CN115073366A - 一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微通道技术快速制备3‑氯吡啶‑2‑甲酸的方法，包括以下步骤：将3‑氯吡啶溶液和有机金属试剂泵入第一微通道反应器中，反应生成3‑氯吡啶‑2‑M活性中间体；将活性中间体通入第二微通道反应器中，与CO2气体混合反应生成羧酸盐，产物经酸化后得到产品3‑氯吡啶‑2‑甲酸。本发明通过耦合微通道连续流技术，为3‑氯吡啶‑2‑甲酸的制备提供了一种安全稳定、环保高效、成本低廉、条件温和的合成方法，将传统釜式反应改进为连续化工艺，大大降低了有机金属试剂反应的危险等级，使反应在安全可控、稳定高效的连续化条件下获得高转化率的3‑氯吡啶‑2‑羧酸产品，显著提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于3-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道技术快速制3-氯吡啶-2-甲酸的方法。
背景技术
3-氯吡啶-2-甲酸，CAS:57266-69-0，作为作为吡啶类衍生物，是一种重要的有机中间体，在分子医药、农药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有极高的附加价值。传统3-氯吡啶-2-甲酸的制备工艺，一般以釜式反应为基础进行合成。而釜式反应在工艺放大的过程中，多数会由于滴加时间过长、搅拌不均等实际操作问题，导致物料停留时间分布不均、热量移除不及时等情况，从而产生一系列副反应，出现明显的放大效应，影响产品质量和收率。
发明专利CN105218437A中，以3-氯-2-氰基吡啶为底物，用氢氧化钠将氰基水解，在95℃下反应3h，再逐步降温调节PH得3-氯吡啶-2-甲酸，该方法原料3-氯-2-氰基吡啶成本较高，且反应需长时间高温回流，比较适用于克级的小试研发，若进一步放大至公斤级生产，危险系数飙升的同时，极有可能出现放大效应，影响产品质量和生产进度。
Nadeem Iqbal等人在[Journal of Medicinal Chemistry,1998,vol.41,#11,p.1827-1837]中，采用高锰酸钾氧化3-氯-2-甲基吡啶的合成路线，高温回流20h将原料氧化成3-氯吡啶-2-甲酸盐，滤去高锰酸钾的还原产物MnO2，经盐酸酸化等后处理得到收率为45％的3-氯吡啶-2-甲酸产物。该路线与前述氰基水解路线类似，需长时间高温回流，放大危险性较高。此外，原料价格比产物高近十倍，且收率不高，仅适用于实验室研发，没有工业放大的可行性。
Jalal Lazaar团队则在[Tetrahedron,2002,vol.58,#33,p.6723-6728]中以2-吡啶甲酸为底物，在低温下用丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)将3号位氢金属化形成活性中间体，用六氯乙烷氯化得到3-氯吡啶-2-甲酸锂；再使用离子交换树脂使羧酸盐质子化，两步综合收率38％。该路线基于釜式反应器，涉及多种有机金属试剂和高毒的六氯乙烷，危险系数高；将羧酸盐质子化过程使用的离子交换树脂成本较高，不适于工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有2,6-二氯吡啶-3-羧酸合成中存在的安全性、技术性等诸多不足之处，本发明选择传统的合成路径：以成本低廉的3-氯吡啶为底物，通过有机金属试剂将2号位氢金属化后，以气体CO2直接插羰，合成产物。将该传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数；使CO2直接在微通道中高效地参与反应，减少了有机试剂使用的种类和数量，降低了三废的产出，使反应工艺更安全高效、成本低廉、条件温和，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。本发明提供的一种利用微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，可以迅速、高效、安全地合成3-氯吡啶-2-甲酸。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，该制备方法包括M-H交换和亲核插羰两步反应，包括以下具体步骤：
(1)M-H交换反应：
将3-氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3-氯吡啶-2-M活性中间体；
(2)亲核插羰反应：
M-H交换反应中得到的3-氯吡啶-2-M活性中间体通入第二微通道反应器中，与一定当量比例的CO2气体混合，在一定温度下反应一定时间生成羧酸盐，产物经酸化后得到产品3-氯吡啶-2-甲酸。
反应路线如下：
进一步的，步骤(1)所述3-氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。
进一步的，步骤(1)所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、异丙基氯化镁-氯化锂和异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂；有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
进一步的，步骤(1)中所述3-氯吡啶与有机金属试剂的摩尔比例为1:1～2.5；步骤(1)中所述第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8毫米。
作为优选，步骤(1)中所述3-氯吡啶与有机金属试剂的摩尔比例为1:1～2.0；步骤(1)中所述第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～3毫米。
进一步的，步骤(1)中M-H交换的反应温度为-80℃～40℃，反应停留时间为0.5min～20min。
作为优选，步骤(1)中M-H交换的反应温度为0℃～30℃，反应停留时间为1min～15min。
进一步的，步骤(2)中所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
