CN116253678A - 一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法 - Google Patents

一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种一种基于微通道连续流技术快速制备2,6‑二氯吡啶‑3‑羧酸的方法，改传统釜式反应为连续化工艺，大大降低有机金属反应的危险系数，且使溶剂用量和种类大幅减少，为2,6‑二氯吡啶‑3‑羧酸的生产合成提供了一种安全、绿色、高效、成本低廉的工艺方法，使反应在可控的连续化条件下，获得与釜式工艺相当的产品，收率>86％，纯度>99％，该工艺可显著提高生产效率，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。

Description

一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸 的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2,6-二氯吡啶-3-羧酸的合成方法，特别涉及一种利用微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法。
背景技术
2,6-二氯吡啶-3-羧酸，分子式：C6H3Cl2NO2，是一种重要的有机中间体，其自身及下游产品如：6-氯-2-甲氧基烟酸、2-氨基-6-氯烟酸、2,6-二氯吡啶-3-羰酰氯、2,6-二氯-3-乙酰基吡啶等，在医药化工、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，均具极高的附加价值。传统2,6-二氯吡啶-3-羧酸的制备釜式工艺已相对成熟，一般在低温下，以2,6-二氯吡啶为原料，以格式试剂或有机锂试剂做低温拔氢试剂，以各种形式的二氧化碳进行插羰。
Terence P.Ke l l y等人在[J.Labe l l ed.Cpd.Rad iopharm.,2001,44,451–457.]中以n-BuLi为锂化试剂，以过量的CO2进行插羰，得到以4-羧酸为主的异构体混合物，重结晶后以52％的收率得到异构体2,6-二氯吡啶-4-羧酸。
D.Laeckmann等人在[Bioorg.Med.Chem.,2002,10,1793–1804]中，将2,6-二氯吡啶溶液滴入超低温现制的LDA，超低温反应0.5h后升温至0℃，再将反应液倒入CO2-乙醚溶液进行插羰反应，经重结晶收率约60％；发明专利US2004142930A1采用了类似的制备方法，其插羰过程是将反应液滴入干冰中室温过夜，收率约69％；而发明专利CN109485601A为避免放大规模下通入CO2利用率低的弊端，开辟了一种固定CO2的新方式，将CO2通入DBU的有机溶剂中形成DBU-CO2络合物，再滴入锂化后反应液，室温搅拌过夜，该方式在145Kg的放大规模下，取得84％的收率。
有机金属试剂的共性就是大量滴加情况下，搅拌不均则容易局部大量放热，轻则损坏物料，重则导致喷料，故上述传统釜式工艺条件，在放大规模下均需长时间的滴加以控制所需低温，生产效率不高，且工艺重复性也会因放大效应存在问题，此为弊端之一；为提高CO2的利用率，无论是引入受管制试剂乙醚，还是DBU等有机碱，都会提高生产成本，且增加产品纯化负担和三废的产出，此为弊端之二。
发明内容
针对现有2,6-二氯吡啶-3-羧酸合成中存在的安全性、技术性等诸多不足之处，本发明将最简单的传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数；使CO2直接在微通道中参与反应，减少了有机试剂使用的种类和数量，响应国家绿色低碳的政策，大大降低了三废的产出，使反应过程更安全、环保、高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，该方法以2,6-二氯吡啶和二氧化碳为原料，以有机金属试剂为拔氢试剂，在微反应器通过气液两相反应生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸，所述合成方法包括M-H交换和亲核插羰反应两步反应，具体步骤如下：
Figure BDA0003403913240000021
(1)M-H交换反应：
将2,6-二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中在一定温度下反应一定时间进行M-H交换反应，生成2,6-二氯吡啶-3-锂中间体；
M选自L i或Mg。本领域技术人员容易理解的是，当M为L i时，中间体为R-L i+形式，当M为Mg时，中间体结构会相应变为例如RMgX的格式试剂反应中间产物，X为卤素。
(2)亲核插羰反应：
将步骤(1)中得到的中间体反应液通入第二微通道反应器中，同时将一定当量比例的二氧化碳气体通过质量流量计通入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸盐，通过酸化生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸产品；
步骤(1)所述2,6-二氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。
步骤(1)所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基二硅基胺基锂(L iHMDS)，异丙基氯化镁-氯化锂，异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为二异丙基氨基锂；有机锂试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
步骤(1)所述2,6-二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液的当量比例为1:1～1.5；步骤(1)中第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
作为优选，步骤(1)所述2,6-二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液的当量比例为1:1.1～1.3；步骤(1)中第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2000微米。
步骤(1)中M-H交换反应的温度为-80℃～20℃，反应停留时间为0.5mi n～20min。
作为优选，步骤(1)中M-H交换反应的温度为-60℃～0℃，反应停留时间为0.5mi n～10mi n。
步骤(2)中第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米；步骤(2)所述2,6-二氯吡啶与二氧化碳气体的当量比例为1:1～5。
