakciona smeša je sipana u led/vodu/1N HCl (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su isprani ledom/vodom (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 22 mg bele čvrste supstance. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 1,0 mm, heptan/EtOAc 1:1), i eluirana pomoću CH2Cl2/EtOAc 1:1, dajući 10 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS(ESI): m/e = 345,2 [M+H]<+>.
Primer 16
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (CAN 1613239-56-7) kao polazne supstance. Reakciona smeša je mešana 1 dan na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u led/vodu/1M HCl (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom/zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 39 mg beličaste čvrste supstance. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC tehnikom, dajući 18 mg naslovnog jedinjenja. MS (ESI) m/e = 393,7 [M+H]<+>.
Primer 17
1-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i (2S)-4,4-difluorprolinamid (CAN 719267-96-6) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u THF-u. Reakciona smeša je mešana 1 dan na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u led/vodu/1N HCl (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 11 mg bezbojnog ulja. Sirova supstanca je prečišćena putem TLC (silika gel, heptan/EtOAc 1:1), i eluirana pomoću CH2Cl2/EtOAc 1:1, dajući 4 mg naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. MS(ESI): m/e = 365,3 [M+H]<+>.
Primer 18
N-(3-karbamoilpentan-3-il)-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i 2-amino-2-etilbutiramid hidrohlorid (CAN 17704-75-5) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u THF-u. Reakciona smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi, sipana u led/vodu/1N HCl (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 24 mg bele čvrste supstance. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 1,0 mm, heptan/EtOAc 1:1), i eluirana pomoću CH2Cl2/EtOAc 1:1, dajući 11 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS(ESI): m/e = 345,7 [M+H]<+>.
4
Primer 19
N<2>-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-N-metil-L-leucinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i (S)-2-amino-N,4-dimetilpentanamid hidrohlorid (CAN 99145-71-8) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u THF-u. Reakciona smeša je mešana 1 dan na sobnoj temperaturi, sipana u led/vodu/1N HCl (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena HPLC tehnikom, dajući 11 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. MS(ESI): m/e = 359,2 [M+H]<+>.
Primer 20
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[(2S)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i (S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-amin (CAN 1613239-21-6) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u dioksanu. Reakciona smeša je mešana 1 dan na sobnoj temperaturi, sipana u led/0,1N HCl (25 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom/zasićenim rastvorom soli (25 ml) do pH 6, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući 34 mg narandžaste tečnosti. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2,0 mm, heptan/EtOAc 1:2), i eluirana pomoću EtOAc, dajući 6 mg naslovnog jedinjenja. MS (ESI) m/e = 434,3 [M+H]<+>.
Primer 21
4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[(2R)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i (R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-amin (CAN 1613239-20-5) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u dioksanu. Reakciona smeša je mešana 1 dan na sobnoj temperaturi, sipana u led/0,1N HCl (25 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom/zasićenim rastvorom soli (25 ml) do pH 6, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom TLC (silika gel, 2,0 mm, heptan/AcOEt 1:2), i eluirana pomoću EtOAc, dajući 10 mg naslovnog jedinjenja. MS (ESI) m/e = 434,3 [M+H]<+>.
Primer 22
5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 3d, koristeći 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzojevu kiselinu (primer 3c) i 5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamid hidrohlorid (CAN 1613115-26-6) kao polazne supstance u prisustvu DIEA u dioksanu. Reakciona smeša je mešana 4 dana na sobnoj temperaturi, sipana u led/0,1N HCl (25 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/vodom/zasićenim rastvorom soli (25 ml) do pH 6, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom, dajući 5 mg naslovnog jedinjenja. MS (ESI) m/e = 355,3 [M+H]<+>.
Primer 23
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol
a) (Z)-4-brom-N'-hidroksi-3-metoksibenzimidamid
U rastvor 4-brom-3-metoksibenzonitrila (CAN 120315-65-3; 700 mg, 3.3 mmol) u EtOH (16,5 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (344 mg, 4,95 mmol) i trietilamin (920 µl, 6,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noći. Dodat je DCM (60 ml), i smeša je isprana zas. vod. rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i upareni do osušenog stanja. Sirovi proizvod je direktno korišćen u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/e = 247,1 [M+H]<+>.
b) 3-(4-brom-3-metoksifenil)-5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol
U rastvor (Z)-4-brom-N'-hidroksi-3-metoksibenzimidamida (875 mg, 3,39 mmol) u suvom DMF-u (22,6 ml) dodat je pivaloil hlorid (543 µl, 4,41 mmol) i trietilamin (946 µl, 6,78 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Temperatura je povećana na 110 °C, i mešanje je nastavljeno preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je etil acetat i zasićen vodeni rastvor NaHCO3, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen do suva. Hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom MPLC ISCO sa gradijentom heptan/etil acetat, dobijeno je naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 311,1 [M+H]<+>.
c) 5-terc-butil-3-(4-ciklopropil-3-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol
U rastvor 3-(4-brom-3-metoksifenil)-5-terc-butil-1,2,4-oksadiazola (380 mg, 1,22 mmol) u toluenu/vodi (5,4 ml/0,7 ml) dodat je kalijum ciklopropiltrifluorborat (217 mg, 1,47 mmol), paladijum (II) acetat (11 mg, 0,048 mmol), cezijum karbonat (995 mg, 3,05 mmol) i butildi-1-adamantilfosfin (26 mg, 0,073 mmol) u atmosferi argona. Reakciona smeša je mešana na 120 °C preko noći. Dodati su etil acetat i / zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom MPLC ISCO sa gradijentom heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 273,2 [M+H]<+>.
d) 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-ciklopropilfenol
U rastvor 5-terc-butil-3-(4-ciklopropil-3-metoksifenil)-1,2,4-oxadiazola (300 mg, 1,1 mmol) u suvom CH2Cl2(4,5 ml) u atmosferi argona dodat je 1,0 M rastvor BBr3u CH2Cl2(1,65 ml, 1,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, reakcija je prekinuta dodatkom vode, i mešana je 10 min. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću CH2Cl2. Organske faze su spojene, osušene iznad MgSO4i uparene do suva, dajući 255 mg naslovnog jedinjenja. MS (ESI) m/e = 259,2 [M+H]<+>.
e) 5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol U rastvor 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-ciklopropilfenola (44 mg, 0,17 mmol) u suvom DMF-u (1,1 ml) dodat je cezijum karbonat (166 mg, 0,511 mmol) i 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonat (CAN 6226-25-1; 35 µl, 0,256 mmol). Smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je delimično uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodati su voda i etil acetat, slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen iznad MgSO4. Nakon uparavanja rastvarača, urađena je hromatografija na koloni silika gela sa gradijentom heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno viskozno ulje. MS (ESI) m/e = 341,2 [M+H]<+>.
Primer 24
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2-difluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 23e, koristeći 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-ciklopropilfenol (primer 23d) i 2,2-difluoretil trifluormetansulfonat (CAN 74427-22-8) kao polazne supstance, dajući bezbojno viskozno ulje. MS (ESI) m/e = 323,3 [M+H]<+>.
