CN110835292A - 一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法 - Google Patents
一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明实施例公开了一种采用连续流反应装置制备2‑氟‑6‑三氟甲基苯甲醛的方法，属于医药化工合成技术领域。该方法包括：将预冷后的溶液A和溶液B在连续流反应装置中发生反应，得到的反应液D连续接收至溶液C中，淬灭反应，常规后处理，得到的粗产品经减压蒸馏得到2‑氟‑6‑三氟甲基苯甲醛。本发明采用连续流反应装置合成2‑氟‑6‑三氟甲基苯甲醛，反应温度为‑20～0℃，反应时间为20～180秒，收率达到84％以上，该方法避免了超低温，具有反应条件温和，反应时间短，副产物少，收率高，成本低的优点，同时该方法操作相对简单，具有潜在的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明实施例涉及医药化工合成技术领域，具体涉及一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法。
背景技术
子宫肌瘤和子宫内膜异位症都属于卵巢性激素介导疾病。子宫肌瘤是非癌性、激素反应性子宫肌肉组织肿瘤，可引起严重的月经出血、痛经、乃至怀孕困难等严重问题。目前该病没有针对性的药物，治疗方法是口服避孕药、孕激素、选择性孕酮受体调节剂等。
子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，其症状表现为痛经、不孕、性交痛等，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。目前尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。在临床上该病主要通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物等进行治疗。
Elagolix是一种新型的非肽类促性腺激素释放激素受体(GnRH受体)拮抗剂，主要治疗一些由性激素介导的疾病，如上述的子宫肌瘤和子宫内膜异位症。其中，2-氟-6-三氟甲基苯甲醛是合成Elagolix的重要中间体。
目前，主要采用3-氟三氟甲苯与有机锂试剂进行氢锂交换反应合成2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。中国专利申请CN 107935863A公开了2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的合成方法，将3-氟三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂中，在-20～-80℃条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5～8h，然后慢慢升到室温，之后淬灭反应，分离提纯得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。该反应必须在低温条件下进行，优选在-78℃～-60℃低温条件下进行。通常情况下邻位氟原子的存在，在较高温度下进行反应，反应底物在有机锂试剂的作用下会发生β-消除反应，进而生成苯炔中间态产物，继而生成副产物。
由于现有合成方法操作繁琐、反应条件苛刻(必须超低温)，因此有必要对2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的制备方法进行改进。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，以解决现有合成方法存在的操作繁琐、反应条件苛刻的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将3-氟三氟甲苯和四甲基乙二胺溶于四氢呋喃得到溶液A，正丁基锂正己烷溶液溶于四氢呋喃得到溶液B，DMF溶于四氢呋喃得到溶液C，溶液A、溶液B和溶液C分别进行预冷；
2)将溶液A和溶液B同时且连续泵入连续流反应装置进行反应，反应温度为-20～0℃，反应时间为20～180秒，得到反应液D；
3)将反应液D连续接收至溶液C中，淬灭反应，常规后处理，得到的粗产品经减压蒸馏得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。
进一步地，3-氟三氟甲苯：四甲基乙二胺：正丁基锂：DMF的摩尔比为1：1.4：1.2～1.6：1～10。
进一步地，溶液A中，3-氟三氟甲苯和四氢呋喃的重量比为1：1～15。
进一步地，正丁基锂的浓度为0.5～2.0M。
进一步地，溶液C中，DMF与四氢呋喃的重量比为1：1～20。
进一步地，步骤1中，预冷温度为-20～0℃。
进一步地，步骤3中，将反应液D连续接收至溶液C中，在-20～0℃保温10～60min，用稀盐酸调节pH，停止搅拌，静置，分层，萃取，合并有机相，干燥，减压蒸发除去有机溶剂，得到的粗产品经减压蒸馏得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。
本发明实施例具有如下优点：
本发明采用连续流反应装置合成2-氟-6-三氟甲基苯甲醛，反应温度为-20～0℃，反应时间为20～180秒，收率达到84％以上，该方法避免了超低温，具有反应条件温和，反应时间短，副产物少，收率高，成本低的优点，同时该方法操作相对简单，具有潜在的工业应用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为本发明实施例提供的一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的流程示意图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例使用的连续流反应装置型号为CS1005，持液量为10.4mL，厂家为山东豪迈化工技术有限公司。试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃30毫升，得到溶液A。抽取56毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至140毫升，得到溶液B。溶液A和溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至0℃。称取14.6克DMF(0.3mol)，溶于100毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至0℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为10ml/min，溶液B的流速为14ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为0℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)103秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，在0℃保温30min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.61克产品，收率86.5％，HPLC含量98％。
实施例2
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃120毫升，得到溶液A。抽取48毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至150毫升，得到溶液B。溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至-5℃。称取24.3克DMF(0.5mol)，溶于150毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至0℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为15ml/min，溶液B的流速为21ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为-5℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)70秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，0℃保温30min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.16克产品，收率84.2％，HPLC含量98％。
实施例3
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃80毫升，得到溶液A，抽取56毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至80毫升，得到溶液B，溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至-10℃。称取38.9克DMF(0.8mol)，溶于160毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至-5℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为20ml/min，溶液B的流速为28ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为-10℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)55秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，-5℃保温10min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.8克产品，收率87.5％，HPLC含量98％。