作为优选，步骤(2)所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2000微米；步骤(2)所述2,6-二氯吡啶与二氧化碳气体的当量比例为1:1～3。
步骤(2)中插羰反应的温度为-50℃～40℃，反应停留时间为0.2mi n～10mi n。
作为优选，步骤(2)中插羰反应的温度为-10℃～30℃，反应停留时间为0.2mi n～5mi n。
步骤(2)中将2,6-二氯吡啶-3-羧酸盐酸化成2,6-二氯吡啶-3-羧酸的酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、硝酸、硫酸中的至少一种，优选为盐酸。
本发明的有益效果是：将最简单且成本低廉的传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，改传统釜式反应为连续化工艺，大大降低有机金属反应的危险系数，且使溶剂用量和种类大幅减少，为2,6-二氯吡啶-3-羧酸的生产合成提供了一种安全、绿色、高效、成本低廉的工艺方法，使反应在可控的连续化条件下，获得与釜式工艺相当的产品，收率>86％，纯度>99％，该工艺可显著提高生产效率，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明2,6-二氯吡啶-3-羧酸的合成工艺流程图：
附图标记：1-2,6-二氯吡啶溶液储罐；2-LDA溶液储罐；3-第一计量泵；4-第二计量泵；5-CO2钢瓶；6-第一微通道反应器；7-第二微通道反应器；8-质量流量计；9-产品接收罐；10-第一恒温浴；11-第二恒温浴。
具体实施方式
实施例1
如图1所示，将2,6-二氯吡啶的四氢呋喃溶液装入储罐1中，LDA的四氢呋喃溶液装入LDA储罐2中，2,6-二氯吡啶的四氢呋喃溶液和LDA的四氢呋喃溶液分别由第一计量泵3和第二计量泵4泵入第一微通道反应器6中进行反应，3,2,6-二氯吡啶和LDA的摩尔当量比为1:1.2，第一微通道反应器6在第一恒温浴10中反应，反应温度为-45℃～-55℃，锂氢交换反应停留时间约2.5mi n，随后反应液通入第二微通道反应器7中，与通过质量流量计8控制流速的CO2气体进行插羰反应，3,2,6-二氯吡啶和CO2气体的摩尔当量比为1:2，第二恒温浴11温度为20℃～30℃，第二微通道反应器7停留时间为1mi n，反应液通入产品接收罐9内收集，经酸化和常规后处理得到类白色固体，进行色谱分析，所得2,6-二氯吡啶-3-羧酸的纯度为99.4％，收率约86.3％。
实施例2：具体制备过程同实施例1，将第一微通道反应器6停留时间改为5mi n，第二微通道反应器7停留时间改为2mi n，获得2,6-二氯吡啶-3-羧酸的纯度为99.0％，收率约86.1％
实施例3：具体制备过程同实施例1，将3,2,6-二氯吡啶和LDA的摩尔当量比改为1:1.1，获得2,6-二氯吡啶-3-羧酸的纯度为95.5％，收率约83.3％。
实施例4：具体制备过程同实施例1，将第二恒温浴11温度为-10℃～0℃，获得2,6-二氯吡啶-3-羧酸的纯度为95.5％，收率约84.2％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：以2,6-二氯吡啶和二氧化碳为原料，以有机金属试剂为拔氢试剂，在微反应器通过气液两相反应生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸，所述合成方法包括M—H交换和亲核插羰反应两步反应，具体步骤如下：
(1)M-H交换反应：
将2,6-二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中进行M-H交换反应，生成2,6-二氯吡啶-3-M中间体；
(2)亲核插羰反应：
将步骤(1)中得到的中间体反应液通入第二微通道反应器中，同时将二氧化碳气体通过质量流量计通入第二微通道反应器中，反应生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸盐，通过酸化生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸产品；
反应路线如下：
Figure FDA0003403913230000011
M选自Li或Mg。
2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述2,6-二氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述有机锂试剂溶液中所用有机金属为试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，异丙基氯化镁-氯化锂,异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为二异丙基氨基锂(LDA)；有机锂试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述2,6-二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液的当量比例为1:1～1.5；步骤(1)中第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
5.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)中M-H交换反应的温度为-80℃～20℃，反应停留时间为0.5min～20min。
6.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)中M-H交换反应的温度为-60℃～0℃，反应停留时间为0.5min～10min。
7.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(2)中第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米；步骤(2)所述2,6-二氯吡啶与二氧化碳气体的当量比例为1:1～5。
8.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(2)中插羰反应的温度为-50℃～40℃，反应停留时间为0.2min～10min。
9.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(2)中插羰反应的温度为-10℃～30℃，反应停留时间为0.2min～5min。
10.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：步骤(2)中将2,6-二氯吡啶-3-羧酸盐酸化成2,6-二氯吡啶-3-羧酸的酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、硝酸、硫酸中的至少一种，优选为盐酸。
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