Primer 25
(-)-4-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
a) Etil 4-brom-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoat
U rastvor etil 4-brom-3-hidroksibenzoata (CAN 33141-66-1; 2,09 g, 8,53 mmol) u DMF-u (57 ml) dodat je cezijum karbonat (8,34 g, 25,6 mmol) i 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonat (CAN 6226-25-1; 1,28 ml, 9,38 mmol). Reakciona smeša je mešana 8 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je osušen iznad MgSO4i doveden do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući 2,7 g naslovnog jedinjenja. MS m/e = 326 [M]<+>.
b) Etil 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoat
U rastvor etil 4-brom-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoata (2,46 g, 7,52 mmol) u toluenu/vodi (33 ml/4,4 ml) dodat je kalijum ciklopropiltrifluorborat (1,34 g, 9,02 mmol), paladijum (II) acetat (67,5 mg, 0,301 mmol), cezijum karbonat (6,13 g, 18,8 mmol) i butildi-1-adamantilfosfin (162 mg, 0,451 mmol) pod atmosferom argona. Smeša je mešana na 120 °C tokom 12 h. Dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći heptan/etil acetat, i dobijeno je naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 289,2 [M+H]<+>.
c) 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojeva kiselina
U rastvor etil 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoata (1,635 g, 5,67 mmol) u dioksanu/vodi 1/1 (38 ml) dodat je LiOH × H2O (476 mg, 11,3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Dodati su 1M vodeni rastvor HCl i etil acetat / etanol (3/1). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad MgSO4i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom MPLC ISCO sa gradijentom heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 259,1 [M-H]<+>.
d) (-)-4-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
U rastvor 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojeve kiseline (100 mg, 0,384 mmol) u DMF-u (2,5 ml) dodat je DIEA (134 µl, 0,769 mmol) i TBTU (148 mg, 0,461 mmol). Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi. Dodat je 1,2,4-oksadiazol-3-metanamin, α-(ciklopropilmetil)-α,5-dimetil−, hidrohlorid (CAN 1415900-39-8; 92 mg,
4
0,423 mmol), i mešanje je nastavljeno tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, sa gradijentom heptan/etil acetat. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 424,3 [M+H]<+>.
Primer 26
(+)-4-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojevu kiselinu (primer 25c) i 1,2,4-oksadiazol-3-metanamin, α-(ciklopropilmetil)-α,5-dimetil−, hidrohlorid (CAN 1415900-39-8) kao polazne supstance. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 424,3 [M+H]<+>.
Primer 27
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojevu kiselinu (primer 25c) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (CAN 1613239-56-7) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 421,2 [M+H]<+>.
Primer 28
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojevu kiselinu (primer 25c) i (R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-amin (CAN 1613239-20-5) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 462,2 [M+H]<+>.
Primer 29
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojevu kiselinu (primer 25c) i (S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-amin (CAN 1613239-21-6) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 462,2 [M+H]<+>.
Primer 30
5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 23e, koristeći 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-ciklopropilfenol (primer 23d) i 1-fluor-2-jodetan (CAN 762-51-6) kao polazne supstance. MS (ESI) m/e = 305,2 [M+H]<+>.
Primer 31
(-)-4-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2-difluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2-difluoretoksi)benzojevu kiselinu, prethodno pripremljenu analogno primeru 25, koristeći etil 4-brom-3-hidroksibenzoat (CAN 33141-66-1) i 2,2-difluoretil trifluormetansulfonat (CAN 74427-22-8) u koraku a, i 1,2,4-oksadiazol-3-metanamin, α-(ciklopropilmetil)-α,5-dimetil-, hidrohlorid (CAN 1415900-39-8) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 406,2 [M+H]<+>.
Primer 32
(+)-4-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2-difluoretoksi)benzamid
4
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 31, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2-difluoretoksi)benzojevu kiselinu i 1,2,4-oksadiazol-3-metanamin,α-(ciklopropilmetil)-α,5-dimetil−, hidrohlorid (CAN 1415900-39-8) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 406,2 [M+H]<+>.
Primer 33
(-)-4-ciklopropil-N-[(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojevu kiselinu, prethodno pripremljenu analogno primeru 25, koristeći etil 4-brom-3-hidroksibenzoat (CAN 33141-66-1) i 1-fluor-2-jodetan (CAN 762-51-6) u koraku a, i 1,2,4-oksadiazol-3-metanamin,α-(ciklopropilmetil)-α,5-dimetil-, hidrohlorid (CAN 1415900-39-8) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 388,2 [M+H]<+>.
Primer 34
(+)-4-ciklopropil-N-[(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 33, koristeći 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojevu kiselinu i 1,2,4-oksadiazol-3-metanamin,α-(ciklopropilmetil)-α,5-dimetil−, hidrohlorid (CAN 1415900-39-8) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 388,2 [M+H]<+>.
Primer 35
(-)-N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojevu kiselinu (primer 25c) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (CAN 1534510-01-4) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 385,2 [M+H]<+>.
Primer 36
(+)-N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 25d, koristeći 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojevu kiselinu (primer 25c) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (CAN 1534510-01-4) kao polazne supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, upotrebom gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom prep. HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/e = 385,2 [M+H]<+>.
Primer 37
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-[(propan-
4
2-il)oksi]benzamid
a) Metil 4-brom-3-(propan-2-iloksi)benzoat
U rastvor metil 4-brom-3-hidroksibenzoata (CAN 106291-80-9; 4 g, 17,3 mmol) u THF-u (100 ml), uz mešanje su dodati propan-2-ol (2 ml, 25,96 mmol), trifenilfosfin (6,83 g, 25,96 mmol) i diizopropil azodikarboksilat (DIAD; 5,14 ml, 25,96 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana 15 h na 25 °C. Isparljivi reaktanti su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 10% etil acetat u heksanu kao eluent da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4 g, 85%) kao svetlocrvena tečnost.
b) Metil 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzoat
Metil 4-brom-3-(propan-2-iloksi)benzoat (3 g, 10,98 mmol), ciklopropilboronska kiselina (1,2 g, 14,27 mmol) i K3PO4(5,83 g, 27,45 mmol) rastvoreni su u toluenu-vodi (60 ml/2,5 ml), i smeša je 30 minuta degasirana azotom. Dodati su paladijum (II) acetat (250 mg, 1,09 mmol) i tricikloheksilfosfin (308 mg, 1,09 mmol). Smeša je degasirana argonom tokom 20 minuta, a zatim je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, koristeći 15% etil acetat u heksanu kao eluent da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2 g, 78%) kao svetložuta tečnost.
c) 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeva kiselina
4
U rastvor metil 4-brom-3-(propan-2-iloksi)benzoata (2,1 g, 8,97 mmol) u dioksanu/vodi 1/1 (60 ml) uz mešanje je dodat LiOH × H2O (753 mg, 17,94 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 15 h, a zatim je dovedena do pH 2-3 dodavanjem 1M vod. rastvora HCl. Nakon ekstrakcije etil acetatom (3 x 50 ml), kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, koristeći 40% etil acetat u heksanu kao eluent da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 g, 71%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e = 219,0 [M-H]<−>.
d) 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
U rastvor 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (100 mg, 0,45 mmol) u DMF-u (2,5 ml) uz mešanje su dodati DIEA (0,3 ml, 1,81 mmol) i 2-hlor-1-metilpiridinijum jodid (290 mg, 1,13 mmol). Smeša je mešana 1,5 h na 25 °C. Dodat je (2S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamid (CAN 89226-12-0; 78,7 mg, 0,55 mmol), i mešanje je nastavljeno na 25 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom kako bi dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen putem prep. HPLC da se dobije naslovno jedinjenje (13,5 mg, 9%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e = 347,1 [M+H]<+>.
