CN113651684B - 4-羟基-2-丁炔酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工产品合成技术领域，涉及一种4‑羟基‑2‑丁炔酸的制备方法，包括在有机溶剂中，以1,4‑丁炔二醇为原料，在N‑O自由基催化剂、亚铁盐或亚铁盐水合物或铁盐或铁盐水合物协同催化下由空气或氧气氧化得4‑羟基‑2‑丁炔酸。本发明所述方法避开了目前生产上普遍采用的烷基锂法，极大地提高了工艺安全性，同时降低了生产成本，在最优化的工艺条件下，选择性接近100％。

Description

4-羟基-2-丁炔酸的制备方法
技术领域
本发明属于化工产品合成技术领域，涉及一种4-羟基-2-丁炔酸的制备方法。
背景技术
4-羟基-2-丁炔酸，在化工、医药、染料等领域具有广泛的应用，其可用于合成1,4-二氢吡啶类化合物，该结构是地平类降压药的基本骨架。
4-羟基-2-丁炔酸，目前文献报道的方法有如下几种：
一、丙炔醇法：文献Journal of Organic Chemistry,2014,79(21),10002-10012.报道丙炔醇为原料，在正丁基锂作用下，首先生成相应的炔基锂，再与CO2反应生成目标产物，具体反应式如下：
Figure BDA0003212536330000011
类似的，文献Journal of Organic Chemistry,1988,53(21),5130-9.报道以四氢吡喃保护的丙炔醇，在正丁基锂作用下，首先生成相应的炔基锂，再与CO2反应生成带保护基的4-羟基-2-丁炔酸，最后水解得目标产物，具体反应式如下：
Figure BDA0003212536330000012
上述路线虽然都能高收率地得到目标产物，但缺点也很明显，相对而言，正丁基锂的成本较高(相对于目标产物的售价)，并且操作条件苛刻，正丁基锂遇到空气即着火，反应体系中的水分也必须保持在几个ppm以下，溶剂体系需要严格无水无氧，这些要求给化工生产带来不小的麻烦。
二、生物酶法及电解氧化法：
Chemistry Letters(1990),(4),647-8.报道了以1,4-丁炔二醇生物酶氧化制备4-羟基丁炔酸的方法；Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi(1988),46(3),270-84.报道了以1,4-丁炔二醇电解氧化制备4-羟基丁炔酸的方法，这两种方法均得到接近定量的收率，具体反应式如下：
Figure BDA0003212536330000021
这两种方法的弊端是反应物浓度过稀，浓度加大时，原料难以在水体系溶解，且生物氧化法的酶活性被抑制，反应难以进行；电解法也是类似的问题，产物会在电极附近析出，从而使反应无法进行，按照文献的浓度，5000L的反应釜一次只能产出公斤级产品，因而这两种方法目前只适合实验室制备，无工业化价值。
发明内容
为了克服上述现有技术中的问题，本发明提供一种4-羟基-2-丁炔酸的制备方法。在有机溶剂中，以1,4-丁炔二醇为原料，采用空气或者氧气为氧化剂，经N-O自由基催化剂，以及亚铁盐或亚铁盐水合物或铁盐或铁盐水合物催化剂催化氧化得所述产物4-羟基-2-丁炔酸。在该体系中，反应具有良好的选择性，丁炔二酸的含量微乎其微，反应方程式如下：
Figure BDA0003212536330000022
所述的N-O自由基催化剂为TEMPO或其衍生物，其衍生物在4-位进行衍生，结构通式如下：
Figure BDA0003212536330000023
式中R为氢、羟基、乙酰氨基或苯甲酰胺基，当R＝H时即为TEMPO，化学名2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
进一步的，所述有机溶剂为芳烃、卤代芳烃、羧酸、乙腈、丙酮、卤代烷烃、叔丁醇中的任意一种。
进一步的，所述铁盐为氯化铁、溴化铁、硫酸铁、硝酸铁、醋酸铁中的任意一种.