实施例4
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃150毫升，得到溶液A。抽取64毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至80毫升，得到溶液B。溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至-15℃。称取48.6克DMF(1.0mol)，溶于200毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至-10℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为20ml/min，及溶液B的流速为28ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为-15℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)为17秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，-10℃保温30min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.41克产品，收率85.5％，HPLC含量98％。
实施例5
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃160毫升，得到溶液A。抽取60毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至140毫升，得到溶液B。溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至0℃。称取29.2克DMF(0.6mol)，溶于150毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至-20℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为20ml/min，溶液B的流速为28ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为-20℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)62秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，-20℃保温30min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.3克产品，收率84.9％，HPLC含量98％。
实施例6
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃50毫升，得到溶液A。抽取48毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至150毫升，得到溶液B。溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至-20℃。称取4.87克DMF(0.1mol)，溶于100毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至-10℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为20ml/min，溶液B的流速为28ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为-10℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)118秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，-10℃保温60min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.2克产品，收率84.4％，HPLC含量98％。
实施例7
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃60毫升，得到溶液A。抽取60毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至120毫升，得到溶液B。溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至0℃。称取24.3克DMF(0.5mol)，溶于130毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至0℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为20ml/min，溶液B的流速为24ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为0℃，开启输料泵，保留时间(反应时间)为28秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，0℃保温30min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得17克产品，收率88.6％，HPLC含量98％。
实施例8
称取3-氟三氟甲苯16.4克(0.1mol)和四甲基乙二胺(TMEDA)16.2克(0.14mol)，溶于四氢呋喃120毫升，得到溶液A。抽取52毫升2.5M正丁基锂正己烷溶液，用四氢呋喃稀释至160毫升，得到溶液B。溶液A与溶液B均置于氮气保护下，并分别预冷至-20℃。称取24.3克DMF(0.5mol)，溶于180毫升THF中，得到溶液C，将溶液C预冷至0℃，氮气保护，与连续流反应装置的出料口连接，作为淬灭锂试剂。
将输料泵的带过滤头的抽头置于溶液A和溶液B中，设置溶液A的流速为20ml/min，溶液B的流速为32ml/min。控制连续流反应装置的反应温度为-20℃，开启输料泵，通过改变反应圈长℃，使保留时间(反应时间)为17秒，得到的反应液D连续输送至溶液C中，0℃保温30min，滴加稀盐酸(1M)至pH约5左右，静置，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，所得混合物减压蒸馏，得16.66克产品，收率86.8％，HPLC含量98％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)将3-氟三氟甲苯和四甲基乙二胺溶于四氢呋喃得到溶液A，正丁基锂正己烷溶液溶于四氢呋喃得到溶液B，DMF溶于四氢呋喃得到溶液C，溶液A、溶液B和溶液C分别进行预冷；
2)将溶液A和溶液B同时且连续泵入连续流反应装置进行反应，反应温度为-20～0℃，反应时间为20～180秒，得到反应液D；
3)将反应液D连续接收至溶液C中，淬灭反应，常规后处理，得到的粗产品经减压蒸馏得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，3-氟三氟甲苯：四甲基乙二胺：正丁基锂：DMF的摩尔比为1：1.4：1.2～1.6：1～10。
3.根据权利要求1所述的采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，溶液A中，3-氟三氟甲苯和四氢呋喃的重量比为1：1～15。
4.根据权利要求1所述的采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，溶液B中，正丁基锂的浓度为0.5～2.0M。
5.根据权利要求1所述的采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，溶液C中，DMF与四氢呋喃的重量比为1：1～20。
6.根据权利要求1所述的采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，步骤1中，预冷温度为-20～0℃。
7.根据权利要求1所述的采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法，其特征在于，步骤3中，将反应液D连续接收至溶液C中，在-20～0℃保温10～60min，用稀盐酸调节pH，停止搅拌，静置，分层，萃取，合并有机相，干燥，减压蒸发除去有机溶剂，得到的粗产品经减压蒸馏得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。
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