Primer 38
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid ili enantiomer
a) 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid
4
U rastvor ciklopropil-sirćetne kiseline (40 g, 400 mmol) u DCM-u (400 ml) uz mešanje je dodavan CDI (70 g, 431,6 mmol) u porcijama, i reakciona smeša je mešana 2 h na 25 °C. Dodat je O,N-dimetil-hidroksilamin hidrohlorid (39,76 g, 407,6 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana 12 h na 25 °C, sipana u ledenu vodu (300 ml) i ekstrahovana DCM-om (2 x 200 ml). Kombinovani DCM sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, radi dobijanja naslovnog jedinjenja (45 g, 79%) u obliku bezbojne tečnosti.
b) 1-ciklopropilpropan-2-on
U rastvor 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida (25 g, 174,9 mmol) u suvom dietil etru (125 ml) uz mešanje je dodat metil litijum (1,6 M rastvor u etru; 120 ml, 192,3 mmol) na -15 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana 1,5 h na 0 °C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana dietil etrom (2 x 300 ml). Kombinovani etarski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovno jedinjenje (52 g) kao svetložutu tečnost koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
c) 2-amino-3-ciklopropil-2-metilpropannitril
U rastvor 1-ciklopropilpropan-2-ona (36 g, 367 mmol) u etanolu (360 ml) uz mešanje je dodat NH4OH (25% u vodi; 360 ml) na 25 °C i amonijum hlorid (20 g, 374 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Dodat je kalijum cijanid (37 g, 572 mmol) u porcijama, i mešanje je nastavljeno 12 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 200 ml), spojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom fero sulfata (3 × 300 ml) i zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad bezvodnog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovno jedinjenje (25 g) kao svetložuto ulje koji je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS m/e = 123 [M-H]<−>.
d) Benzil N-(1-cijano-2-ciklopropil-1-metiletil)karbamat
4
U rastvor 2-amino-3-ciklopropil-2-metilpropannitrila (24 g, 194 mmol) u suvom THF-u (570 ml) uz mešanje je dodat DIEA (70 ml, 426 mmol) i benzil karbonohloridat (50% u toluenu; 79,2 ml, 232 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 45 °C tokom 18 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (300 ml) i ispran 1 M vodenim rastvorom NaHCO3(250 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 200 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i uparen do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, eluiranjem sa 10% etil acetatom u heksanu, radi dobijanja naslovnog jedinjenja (42 g, 44%) u obliku bezbojnog ulja. MS m/e = 258,9 [M]<+>.
e) Benzil N-[2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metiletil]karbamat
U rastvor benzil N-(1-cijano-2-ciklopropil-1-metiletil)karbamata (42 g, 162,8 mmol) u etanolu (520 ml) uz mešanje su dodati trietilamin (25 ml, 179,1 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (11,3 g, 162,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 18 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (300 ml) i vodenim rastvorom NaHCO3(200 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 200 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i uparen do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu CombiFlash, eluiranjem sa 15-20% etil acetata u heksanu, radi dobijanja naslovnog jedinjenja (40 g, 84%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/e = 292,2 [M+H]<+>.
f) Benzil N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]karbamat
4
U rastvor benzil N-[2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metiletil]karbamata (26 g, 89,3 mmol) u izopropil alkoholu (466 ml) uz mešanje je dodat 1,1dimetoksi-N,N-dimetiletanamin (47,6 g, 357,4 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 h na 25 °C. Nakon hlađenja na 0 °C u kapima je dodavana 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (112 ml, 447 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 2 h na 0 °C. Dodat je etil acetat (300 ml), i smeša je isprana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata (500 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 300 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i uparen do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, eluiranje 20-30% etil acetatom u heksanu, radi dobijanja racemskog jedinjenja benzil N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]karbamata (25 g, 85%) u obliku bezbojnog lepljivog ulja. Hiralnom separacijom je dobijeno naslovno jedinjenje (11,5 g, 46%) u obliku bezbojnog lepljivog ulja. MS (ESI) m/e = 315,9 [M+H]<+>.
g) (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin
U rastvor benzil N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) propan-2-il]karbamata (11,5 g, 36,5 mmol) u suvom DCM-u (250 ml) uz mešanje je dodat BCl3(1 M rastvor u DCM-u; 186 ml) na 0 °C pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1,5 h. Rastvor je ugašen metanolom (30 ml) i pomoću H2O (10 ml). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prenet u vodu (100 ml), zalužen zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan DCM-om (2 × 200 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i upareni do suva, dajući naslovno jedinjenje (5,4 g, 82%) kao svetlosmeđu tečnost.
h) (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorid
U rastvor (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amina (5,4 g, 29,8 mmol) u metanolu (50 ml) uz mešanje je dodat 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (37 ml, 149 mmol), kap po kap na 0 °C. Rastvor je mešan 2 h na 25 °C. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Nakon kodestilacije sa toluenom (2 x), usledila je liofilizacija kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,2 g, 96%) u obliku beličaste čvrste supstance.
i) 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid ili enantiomer
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 110 mg, 0,5 mmol) i (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (109 mg, 0,5 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (46 mg, 24%). MS (ESI) m/e = 384,1 [M+H]<+>.
Primer 39
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 33; 100 mg, 0,45 mmol) i (2S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0; 66,5 mg, 0,46 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (110 mg, 70%). MS (ESI) m/e = 350,9 [M+H]<+>.
Primer 40
1-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 33; 100 mg, 0,45 mmol) i (2S)-4,4-difluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 86 mg, 0,46 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (63 mg, 46%), MS (ESI) m/e = 356,9 [M+H]<+>.
1
Primer 41
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 25c; 100 mg, 0,38 mmol) i (2S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0; 67 g, 0,46 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (49 mg, 70%). MS (ESI) m/e = 386,8 [M+H]<+>.
Primer 42
1-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 25c; 100 mg, 0,38 mmol) i (2S)-4,4-difluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 86,1 mg, 0,46 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (55 mg, 37%). MS (ESI) m/e = 393,1 [M+H]<+>.
Primer 43
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 100 mg, 0,45 mmol) i (3S)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (97 mg, 0,54 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (56
2
mg, 36%). (3S)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorid je pripremljen analogno 3-ciklopropil-3-[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino]butanskoj kiselini (CAN 1534510-01-4) počevši od (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (CAN 196929-78-9) i 1-ciklopropil-etanona (CAN 765-43-5). MS (ESI) m/e = 345,0 [M+H]<+>.
Primer 44
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 100 mg, 0,45 mmol) i (3R)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (97 mg, 0,54 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (45 mg, 29%). (3R)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorid je pripremljen analogno 3-ciklopropil-3-[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino]butanskoj kiselini (CAN 1534510-01-4) počevši od (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (CAN 343338-28-3) i 1-ciklopropil-etanona (CAN 765-43-5). MS (ESI) m/e = 345,0 [M+H]<+>.
Primer 45
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 33; 100 mg, 0,45 mmol) i (3R)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 44; 96 mg, 0,54 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (60 mg, 39%). MS (ESI) m/e = 348,8 [M+H]<+>.
