CN113264819A - 一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于连续流反应技术快速制备3‑溴‑2‑氟苯甲醛的方法，包括锂氢交换反应和亲核醛基化反应，锂氢交换反应：将邻氟溴苯溶液和有机锂试剂溶液按一定当量比例泵入锂氢交换连续反应器，在一定温度下反应一定时间进行锂氢交换，生成3‑溴‑2‑氟苯基锂中间体；亲核醛基化反应：锂氢交换反应中得到的活性中间体通入醛基化连续反应器，同时将一定当量比例的N,N‑二甲基甲酰胺的泵入醛基化连续反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3‑溴‑2‑氟苯甲醛产品。本发明通过应用连续流反应技术，将传统釜式反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂危险反应的危险等级，使反应在可控的连续化条件下获得较高的产物纯度，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-溴-2-氟苯甲醛合成方法，具体的说是涉及一种利用连续流反应技术快速制备3-溴-2-氟苯甲醛的方法。
背景技术
3-溴-2-氟苯甲醛，分子式：C7H4BrFO，是一种在医药分子、精细化学品、功能材料等领域有着广泛应用的重要有机中间体，其自身及其下游产品如：3-溴-2-氟苯甲酮、(3-溴-2-氟苯基)甲醇、7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸等均具极高的附加价值。传统3-溴-2-氟苯甲醛的制备一般在间歇釜式反应器中进行，常见合成路线有以下几种：
发明专利US2008114167A1中，报道了一种以3-溴-2-氟苯甲酸为原料，以四氢锂铝（LiAlH4）将原料酸还原为相应的3-溴-2-氟苯甲醇，再以氯铬酸吡啶盐（PCC）做氧化剂，在釜式反应器中将3-溴-2-氟苯甲醇氧化为目标产物的方法。但该方法工艺路线繁琐、反应时间冗长、LiAlH4遇水即爆炸性分解及PCC具有毒性，若进行公斤级放大生产，则具有众多限制因素。发明专利WO2015052226A1则直接以3-溴-2-氟苯甲醇为原料，二氧化锰做氧化剂，将原料氧化为3-溴-2-氟苯甲醛。以上两种方法，制备成本很高，经济效益低。
发明专利WO2013092756A1选用的合成路线于本发明相似，以相对廉价的邻氟溴苯为原料，正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶现制的四甲基哌啶锂做拔氢试剂，N,N-二甲基甲酰胺为醛基化试剂，在-78 ℃下反应1.5h。由于这两步反应均强烈放热，故物料均需滴加以防止飞温引发事故。此外，若进行生产放大，一方面耗时严重增加；另一方面由于釜式反应器为全混式反应器，严重的返混会导致副反应急剧增加，放大效应明显。
针对现有3-溴-2-氟苯甲醛合成技术中存在的成本高、安全性差等问题，本发明将成本低廉的合成路线与连续流反应技术相耦合，使合成过程连续化、简单化、安全化，并可最大程度上遏制放大效应问题，提高产品工艺效益。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种利用连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法，从而可以迅速、高效、安全地合成3-溴-2-氟苯甲醛。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法，该工艺依靠氮气平衡体系压力，实现连续化，该合成方法包括锂氢交换和和亲核醛基化反应共两步反应，具体步骤如下：
（1）锂氢交换反应：
反应开始前开启氮气阀门，平衡体系压力，将邻氟溴苯溶液和有机锂试剂溶液按一定当量比例泵入锂氢交换连续反应器，在一定温度下反应一定时间进行锂氢交换，生成3-溴-2-氟苯基锂中间体。
（2）亲核醛基化反应：
将步骤（1）中得到的3-溴-2-氟苯基锂中间体溶液，通入醛基化连续反应器，同时将一定当量比例的N,N-二甲基甲酰胺溶液泵入醛基化连续反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3-溴-2-氟苯甲醛产品。
反应路线如下：
步骤（1）所述邻氟溴苯溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和无水乙醚中的至少一种；有机锂试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂（LDA）及六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）中的至少一种，优选为LDA；有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃中的至少一种。
步骤（1）中所述邻氟溴苯与LDA的当量比例为1:1～1:2，所述反应温度为-40～-78℃。
步骤（1）中所述锂氢交换连续反应器为多级串联全混式反应器，串联级数为1～5级，优选为1～3级。
步骤（1）中所述反应时间为在串联的每一级全混式反应器中反应1～30min，优选为5～20min。
步骤（2）所述N,N-二甲基甲酰胺溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和无水乙醚中的至少一种。
步骤（2）中所述邻氟溴苯与N,N-二甲基甲酰胺的当量比例为1:1～1:2，所述反应温度为-40～-78℃。
步骤（2）中所述醛基化连续反应器为多级串联全混式反应器，串联级数为1～3级，优选为1～2级。
步骤（2）中所述反应时间为在串联的每一级全混式反应器中反应1～30min，优选为5～20min。
本发明的有益效果是：本发明的创新点在于将成本低廉的合成路径与连续流反应技术相耦合，解决了釜式反应的放大效应，降低了金属锂试剂反应操作的危险系数，为3-溴-2-氟苯甲醛的生产合成提供了一种安全、高效、成本低廉的工艺方法，使反应在可控的连续化条件下可获得理想产率（>65%）和纯度的产物（>96%），明显优于同等放大条件下的釜式收率（20%），使得本发明工艺区别于现有釜式工艺。
附图说明