进一步的，所述亚铁盐为氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、、硝酸亚铁、醋酸亚铁中的任意一种。
进一步的，所述铁盐或铁盐水合物或亚铁盐或亚铁盐水合物的用量为1,4-丁炔二醇的0.2％-5％(摩尔量)。
进一步的，其中氧化步骤的N-O自由基催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-羟基TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-乙酰氨基TEMPO)、4-苯甲酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-苯甲酰基TEMPO)、4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4-氧代-TEMPO)。
进一步的，N-O自由基催化剂用量为1,4-丁炔二醇的0.2％-2％(摩尔量)。
与现有技术相比，本发明的氧化法原料价廉易得，操作条件温和，不需要复杂的除水除氧。常规的气液反应釜即可升任工业化要求，反应体系浓度大，装备效率高，非常适合工业化生产。
具体实施方式
本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明下面结合实施例作进一步详述：
实施例1、4-羟基-2-丁炔酸的合成
在5L反应瓶中，加入1,4-丁炔二醇1mol、N-O自由基催化剂、亚铁盐或铁盐催化剂、溶剂2L、持续通入空气或者氧气，待完全反应后(HPLC监控反应终点)，根据HPLC图谱上产物与杂质(主要是1,4-丁炔二酸)的峰面积，可计算出反应的选择性。后处理：反应液过滤，滤液蒸馏后回收套用，蒸馏残渣与第一次的滤饼合并，依次用100mL5％的硝酸、50mL水洗涤，然后用80％乙醇重结晶得产物纯品，室温真空干燥至恒重得产物白色粉末状固体，产物与标准品熔点一致，且混合熔点不下降，熔程不延长。结构表征：ESI--MS:99.0155[M-1]；IRvmax(NaCl)cm-1:3229,2962,2240,1701；13C NMR(D2O),δ:51,78,87,159.
不同N-O自由基催化剂、亚铁盐或铁盐催化剂、溶剂、氧化剂、温度条件下，所得结果见表1：
表1.不同条件下氧化制备4-羟基-2-丁炔酸结果
Figure BDA0003212536330000041
Figure BDA0003212536330000051
Figure BDA0003212536330000061
注：上表中rt表示室温，reflux表示溶剂回流温度，DCM表示二氯甲烷，DCE表示1,2-二氯乙烷，催化剂①指N-O自由基催化剂；催化剂②指铁盐催化剂；第二、三列中的用量表示催化剂相对于原料1,4-丁炔二醇的用量(物质的量百分比)，下同。
上述反应通常可以在12-24h内完成，通过上表可以看出，该复合催化体系对1,4-丁炔二醇的氧化具有很高的转化率和选择性，个别情况下几乎完全生成4-羟基-2-丁炔酸，升高反应温度除了加快速率外，对选择性和收率没有贡献。与现有技术相比，本发明的方法具有催化效率高、反应条件温和、反应液浓度高、设备要求简单的优势，非常适合工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在有机溶剂中，以1,4-丁炔二醇为原料，采用空气或者氧气为氧化剂，经复合催化剂催化氧化得4-羟基-2-丁炔酸；
所述复合催化剂包括N-O自由基催化剂，以及亚铁盐或亚铁盐水合物或铁盐或铁盐水合物催化剂；
所述的N-O自由基催化剂为TEMPO或其衍生物，结构通式如下：
Figure 958874DEST_PATH_IMAGE001
式中R为氢、羟基、乙酰氨基或苯甲酰胺基，当R=H时即为TEMPO。
2.根据权利要求1所述的4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为芳烃、卤代芳烃、羧酸、乙腈、丙酮、卤代烷烃、叔丁醇中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：所述铁盐为氯化铁、溴化铁、硫酸铁、硝酸铁、醋酸铁中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：所述亚铁盐为氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、硝酸亚铁、醋酸亚铁中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：所述铁盐或铁盐水合物或亚铁盐或亚铁盐水合物的用量为1,4-丁炔二醇摩尔量的0.2%-5%。
6.根据权利要求1所述的4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：所述N-O自由基催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
7.根据权利要求1所述的4-羟基-2-丁炔酸的制备方法，其特征在于：N-O自由基催化剂用量为1,4-丁炔二醇摩尔量的0.2%-2%。
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