Primer 46
3-terc-butil-5-{4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]fenil}-1,2,4-oksadiazol
U rastvor 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 50 mg, 0,22 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) uz mešanje je dodat N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (54 mg, 0,33 mmol). Smeša je mešana 30 minuta na 25 °C. Dodat je (E)-N'-hidroksi-2,2-dimetilpropimidamid (39 mg, 0,33 mmol), i mešanje je nastavljeno 1 h na 25 °C. Temperatura je tokom 72 h povišena na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, koncentrovana sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC, dajući naslovno jedinjenje (34 mg, 51%) kao bezbojnu tečnost. MS (ESI) m/e = 331,2 [M+H]<+>.
Primer 47
3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(33-difluorpirolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oksadiazol
a) Metil 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzoat
U rastvor metil 3-brom-4-ciklopropilbenzoata (CAN 1131615-05-8; 1 g, 3,92 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje je dodat 3,3-difluorpirolidin hidrohlorid (1,1 g, 7,84 mmol) i natrijum terc-butoksid (1,88 g, 19,6 mmol). Smeša je degasirana azotom tokom 10 minuta. Dodati su Ru-fos (220 mg, 0,47 mmol) i Bret-fos paladocikl (188 mg, 0,23 mmol). Suspenzija je degasirana tokom 5 minuta, mešana na 100 °C tokom 45 h i filtrirana kroz sloj celita. Koncentrovani filtrat je prečišćen preparativnom TLC, dajući naslovno jedinjenje (200 mg, 19%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/e = 282,2 [M+H]<+>.
b) 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeva kiselina
4
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u Primeru 37c, počevši od metil 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzoata (200 mg, 0,71 mmol) korišćenjem LiOH × H2O (60 mg, 1,42 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (150 mg, 79%). MS (ESI) m/e = 268,1 [M+H]<+>.
c) 3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oksadiazol
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 46 iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (50 mg, 0,18 mmol) i (E)-N'-hidroksi-2,2-dimetilpropimidamida (32 mg, 0,28 mmol) kao bezbojna tečnost (23 mg, 35%), MS (ESI) m/e = 348,3 [M+H]<+>.
Primer 48
1-{4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzoil}-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d iz 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 100 mg, 0,45 mmol) i (2S)-4,4-difluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 102 mg, 0,54 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (18 mg, 11%). MS (ESI) m/e = 353,1 [M+H]<+>.
Primer 49
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
a) Benzil N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]karbamat
U rastvor benzil N-[2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metiletil]karbamata (26 g, 89,3 mmol) u izopropil alkoholu (466 ml) uz mešanje je dodat 1,1-dimetoksi-N,N-dimetiletanamin (47,6 g, 357,4 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 h na 25 °C. Nakon hlađenja na 0 °C u kapima je dodavana 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (112 ml, 447 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 2 h na 0 °C. Dodat je etil acetat (300 ml), i smeša je isprana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata (500 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 300 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i uparen do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, eluiranje 20-30% etil acetatom u heksanu, radi dobijanja racemskog jedinjenja benzil N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]karbamata (25 g, 85%) u obliku bezbojnog lepljivog ulja. Hiralnom separacijom je dobijeno naslovno jedinjenje (10,5 g, 42%) u obliku bezbojnog lepljivog ulja. MS (ESI) m/e = 316,1 [M+H]+.
b) (2R)-1−ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin
Naslovno jedinjenje (5,7 g, 99%) je sintetisano analogno primeru 38g, polazeći od benzil N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]karbamata, kao svetlosmeđa tečnost.
c) (2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorid
Naslovno jedinjenje (6,3 g, 92%) je sintetisano analogno primeru 38h, polazeći od (2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amina, u obliku beličaste čvrste supstance.
d) 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 110 mg, 0,5 mmol) i (2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (109 mg, 0,5 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (31 mg, 16%). MS (ESI) m/e = 383,9 [M+H]<+>.
Primer 50
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamid
a) Metil 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37b, polazeći od metil 3-brom-4-ciklopropilbenzoata (CAN 1131615-05-8; 2,0 g, 7,84 mmol) i (6-fluorpiridin-3-il)boronske kiseline (2,8 g, 19,6 mmol), kao bela čvrsta supstanca (1,4 g, 66%). MS m/e = 271 [M]<+>.
b) 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 37c, polazeći od metil 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzoata (1,4 g, 5,2 mmol) korišćenjem LiOH × H2O (433 mg, 10,3 mmol) u obliku bele čvrste supstance (1,3 g, 98%). MS (ESI) m/e = 257,9 [M+H]<+>.
c) 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeve kiseline (110 mg, 0,43 mmol) i (2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (primer 49c; 93 mg, 0,43 mmol) u obliku beličaste čvrste supstance (62 mg, 34%). MS (ESI) m/e = 421,0 [M+H]<+>.
Primer 51
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 25c; 100 mg, 0,38 mmol) i (3S)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 43; 82 mg, 0,46 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (50 mg, 34%). MS (ESI) m/e = 384,8 [M+H]<+>.
Primer 52
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeve kiseline (primer 50b; 80 mg, 0,31 mmol) i (3R)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 44; 67 mg, 0,37 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (65 mg, 55%). MS (ESI) m/e = 381,9 [M+H]<+>.
Primer 53
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeve kiseline (primer 50b; 80 mg, 0,31 mmol) i (3S)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 43; 67 mg, 0,37 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (68 mg, 57%). MS (ESI) m/e = 381,8 [M+H]<+>.
Primer 54
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 33; 100 mg, 0,45 mmol) i (3S)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 43; 96 mg, 0,53 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (75 mg, 42%). MS (ESI) m/e = 349,2 [M+H]<+>.
Primer 55
1-[4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
a) Metil 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37b, polazeći od metil 3-brom-4-ciklopropilbenzoata (CAN 1131615-05-8; 2 g, 7,84 mmol) i 1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (2,4 g, 11,8 mmol), u obliku svetlosmeđeg ulja (1,4 g, 70%). MS m/e = 256,5 [M]<+>.
b) 4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 37c, počevši od metil 4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoata (2 g, 7,8 mmol) koristeći LiOH × H2O (655 mg, 15,6 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (1,2 g, 63%). MS (ESI) m/e = 241,0 [M-H]<−>.
c) 1-[4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzojeve kiseline (80 mg, 0,33 mmol) i (2S)-4,4-difluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 57 mg, 0,4 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (50 mg, 40%). MS (ESI) m/e = 375,1 [M+H]<+>.
Primer 56
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzojeve kiseline (primer 55b; 80 mg, 0,33 mmol) i (2S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0; 57 g, 0,39 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (72 mg, 59%). MS (ESI) m/e = 369,2 [M+H]<+>.
Primer 57
1-[4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeve kiseline (primer 50b; 100 mg, 0,39 mmol) i (2S)-4,4-difluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 87 mg, 0,46 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (65 mg, 43%). MS (ESI) m/e = 390,1 [M+H]<+>.
Primer 58
4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeve kiseline (primer 50b; 100 mg, 0,39 mmol) i (2S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0; 67 mg, 0,46 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (70 mg, 47%). MS (ESI) m/e = 384,2 [M+H]<+>.
Primer 59
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamid
1
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzojeve kiseline (primer 55b; 110 mg, 0,45 mmol) i (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (primer 38h; 99 mg, 0,45 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (73 mg, 40%). MS (ESI) m/e = 404,2 [M-H]<−>.
Primer 60
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzojeve kiseline (primer 50b; 110 mg, 0,43 mmol) i (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (primer 38h; 93 mg, 0,43 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (49 mg, 27%). MS (ESI) m/e = 420,9 [M+H]<+>.