图1是本发明3-溴-2-氟苯甲醛的合成工艺流程图：
图中：1-邻氟溴苯溶液储罐；2-机锂试剂溶液储罐；3-N,N-二甲基甲酰胺溶液储罐； 4-第一计量泵；5-第二计量泵；6-第三计量泵； 7-第一流量计；8-第二流量计；9-第三流量计；10-邻氟溴苯进料预冷管；11-N,N-二甲基甲酰胺进料预冷管；12-第一级锂氢交换连续反应器； 13-第二级锂氢交换连续反应器；14-第三级锂氢交换连续反应器；15—第一级醛基化连续反应器（多级串联全混式反应器）；16-第二级醛基化连续反应器；17-产品淬灭收集罐；18-氮气进气；19-热偶温度计；20-尾气处理模块；21-温度控制装置。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
实施例1：如图1所示，将邻氟溴苯的THF溶液装入储罐1中，LDA的THF溶液装入储罐2中，温度控制装置21设置温度为-80℃，邻氟溴苯THF溶液和LDA的THF溶液分别由第一计量泵4和第二计量泵5打入第一级锂氢交换连续反应器12中进行反应8min，通过第二级和第三级锂氢交换连续反应器13和14延长30min反应时间，邻氟溴苯和LDA的摩尔当量比为1:1.5，反应生成3-溴-2-氟苯基锂中间体；将活性中间体通入第一级醛基化连续反应器15，同时将N,N-二甲基甲酰胺的THF溶液泵入反应器15进行亲核醛基化反应，邻氟溴苯和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔当量比为1:1.5，第一级醛基化连续反应器内停留时间为10min，通过第二级醛基化连续反应器16延长10 min反应时间，将产物反应液通入存有1/3体积淬灭液的产品淬灭收集罐17，取有机相经乙腈稀释过滤后进行HPLC分析显示反应液中3-溴-2-氟苯甲醛的转化率为71.29%，1H-NMR (仪器品牌：Joel, 型号：JNM-ECZ400S/L1 参数400 MHz, 溶剂d6-DMSO)δ 10.17 (s, 1H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
实施例2：具体制备过程同实施例1，将温度控制装置21设置温度为-60℃，取反应液有机相经稀释过滤后进行HPLC分析显示反应液中3-溴-2-氟苯甲醛的转化率为68.78%。
实施例3：具体制备过程同实施例1，将邻氟溴苯和LDA的摩尔当量比调整为1:1.7，取反应液有机相经稀释过滤后进行HPLC分析显示反应液中3-溴-2-氟苯甲醛的转化率为70.84%。
实施例4：具体制备过程同实施例1，将邻氟溴苯和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔当量比调整为1:1.8，取反应液有机相经稀释过滤后进行HPLC分析显示反应液中3-溴-2-氟苯甲醛的转化率为70.12%。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法，其特征在于：该工艺依靠氮气平衡体系压力，利用泵设备通过连续进料、出料以实现连续化，所述合成方法包括锂氢交换和亲核醛基化两步反应，具体步骤如下：
（1）锂氢交换反应：
反应开始前开启氮气阀门，平衡体系压力，将邻氟溴苯溶液和有机锂试剂溶液按一定当量比例泵入锂氢交换连续反应器，在一定温度下反应一定时间进行锂氢交换，生成3-溴-2-氟苯基锂中间体；
（2）亲核醛基化反应：
将步骤（1）中得到的活性中间体，通入醛基化连续反应器，同时将一定当量比例的N,N-二甲基甲酰胺溶液泵入醛基化连续反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3-溴-2-氟苯甲醛产品；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法，其特征在于：步骤（1）所述邻氟溴苯溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和无水乙醚中的至少一种；有机锂试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂（LDA）及六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）中的至少一种，优选为LDA；有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述邻氟溴苯与LDA的当量比例为1:1～2，所述反应温度为-40～-78℃。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述锂氢交换连续反应器串联级数为1～5级，优选为1～3级。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述反应时间为在串联的每一级全混式反应器中反应1～30min，优选为5～20min。
6.根据权利要求1所述的一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法，其特征在于：步骤（2）所述N,N-二甲基甲酰胺溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和无水乙醚中的至少一种。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述邻氟溴苯与N,N-二甲基甲酰胺的当量比例为1:1～2，所述反应温度为-40～-78℃。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述醛基化连续反应器串联级数为1～3级，优选为1～2级。
9.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的每一级锂氢交换连续反应器反应时间为1～30min，进一步优选为5～20min。
10.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述每一级醛基化连续反应器反应时间为1～30min，进一步优选为5～20min。
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