作为优选，步骤(2)中所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～3毫米。
进一步的，步骤(2)中所述3-氯吡啶与CO2的摩尔比例为1:1～10。
作为优选，步骤(2)中所述3-氯吡啶与CO2的摩尔比例为1:1～4。
进一步的，步骤(2)中所述反应温度为0℃～35℃，反应停留时间为1s～15min。
作为优选，步骤(2)中所述反应温度为10℃～30℃，反应停留时间为1min～15min。
步骤(2)中酸化羧酸盐所用酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、硝酸和硫酸中的至少一种，优选为盐酸。
本发明的有益效果是：将简单且成本低廉的传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，升级传统釜式反应为连续化工艺，大大降低有机金属反应的危险系数，减少溶剂用量和种类，为2,6-二氯吡啶-3-羧酸的生产合成提供了一种安全稳定、绿色高效、成本低廉的工艺方法，使反应在可控的连续化条件下，获得收率高达81％的产品，该工艺可显著提高生产效率，最大程度上抑制放大效应，为实现工业化生产提供了技术保障。
附图说明
图1是本发明3-氯吡啶-2-甲酸的合成工艺流程图：
图中：1-3-氯吡啶溶液储罐；2-有机金属试剂溶液储罐；3-第一计量泵；4-第二计量泵；5-第微通道反应器；6-第一恒温浴；7-气体CO2钢瓶；8-气体流量计；9-第二微通道反应器；10-第二恒温浴；11-产品淬灭接收罐。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
实施例1：如图1所示，将3-氯吡啶的四氢呋喃溶液装入1中，将2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液装入2中，3-氯吡啶的四氢呋喃溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液分别由第一计量泵3和第二计量泵4泵入第一微通道反应器5中，进行Li-H交换生成活性中间体，3-氯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂的摩尔当量比为1:2.0，反应温度为第一恒温浴的25℃，Li-H交换反应的停留时间为10min；第一微通道反应器来的活性中间体通入第二微通道反应器9，同时打开CO2储罐7的阀门，调节气体流量计8，使CO2与中间体反应液在第二微通道反应器中气液混合进行亲核插羰反应，3-氯吡啶与CO2摩尔当量比为1:4，反应温度为第二恒温浴的25℃，停留时间为2min，反应液通入装有过量盐酸溶液的产品淬灭接收罐11，取样进行色谱分析，所得3-氯吡啶-2-甲酸的纯度为86.2％，经常规后处理后得产品收率81.4％。
实施例2：具体制备过程同实施例1，第一恒温浴的温度改为40℃，第二微通道反应器中停留时间该为14min，所得3-氯吡啶-2-甲酸的纯度为84.1％，经常规后处理后得产品收率79.8％。
实施例3：具体制备过程同实施例1，3-氯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂的摩尔当量比改为1:1.8，第二微通道反应器中停留时间改为3min，所得3-氯吡啶-2-甲酸的纯度为79.3％，经常规后处理后得产品收率75.1％。
实施例4：具体制备过程同实施例1，3-氯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂的摩尔当量比改为1:1.8，第二微通道反应器中停留时间改为15min，所得3-氯吡啶-2-甲酸的纯度为78.3％，经常规后处理后得产品收率73.9％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (7)
1.一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)M-H交换反应：
将3-氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液泵入第一微通道反应器中，反应生成3-氯吡啶-2-M活性中间体；
所述3-氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、异丙基氯化镁-氯化锂和异丙基氯化镁中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；
(2)亲核插羰反应：
将M-H交换反应中得到的3-氯吡啶-2-M活性中间体通入第二微通道反应器中，与CO2气体混合，反应生成羧酸盐，产物经酸化后得到产品3-氯吡啶-2-甲酸；
酸化羧酸盐所用酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、硝酸和硫酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)中所述3-氯吡啶与所述有机金属试剂的摩尔比例为1:1～2.5。
3.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中所述3-氯吡啶与CO2的摩尔比例为1:1～10。
4.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)中所述第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8毫米。
5.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)中M-H交换的反应温度为-80℃～40℃，反应停留时间为0.5min～20min。
6.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
7.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中所述反应的温度为0℃～35℃，反应停留时间为1s～15min。
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