Primer 61
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (65 mg, 0,24 mmol) i (3R)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 44; 52 mg, 0,29 mmol), kao beličasta čvrsta
2
supstanca (19 mg, 20%). MS (ESI) m/e = 392,1 [M+H]<+>.
Primer 62
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (60 mg, 0,22 mmol) i (3S)-3-amino-3-ciklopropilbutanamid hidrohlorida (primer 43; 40 mg, 0,22 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (24 mg, 27%). MS (ESI) m/e = 391,7 [M+H]<+>.
Primer 63
4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (60 mg, 0,22 mmol) i (2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (primer 49c; 49 mg, 0,22 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (35 mg, 36%). MS (ESI) m/e = 428,8 [M-H]<−>.
Primer 64
4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (65 mg, 0,24 mmol) i (2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorida (primer 38h; 63 mg, 0,3 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (44 mg, 42%). MS (ESI) m/e = 431,2 [M+H]<+>.
Primer 65
1-[4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (50 mg, 0,18 mmol) i (2S)-4,4-difluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 42mg, 0,22 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (50 mg, 67%). MS (ESI) m/e = 400,1 [M+H]<+>.
Primer 66
4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno primeru 37d, iz 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)benzojeve kiseline (50 mg, 0,18 mmol) i (2S)-2-amino-N,3,3-
4
trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0; 32 mg, 0,22 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (20 mg, 28%). MS (ESI) m/e = 394,3 [M+H]<+>.
Primer 67
4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
a) 2-metil-propan-2-sulfinska kiselina 1-(3-metil-oksetan-3-il)-met-(E)-ilidenamid
Rastvor 3-metil-oksetan-3-karbaldehida (15 g, 149,8 mmol), 2-metilpropan-2-sulfinamida (18 g, 149,8 mmol) i Ti(OEt)4(63 ml, 299,6 mmol) u THF-u (300 ml) zagrevan je uz refluks 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na 25 °C, ugašena zasićenim rastvorom soli (800 ml), i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 300 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (400 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem 30% EtOAc u heksanu kao eluenta, radi dobijanja naslovnog jedinjenja (20 g, 66%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/e = 203,9 [M+H]<+>.
b) 2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-amid
U rastvor 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline 1-(3-metil-oksetan-3-il)-met-(E)-ilidenamida (4 g, 19,68 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje su dodati cezijum fluorid (3,6 g, 23,6 mmol) i trimetilsilil cijanid (3,1 ml, 23,6 mmol) na 25 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana 4 h na 25 °C. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom. Sirova smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i vodom (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 × 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance (3,5 g, 78%). MS (ESI) m/e = 231,0 [M+H]<+>.
c) 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitril
U ledeni rastvor 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-amida (1,5 g, 6,51 mmol) u metanolu (35 ml) uz mešanje je dodat 4 M rastvor HCl u dioksanu (2,4 ml). Reakciona smeša je mešana 2 h na 0 °C. Dodat je trietilamin (1,8 ml, 13,03 mmol) na 0 °C. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (800 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
d) N-[cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)-benzamid
U rastvor 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluor-etoksi)-benzojeve kiseline (primer 25c; 134 mg, 0,51 mmol) u DMF-u (1,0 ml) uz mešanje su dodati DIEA (0,33 ml, 2,1 mmol) i 2-hlor-1-metilpiridinijum jodid (336 mg, 1,3 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1,5 h. Dodat je sirovi 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitril (130 mg, 1,03 mmol) u DMF-u (2,0 ml), i mešanje je nastavljeno tokom 15 h na 25 °C. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance (150 mg, 40%). MS (ESI) m/e = 368,9 [M+H]<+>.
e) 4-ciklopropil-N-[(N-hidroksikarbamimidoil)-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-3-(2,2,2-trifluor-etoksi)-benzamid
U rastvor N-[cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)-benzamida (150 mg, 0,407 mmol) u etanolu (2 ml) uz mešanje su dodati trietilamin (61 ml, 0,45 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (28 mg, 0,407 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren 10% metanolom u DCM-u (20 ml). Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 ml). Organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj ekstrahovan pomoću 10% metanola u DCM-u (2 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem 90% EtOAc u heksanu kao eluenta radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao bele lepljive čvrste supstance (100 mg, 61%). MS (ESI) m/e = 402,1 [M+H]<+>.
f) 4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
U rastvor 4-ciklopropil-N-[(N-hidroksikarbamimidoil)-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-3-(2,2,2-trifluor-etoksi)-benzamida (100 mg, 0,25 mmol) u izopropil alkoholu (2,0 ml) uz mešanje je dodat (1,1-dimetoksi-etil)-dimetil-amin (265 mg, 1,99 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 17 h. Dodati su voda (20 ml) i 10% metanol u DCM-u (20 ml). Organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj ekstrahovan pomoću 10% metanola u DCM-u (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom kako bi dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem EtOAc kao eluenta, nakon čega sledi ispiranje pentanom i konačno sušenje liofilizacijom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (20,0 mg, 19%) kao beličaste čvrste supstance. MS (ESI) m/e = 426,0 [M+H]<+>.
Primer 68
4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
a) N-[cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-4-ciklopropil-3-izopropoksibenzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 67d, iz 4-ciklopropil-3-(propan-2-iloksi)benzojeve kiseline (primer 37c; 174 mg, 0,79 mmol) i sirovog 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitrila (primer 67c; 200 mg, 1,58 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (250 mg, 48%). MS (ESI) m/e = 329,0 [M+H]<+>.
b) 4-ciklopropil-N-[(N-hidroksikarbamimidoil)-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-3-izopropoksi-benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 67e, iz N-[cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-4-ciklopropil-3-izopropoksi-benzamida (250 mg, 0,76 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (200 mg, 84%). MS (ESI) m/e = 362,3 [M+H]<+>. c) 4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 67f, iz 4-ciklopropil-N-[(N-hidroksikarbamimidoil)-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-3-izopropoksibenzamida (200 mg, 0,55 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (48 mg, 23%). MS (ESI) m/e = 386,1 [M+H]<+>.
Primer 69
N-[3-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-3-oksopropil]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
a) Benzil estar 3-metil-oksetan-3-karboksilne kiseline
U rastvor 3-metil-oksetan-3-karboksilne kiseline (5 g, 43,1 mmol) u CH3CN (100 ml) dodat je DBU (7,1 ml, 47,4 mmol) i benzil bromid (5,5 ml, 45,6 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 h na 25 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodati su etil acetat (100 ml) i 1N HCl (20 ml). Organski sloj je razdvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem 10% EtOAc u heksanu kao eluenta radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao bezbojne tečnosti (5,4 g, 61%). MS (ESI) m/e = 386,1 [M+NH4]<+>.
b) 3-(3-metil-oksetan-3-il)-3-okso-propionitril
U ledeni rastvor kalijum terc-butoksida (2,97 g, 26,47 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je CH3CN (1,08 g, 26,47 mmol). Smeša je mešana 10 min na 0 °C. Dodat je rastvor benzil estra 3-metil-oksetan-3-karboksilne kiseline (5,2 g, 25,21 mmol) u THF-u (10 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 25 °C i mešana 3 h. Nakon hlađenja na 0 °C, dodat je 2N vodeni rastvor HCl (20 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(2 × 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem 10% EtOAc u heksanu kao eluenta radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao bledožutog ulja (1,7 g, 47%). MS (ESI) m/e = 138,1 [M-H]<−>.
