CN113277942B - 一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微通道反应技术快速制备5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯甲酸的方法，包括格氏交换反应和亲核加成反应，格氏交换反应：将2‑氯‑5‑氟三氟甲苯溶液和2,2,6,6‑四甲基哌啶氯化镁氯化锂试剂按一定当量比例泵入第一段微通道反应器中，在一定温度下进行格氏交换反应，反应一定时间生成卤代苯基镁活性中间体；亲核加成反应：格氏交换反应中得到的卤代苯基镁活性中间体通入第二段微通道反应器中，与一定当量比例的CO2气体混合，在一定温度下反应一定时间生成羧酸镁盐，产物经酸化后得到产品5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯甲酸。本发明通过应用微通道反应技术，提供了一种更加安全、高效、操作简便、成本低廉的合成方法，使包含格氏试剂的气液反应在可控的连续化条件下获得高转化率产品5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯甲酸。
Description
技术领域
本发明属于5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道反应技术快速制5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法。
背景技术
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸作为一类重要的有机中间体，在医药分子、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有极高的附加价值。传统5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的制备一般以2-氯-5-氟三氟甲苯为原料，以二氧化碳或甲醛为羧基化来源，一般在釜式反应器进行氧化。文献方法中二氧化碳使用不当容易窒息，而甲醛使用过程中毒性较大也使得该方法受到很大限制因素。
另一方面，釜式工艺需要缓慢滴加,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂试剂，该方法制备条件严苛，需严格控温控水，且滴加过程缓慢，操作复杂，较难实现工业化。此外，传统釜式设备反应在使用二氧化碳作为原料进行反应时反应投料较难控制，效果较差。相比之下，微通道反应技术则由于其极强的传质、传热性能与连续操作的特点，可以避免上述问题。因此，基于现有技术中存在的上述缺陷，针对现有羧酸类化合物合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，有必要开发出一种绿色、高效、成本低廉、条件温和且底物普适性强的方法，用于合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种利用微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，从而可以迅速、高效、安全地合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，该制备方法包括格氏交换反应和亲核加成反应共两步反应，具体步骤如下：
（1）格氏交换反应：
将2-氯-5-氟三氟甲苯溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂试剂按一定当量比例泵入第一段微通道反应器中，在一定温度下进行格氏交换反应，反应一定时间生成卤代苯基镁活性中间体；
（2）亲核加成反应：
将步骤（1）中得到的卤代苯基镁活性中间体通入第二段微通道反应器中，与一定当量比例的CO2气体混合，在一定温度下反应一定时间生成羧酸镁盐，产物经酸化后得到产品5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸；
反应路线如下：
。
步骤（1）所述2-氯-5-氟三氟甲苯溶液中所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种；2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂试剂所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种。
步骤（1）中所述2-氯-5-氟三氟甲苯与2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的当量比例为1:1～1:1.5；步骤（1）中格氏交换的反应温度为0℃～25℃，反应停留时间为1min～205min；步骤（1）或（2）中第一段微通道反应器中和第二段微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～4000微米。
步骤（2）中的亲核加成反应，2-氯-5-氟三氟甲苯与CO2的当量比例为1: 1～1:5；步骤（2）的反应温度为0℃～25℃，反应停留时间为0.1 s～5min。步骤（2）中的所述羧酸镁盐酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种。
本发明的有益效果是：本发明的创新点在于通过应用微通道反应技术，利用该技术的反应表面积和质热传递系数高于传统反应器，为5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成过程提供了一种安全、高效、操作简便、成本低廉的合成方法。本发明所述的微通道反应器的微尺度特征使得反应器具有本质安全性，大大降低了羧基化反应操作的危险系数，确保了反应在可控的连续化条件下可获得较高的产物纯度，使得本发明工艺区别于现有釜式工艺。
附图说明
图1是本发明5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成工艺流程图：
图中：1-（ 2-氯-5-氟三氟甲苯储罐）；2-（2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂试剂储罐）；3-第一计量泵；4-第二计量泵；5-第一段微通道反应器；6-第一恒温浴；7-CO2储罐；8-气体流量计；9-第二段微通道反应器；10-第二恒温浴；11-产品接收罐。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
实施：如图1所示，将2-氯-5-氟三氟甲苯的四氢呋喃溶液装入2-氯-5-氟三氟甲苯储罐1中，2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液装入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂储罐2中，2-氯-5-氟三氟甲苯的四氢呋喃溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液分别由第一计量泵3和第二计量泵4打入第一段微通道反应器5中进行反应，2-氯-5-氟三氟甲苯和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的摩尔当量比为1:1.5，第一段微通道反应器5在第一恒温浴6中反应，反应温度为0℃，格氏交换反应停留时间约12.5min，反应生成卤代苯基镁活性中间体，将卤代苯基镁活性中间体通入第二段微通道反应器9中，打开CO2储罐7的阀门，调节气体流量计8，2-氯-5-氟三氟甲苯与CO2摩尔当量比为1:1.5，卤代苯基镁活性中间体与CO2气体混合，并在第二段微通道反应器9中进行亲核加成反应，第二段微通道反应器9在第二恒温浴10中反应，反应温度为0℃～25℃，停留时间为5min，将2-氯-5-氟三氟甲苯羧化，在反应末端的产品接收罐11内收集样品，酸化后进行HPLC分析显示反应液中所得5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的转化率为92.50%，LC-MS[M-44]- 197 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14(d, J = 6.2 Hz 1H), 7.55 (d,J = 9.8Hz,1H)。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (5)
1.一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，其特征在于：所述制备方法包括格氏交换反应和亲核加成反应共两步反应，具体步骤如下：
(1)格氏交换反应：
将2-氯-5-氟三氟甲苯溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂试剂按一定当量比例泵入第一段微通道反应器中，在一定温度下进行格氏交换反应，反应一定时间生成卤代苯基镁活性中间体；所述格氏交换的反应温度为0℃～25℃，反应停留时间为1min～20min；
(2)亲核加成反应：
将步骤(1)中得到的卤代苯基镁活性中间体通入第二段微通道反应器中，与一定当量比例的CO2气体混合，在一定温度下反应一定时间生成羧酸镁盐，经酸化后得到产品5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸；
反应路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述2-氯-5-氟三氟甲苯溶液中所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种；2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂试剂所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)中所述2-氯-5-氟三氟甲苯与2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的当量比例为1:1～1:1.5；步骤(1)或(2)中第一段微通道反应器中和第二段微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～4000微米。
4.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中的亲核加成反应，2-氯-5-氟三氟甲苯与CO2的当量比例为1:1～1:5；步骤(2)的反应温度为0℃～25℃，反应停留时间为0.1s～5min。
5.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中的所述羧酸镁盐酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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