c) (Z)-3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-3-(3-metil-oksetan-3-il)-akrilonitril
Smeša 3-(3-metil-oksetan-3-il)-3-okso-propionitrila (1,7 g, 12,21 mmol), 2H-1,3-benzodioksol-5-ilmetanamina (1,84 g, 12,26 mmol) i titanijum(IV)izopropoksida (4,56 ml, 15,27 mmol) u THF-u (15 ml) je mešana na 25 °C tokom 1 h. Dodati su voda (50 ml) i EtOAc (100 ml). Smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc (50 ml). Organski sloj je razdvojen, ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance (1,9 g, 57%). MS (ESI) m/e = 271,2 [M-H]<−>.
d) 3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-3-(3-metil-oksetan-3-il)-propionitril
NaBH3CN (650 mg, 10,47 mmol) je dodat u rastvor (Z)-3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-3-(3-metil-oksetan-3-il)-akrilonitrila (1,9 g, 6,98 mmol) u AcOH (15 ml). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. Smeša je razblažena vodom (50 ml), i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vod. rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem 30% EtOAc u heksanu kao eluenta radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao bezbojne gumaste čvrste supstance (1,5 g, 78%). MS (ESI) m/e = 275,0 [M+H]<+>.
e) 3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-3-(3-metil-oksetan-3-il)-propionamid
U rastvor 3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-3-(3-metil-oksetan-3-il)-propionitrila (4,2 g, 15,3 mmol) u DMSO-u (50 ml) dodat je K2CO3(3,59 g, 26,1 mmol) i u kapima 30% H2O2(31 ml). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 17 h. Dodata je voda (200 ml), i suspenzija je ekstrahovana pomoću CH2Cl2(2 × 100 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (50 ml) i zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem 5% MeOH u DCM-u kao eluenta radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao beličaste gumaste tečnosti (2,35 g, 52%). MS (ESI) m/e = 293,0 [M+H]<+>.
f) 3-amino-3-(3-metil-oksetan-3-il)-propionamid
Rastvor 3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-3-(3-metil-oksetan-3-il)-propionamida (1 g, 3,42 mmol) u MeOH (70 ml) produvavan je argonom tokom 30 min. Dodat je 20% Pd(OH)2/C (2 g). Smeša je produvavana azotom tokom 30 minuta, mešana 18 h na 25 °C pod pritiskom H2iz balona, i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran pomoću 10% MeOH u CH2Cl2(2 × 20 ml). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je trituriran etrom (2 x 20 ml) radi dobijanja sirovog naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne tečnosti (550 mg) koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
g) N-[3-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-3-oksopropil]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamid
U rastvor 4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 25c; 50 mg, 0,192 mmol) u DMF-u (2 ml) dodati su DIEA (0,13 ml, 0,78 mmol) i 2-hlor-1-metilpiridinijum jodid (122,8 mg, 0,48 mmol). Reakciona smeša je mešana 1,5 h na 25 °C. Dodat je sirovi (3-amino-3-(3-metiloksetan-3-il)propanamid (45,6 mg, 0,288 mmol) u
1
DMF-u (1,0 ml). Mešanje je nastavljeno 16 h na 25 °C. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodata je voda (10 ml). Suspenzija je filtrirana. Dobijena beličasta čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni, na sistemu combiflash, korišćenjem EtOAc kao eluenta radi dobijanja naslovnog jedinjenja (23,5 mg, 31%) kao beličaste čvrste supstance. MS (ESI) m/e = 400,9 [M+H]<+>.
Primer 70
4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]benzamid
a) N-[cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-4-ciklopropil-3-(2-fluor-etoksi)-benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 67d, iz 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzojeve kiseline (primer 33; 240 mg, 1,07 mmol) i sirovog 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitrila (primer 67c; 270 mg, 1,07 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (250 mg, 35%). MS (ESI) m/e = 333,1 [M+H]<+>.
b) 4-ciklopropil-3-(2-fluor-etoksi)-N-[(N-hidroksikarbamimidoil)-(3-metiloksetan-3-il)-metil]-benzamid
2
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 67e iz N-[cijano-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-4-ciklopropil-3-(2-fluor-etoksi)-benzamida (250 mg, 0,75 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca (200 mg, 73%). MS (ESI) m/e = 365,9 [M+H]<+>.
c) 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]benzamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno postupku opisanom u primeru 67f, iz 4-ciklopropil-3-(2-fluor-etoksi)-N-[(N-hidroksikarbamimidoil)-(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-benzamida (200 mg, 0,55 mmol) i (1,1-dimetoksi-etil)-dimetil-amina (583 mg, 4,38 mmol), kao beličasta čvrsta supstanca (168 mg, 79%). MS (ESI) m/e = 390,0 [M+H]<+>.
Primer 71
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni kako bi se odredila aktivnost jedinjenja formule I:
Analiza vezivanja radioliganda
Afinitet jedinjenja iz pronalaska prema kanabinoidnim CB1 receptorima je određen pomoću preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ćelija bubrega humanog embriona (HEK) koji eksprimiraju humane CNR1 ili CNR2 receptore u vezi sa 1,5, odnosno 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda. Vezivanje je izvedeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA i 0,5% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB1 receptor, i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA i 0,1% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0,2 ml u trajanju od 1 h na 30 °C uz mućkanje. Reakcija je završena brzom filtracijom kroz mikrofiltracione ploče premazane 0,5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter ploča, Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki pomoću nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa vrednostima Kd za [3H]CP55,940 određenim iz eksperimenata zasićenja. Jedinjenja formule (I) pokazuju odličan afinitet prema receptoru CB2, sa afinitetima ispod 10 μM, konkretnije od 1 nM do 3 μM, a najkonkretnije od 1 nM do 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje eksprimiraju humane CB1 ili CB2 receptore zasejane su 17-24 sata pre eksperimenta sa 50.000 ćelija po bunarčiću, na crnoj providnoj ploči sa ravnim dnom sa 96 bunarčića (Corning Costar br. 3904) u DMEM-u (Invitrogen No. 31331), 1x HT suplement, sa 10% fetalnog telećeg seruma, i inkubirane pri 5% CO2i na 37 °C u vlažnom inkubatoru. Medijum za uzgajanje je zamenjen Krebs Ringerovim bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX, i inkubiran na 30 °C tokom 30 min. Jedinjenja su dodata do konačne zapremine testa od 100 μl, i inkubirana 30 min na 30 °C. Korišćenjem detekcionog kompleta cAMP-Nano-TRF, test (Roche Diagnostics) je prekinut dodavanjem 50 μl reagensa za lizu (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl detekcionih rastvora (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1 i 48 μM rutenijum-2-AHA-cAMP) i mućkano je 2 h na sobnoj temperaturi. Vremenski razloženi prenos energije meri se pomoću TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta pomoću ekscitacije na 355 nm i emisije sa odlaganjem od 100 ns i gejtom od 100 ns, ukupnim vremenom izlaganja 10 s na 730 nm (širina trake 30 nm), odnosno 645 nm (širina trake 75 nm). FRET signal se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P (T645-B645) sa P = Ru730-B730 / Ru645-B645, gde je T730 test bunarčić izmeren na 730 nM, T645 je test bunarčić izmeren na 645 nm, B730 i B645 su kontrolni uzorak pufera na 730 nm, odnosno 645 nm. Sadržaj cAMP se određuje iz funkcije standardne krive koja se proteže od 10 μM do 0,13 nM cAMP.
EC50vrednosti su određene pomoću Activity Base analize (ID Business Solution, Limited). EK50vrednosti za širok spektar kanabinoidnih agonista dobijene iz ovog testa su u saglasnosti sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su CB2agonisti sa EC50ispod 0,5 μM i selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu koja je najmanje 10-struka. Posebno jedinjenje iz ovog pronalaska su CB2 agonisti sa EC50ispod 0,05 μM i selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu koja je najmanje 500-struka.
Na primer, sledeća jedinjenja su pokazala sledeće humane EC50vrednosti u funkcionalnom cAMP testu opisanom gore:
Humana CB2 Humana CB1 Humana CB2 Humana CB1 Primer Primer
EC50(uM) EC50(uM) EC50(uM) EC50(uM)
1 0,13611 >10 36 0,03388 >10
2 0,49179 >10 37 0,00533 >10
3 0,12205 >10 38 0,02662 >10
4 0,01804 >10 39 0,01151 1,55816
5 0,12961 >10 40 0,21552 >10
6 0,02604 0,53879 41 0,010025 0,585855
7 0,00144 >10 42 0,13441 >10
8 2,1742 >10 43 0,03084 >10
4
9 0,00756 >10 44 0,002905 1,0894
10 0,03294 >10 45 0,00742 >10
11 0,09872 >10 47 0,005 >10
12 0,06641 >10 48 0,37708 >10
13 0,02182 >10 49 0,04212 >10
14 0,02328 >10 50 0,05368 >10
15 0,03409 >10 51 0,08084 >10
16 0,00265 >10 52 0,00976 >10
17 0,00051 >10 53 0,18363 >10
18 0,23258 >10 54 0,23085 >10
19 0,0196 >10 55 1,91253 >10
20 0,03128 >10 56 0,14008 >10
21 0,29716 >10 57 0,27384 >10
22 0,0281 >10 58 0,01177 0,38833
23 0,02589 >10 59 0,28233 >10
24 0,01546 >10 60 0,09837 >10
25 0,040295 >10 61 0,0025 1,78648
26 0,03631 >10 62 0,02594 >10
27 0,09796 >10 63 0,00383 0,87196
28 0,07985 >10 64 0,00108 >10
29 0,14868 >10 65 0,01813 >10
30 0,03834 >10 66 0,00048 0,042115
31 0,01662 >10 67 0,26284 >10
32 0,01005 >10 68 0,26368 >10
33 0,059395 >10 69 1,18458 >10
34 0,05695 >10 70 0,50609 >10
35 0,00856 >10
Primer A
Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na klasičan način:
Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, i smeša je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom, i komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana vod. rastvorom / suspenzijom gore pomenute film obloge.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na klasičan način:
Komponente su prosejane i pomešane, i napunjene u kapsule veličine 2.
Primer C
Rastvori za injekcije mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilenglikola 400 i vode za injekcije (dela). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor je filtriran, napunjen u bočice uz odgovarajući višak i sterilisan.

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    (I) pri čemu R<1>je ciklopropil, alkil ili haloazetidinil; R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi, haloalkoksi, halopiridinil, alkilpirazolil ili halopirolidinil; pod uslovom, da najmanje jedan od R<1>i R<2>je ciklopropil ili ciklopropilmetoksi; R<3>je −C(O)-NH-C(R<4>R<5>)-R<6>, −C(O)-R<7>ili R<8>; R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkilsulfonilalkila i alkiloksetanila; ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju oksetanil ili dioksotietanil; R<6>je aminokarbonil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, hidroksialkil, tiazolil, alkoksikarbonil, karboksi, difluorazetidinilkarbonil, 5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il, alkilaminokarbonil ili aminokarbonilalkil; R<7>je (aminokarbonil)(difluor)pirolidinil ili (aminokarbonil)azaspiro[2.4]heptil; i R<8>je 3-alkil-1,2,4-oksadiazol-5-il ili 5-alkil-1,2,4-oksadiazol-3-il; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu, R<1>je ciklopropil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi, haloalkoksi ili halopirolidinil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, propiloksi, fluoretoksi, trifluoretoksi ili difluorpirolidinil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, cikloalkila i cikloalkilalkila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od vodonika, metila, butila, ciklopropila i ciklopropilmetila.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu, R<6>je aminokarbonil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, hidroksialkil ili alkilaminokarbonil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu, R<6>je aminokarbonil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, hidroksimetil ili metilaminokarbonil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu, R<7>je (aminokarbonil)(difluor)pirolidinil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu, R<8>3 je -terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il ili 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 odabrano od (R)-N-(1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-3-(ciklopropilmetoksi)-4-metilbenzamida; 3-(ciklopropilmetoksi)-4-metil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida; N2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-L-leucinamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]benzamida; etil 2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanoata; 2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamido]-2-etilbutanske kiseline; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[3-(3,3-difluorazetidin-1-karbonil)pentan-3-il]benzamida; 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida; N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzamida; N2-[3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)benzoil]-N-metil-L-leucinamida; 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-[(2S)-1-hidroksi-4-metilpentan-2-iI]benzamida; 3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; N-(3-karbamoilpentan-3-il)-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida; N2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-N-metil-L-leucinamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[(2S)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-[(2R)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]benzamida; 5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida; 5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola; 5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2,2-difluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-diokso-tietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-(metansulfonil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,-difluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2,2,-difluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(2-fluoretoksi)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzamida; 3-terc-butil-5-{4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]fenil}-1,2,4-oksadiazola; 3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oksadiazola; 1-{4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzoil}-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-(6- 1 fluorpiridin-3-il)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)benzamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpiridin-1-il)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 4-ciklopropil-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]benzamida; 4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; N-[3-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-3-oksopropil]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; i 4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)(3-metiloksetan-3-il)metil]benzamida.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 odabrano od N2-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-L-leucinamida; 4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamida; 3-terc-butil-5-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzamida; 1-[4-ciklopropil-3-(ciklopropilmetoksi)benzoil]-4,4-difluor-L-prolinamida; 5-terc-butil-3-[4-ciklopropil-3-(2-fluoretoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazola; 2 N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoretoksi)benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; 4-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida; i N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-4-ciklopropil-3-[(propan-2-il)oksi]benzamida.
  13. 13. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12, koji obuhvata jedan od sledećih koraka: (a) Reakcija jedinjenja formule (A)
    u prisustvu H2N-C(R<4>R<5>)-R<6>, sredstva za kuplovanje i baze, pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi ili haloalkoksi; (b) Reakcija jedinjenja formule (A), kako je definisano gore, u prisustvu H-R7, sredstva za kuplovanje i baze, pri čemu, R<2>je ciklopropilmetoksi, alkoksi ili haloalkoksi; (c) Reakcija jedinjenja formule (A), kako je definisano gore, u prisustvu jedinjenja formule (B)
    i karbonidiimidazola, pri čemu, R<8>je metil ili terc-butil; ili (d) Reakcija jedinjenja formule (C)
    u prisustvu R<2’>-X, pri čemu, R<2’>je ciklopropilmetil, alkil ili haloalkil, R<8’>je metil ili terc-butil, i X je odlazeća grupa.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, i terapeutski inertan nosač.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetske retinopatije, glaukoma, dijabetesa melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotina, hipertrofnih ožiljaka, keloida, pireksije gingivitisa, ciroze ili tumora jetre, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, moždanog udara, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20200436A 2015-12-09 2016-12-06 Fenilni derivati kao antagonisti kanabinoidnog receptora 2 RS60160B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15198733 2015-12-09
EP16805856.8A EP3386951B1 (en) 2015-12-09 2016-12-06 Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
PCT/EP2016/079825 WO2017097732A1 (en) 2015-12-09 2016-12-06 Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60160B1 true RS60160B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=54838285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200436A RS60160B1 (sr) 2015-12-09 2016-12-06 Fenilni derivati kao antagonisti kanabinoidnog receptora 2

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20180290966A1 (sr)
EP (1) EP3386951B1 (sr)
JP (2) JP6953408B2 (sr)
KR (1) KR102836828B1 (sr)
CN (2) CN116102449A (sr)
AR (1) AR107009A1 (sr)
AU (2) AU2016368475B2 (sr)
BR (1) BR112018011562B1 (sr)
CA (1) CA2999216A1 (sr)
CL (1) CL2018001493A1 (sr)
CO (1) CO2018004573A2 (sr)
CR (1) CR20180298A (sr)
DK (1) DK3386951T3 (sr)
ES (1) ES2787855T3 (sr)
HR (1) HRP20200606T1 (sr)
HU (1) HUE048865T2 (sr)
IL (1) IL258127B (sr)
LT (1) LT3386951T (sr)
MA (1) MA43400B1 (sr)
MX (1) MX376414B (sr)
MY (1) MY195889A (sr)
NZ (1) NZ740727A (sr)
PE (1) PE20181203A1 (sr)
PH (1) PH12018501181A1 (sr)
PL (1) PL3386951T3 (sr)
PT (1) PT3386951T (sr)
RS (1) RS60160B1 (sr)
RU (1) RU2728823C1 (sr)
SI (1) SI3386951T1 (sr)
TW (2) TWI722072B (sr)
UA (1) UA122591C2 (sr)
WO (1) WO2017097732A1 (sr)
ZA (1) ZA201802449B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100929376B1 (ko) * 2009-01-21 2009-12-02 (주)둔포기계 스퍼터링 장치
BR112018011562B1 (pt) * 2015-12-09 2023-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos derivados de fenil
CN110753690B (zh) 2017-06-20 2023-12-05 豪夫迈·罗氏有限公司 吡啶衍生物
WO2020002280A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
CN112074513B (zh) 2018-06-27 2024-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 作为优先大麻素2激动剂的吡啶和吡嗪衍生物
CN116640118B (zh) 2018-06-27 2025-12-19 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
CN119161323A (zh) 2018-06-27 2024-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的抑制剂的新型吡啶和吡嗪化合物
NO345530B1 (en) * 2020-03-20 2021-03-29 Axichem As Synthesis of capsaicin derivatives
WO2023136263A1 (ja) 2022-01-12 2023-07-20 住友電気工業株式会社 光ファイバケーブル

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102322A1 (de) * 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
TW200745096A (en) * 2005-08-23 2007-12-16 Organon Nv Indole derivatives
RU2425832C2 (ru) * 2006-04-03 2011-08-10 Астеллас Фарма Инк. Гетеросоединение
TWI382984B (zh) 2006-04-03 2013-01-21 Astellas Pharma Inc 雜環化合物
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
CN104854092B (zh) 2012-12-07 2018-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类
SI2928882T1 (sl) 2012-12-07 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazinski derivati kot agonisti receptorja CB2
MA38239A1 (fr) * 2012-12-07 2017-03-31 Hoffmann La Roche Nouveaux dérivés de pyridine
MY179412A (en) 2012-12-07 2020-11-05 Hoffmann La Roche Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
DK2978755T3 (en) * 2013-03-26 2018-03-05 Hoffmann La Roche Hitherto unknown pyridine derivatives
SG10201809066TA (en) 2014-04-04 2018-11-29 Hoffmann La Roche 5,6-Disubstituted Pyridine-2-Carboxamides and 5,6-Disubstituted Pyrazine-2-Carboxamides as Cannabinoid Receptor Agonists
CA2944256A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
CN204999979U (zh) * 2015-08-05 2016-01-27 林信涌 电解装置
BR112018011562B1 (pt) * 2015-12-09 2023-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos derivados de fenil

Also Published As

Publication number Publication date
SI3386951T1 (sl) 2020-07-31
CN116102449A (zh) 2023-05-12
AU2016368475B2 (en) 2021-03-04
EP3386951B1 (en) 2020-02-26
MX2018006802A (es) 2018-09-05
LT3386951T (lt) 2020-05-11
NZ740727A (en) 2024-10-25
ZA201802449B (en) 2019-01-30
JP2019504823A (ja) 2019-02-21
HUE048865T2 (hu) 2020-08-28
HK1257166A1 (zh) 2019-10-18
KR102836828B1 (ko) 2025-07-22
US20180290966A1 (en) 2018-10-11
IL258127A (en) 2018-05-31
MX376414B (es) 2025-03-07
AR107009A1 (es) 2018-03-14
EP3386951A1 (en) 2018-10-17
PL3386951T3 (pl) 2020-06-29
CR20180298A (es) 2018-07-18
US20210171441A1 (en) 2021-06-10
KR20180091066A (ko) 2018-08-14
TWI812944B (zh) 2023-08-21
CN108349901B (zh) 2022-08-16
CL2018001493A1 (es) 2018-09-14
JP6953408B2 (ja) 2021-10-27
PE20181203A1 (es) 2018-07-23
ES2787855T3 (es) 2020-10-19
CA2999216A1 (en) 2017-06-15
PT3386951T (pt) 2020-04-24
WO2017097732A1 (en) 2017-06-15
HRP20200606T1 (hr) 2020-07-10
AU2021203482A1 (en) 2021-07-01
BR112018011562A2 (pt) 2018-11-27
AU2016368475A1 (en) 2018-04-12
IL258127B (en) 2020-06-30
CO2018004573A2 (es) 2018-06-12
TWI722072B (zh) 2021-03-21
PH12018501181A1 (en) 2019-01-28
TW201722907A (zh) 2017-07-01
MA43400A (fr) 2018-10-17
BR112018011562B1 (pt) 2023-05-02
US11339120B2 (en) 2022-05-24
MA43400B1 (fr) 2020-05-29
JP2022003066A (ja) 2022-01-11
RU2728823C1 (ru) 2020-07-31
TW202206408A (zh) 2022-02-16
DK3386951T3 (en) 2020-04-27
AU2021203482B2 (en) 2023-02-09
UA122591C2 (uk) 2020-12-10
CN108349901A (zh) 2018-07-31
MY195889A (en) 2023-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60160B1 (sr) Fenilni derivati kao antagonisti kanabinoidnog receptora 2
AU2013354278B2 (en) Novel pyridine derivatives
DK2771327T3 (en) NEW PYRAZINE DERIVATIVES
RS56424B1 (sr) Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti
RS57262B1 (sr) Piridin -2- amidi upotrebljivi kao cb2 agonisti
PH12015501073B1 (en) Novel pyridine derivatives
RS56927B1 (sr) Novi derivati piridina
HK40085255A (en) Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
HK1257166B (en) Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
TW201326139A (zh) 新穎吡□衍生物
HK1211938B (zh) 新的吡啶衍生物