CN105906545B - 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105906545B
CN105906545B CN201610301567.1A CN201610301567A CN105906545B CN 105906545 B CN105906545 B CN 105906545B CN 201610301567 A CN201610301567 A CN 201610301567A CN 105906545 B CN105906545 B CN 105906545B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
heptane
azaspiros
preparation
synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610301567.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105906545A (zh
Inventor
赖英杰
叶大炳
郎丰睿
龙翔天
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Kang Ruitai Pharmaceutcal Corp Ltd
Original Assignee
Guangzhou Kang Ruitai Pharmaceutcal Corp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Kang Ruitai Pharmaceutcal Corp Ltd filed Critical Guangzhou Kang Ruitai Pharmaceutcal Corp Ltd
Priority to CN201610301567.1A priority Critical patent/CN105906545B/zh
Publication of CN105906545A publication Critical patent/CN105906545A/zh
Priority to PCT/CN2017/081893 priority patent/WO2017190609A1/zh
Priority to US16/062,846 priority patent/US10358417B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN105906545B publication Critical patent/CN105906545B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种高效合成西他沙星中间体(7S)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑7‑基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，步骤：经过反应得到；经过反应得到；经过反应得到；经过反应得到

Description

一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨 基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin hydrate)化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治性感染性疾病。本品可开发成口服给药也可注射给药。该口服喹诺酮药Gracevit(sitafloxacin，西他沙星)(I)已在世界第一个市场日本上市。补偿价定在每50mg片剂228日元(2.17美元)，10细颗粒剂每包576日元。
本品具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于本品体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品口服吸收好、生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，本品可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯作为西他沙星的重要中间体，存在合成路线长，拆分困难等一系列难点，使得市场产能有限，价格高昂。
目前合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法有如下几种：
方法一先合成消旋体，然后拆分得到单一构型化合物，这种方法造成了另一种手性化合物的浪费。
方法二则使用了危险品氰化物或硝基甲烷，在生产上带来了很大的安全隐患，不便进行放大(CN101544581A)。
方法三则使用了催化剂还原直接得到手性胺，但是还原效率不高，ee值只有53％(JP2004099609A)。
方法四用啤酒酵母还原得手性醇，然后做mitsunobu反应得到手性胺，这种方法还原体积效率低，放大困难(Chem.Pharm.Bull.1998,46,587)。
这些方法都有着不易放大的缺点，使得生产(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的厂家非常少，价格及其昂贵，严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。因此开发一条可以安全放大的工艺路线将具有很大的实用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将与醋酸、醋酸钾进行充分反应，得到
2)进行Noyori氢化反应，得到
3)将与盐酸的乙醇溶液充分反应，得到
4)在碳酸铯存在下，将与苄胺在溶剂中进行环合反应，得到
是通过以下步骤得到的：
①将与1,2-二溴乙烷在碱存在下，于有机溶剂中充分反应，得到
②将与Br2在有机溶剂中进行取代反应，得到
还包括以下步骤：
5)在DEAD以及三烷基膦和/或三芳基膦存在下，将与DPPA进行反应，得到
6)将的叠氮基团还原为伯胺基团，得到
7)将的伯胺基团连上BOC保护基团，得到
8)将通过还原得到
步骤1)中，与醋酸、醋酸钾的用量比为：1g:(3-5)mL:(1.25-1.5)g。
步骤2)中，Noyori氢化反应所用催化剂为Ru-BINAP。
步骤3)中，与盐酸的乙醇溶液中的HCl的质量比为：1：(3.5-4)。
步骤4)中，与苄胺的质量比为：1：(0.15-0.2)。
步骤5)中，DPPA的用量比为：1：(1.5-2)。
步骤6)中，还原所用的还原剂为硼氢化钠或氢化铝锂。
步骤8)中，还原所用到的还原剂为Pd/C。
本发明的有益效果是：
本发明能得到ee值较高的单一化合物，避免了物料不必要的浪费，显著提高了收率，操作简单，易于工业放大，降低了生产成本。
附图说明
图1为化合物3的HNMR图谱；
图2为化合物4的HNMR图谱；
图3为化合物5的HNMR图谱；
图4为化合物6的HNMR图谱；
图5为化合物9的HNMR图谱；
具体实施方式
本发明的合成路线示意如下：
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1：
第一步：
13.0克乙酰乙酸乙酯加入到250mL反应瓶中，然后依次加入DMF 130mL，1,2-二溴乙烷37.6克，碳酸钾52.44克，搅拌，反应过夜，加入650mL水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩蒸馏得13.0克化合物1。
第二步：
13.0克化合物1加入到250mL三口瓶中，加入乙醇130mL，冰浴下滴加Br2 16.0克，滴加完毕后室温搅拌2小时，加入到400mL水中，分液，下层为产品层，浓缩得15.0克化合物2。
第三步：
15.0克化合物2加入250mL三口瓶中，加入50mL醋酸和18.8克醋酸钾，搅拌，体系加热至70摄氏度，过夜，冷却，体系加热到200mL水中，乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩，蒸馏得10.0克化合物3，HNMR图谱如图1所示。
第四步：
10.0克化合物3加热到250mL高压釜中，加入无水乙醇100mL，通氮气鼓泡10分钟，加入0.1克Ru-BINAP，继续鼓泡10分钟，拧上高压釜，氢气置换三次，压力0.5MPa，温度100摄氏度，反应过夜，浓缩干的10.0克化合物4(ee.98.6％)，HNMR图谱如图2所示。
第五步：
10.0克化合物4加入到250mL三口瓶中，向其中加入10N HCl EtOH 100mL，加入回流，过夜，浓缩得8.0克化合物5(ee.98.5％)，HNMR图谱如图3所示。
第六步：
8.0克化合物5加入到250mL三口瓶中，依次向其中加入27.0克碳酸铯，5.3克苄胺和100mL DMF，加热至100摄氏度，过夜，冷至室温，加入500mL水中，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得3.0克化合物6(ee.98.5％)，HNMR图谱如图4所示。
第七步：
3.0克化合物6加入到100mL三口瓶中，依次向其中加入40mL四氢呋喃，4.3克三苯基膦和4.6克DPPA，氮气保护，冰浴下滴加2.9克DEAD，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌过夜，然后浓缩，柱纯化得2.0克化合物7(ee.98.4％)。
第八步：
2.0克四氢铝锂悬浮在40mL无水四氢呋喃中，冰浴下慢慢滴加5mL含有2.0克化合物7的四氢呋喃溶液，加热回流过夜，按标准程序淬灭反应，过滤，浓缩得1.0克化合物8(ee.98.2％)。
第九步：
1.0克化合物8加入到50mL单口瓶中，依次加入10mL乙醇，1.0克三乙胺和1.6克Boc2O，室温搅拌过夜，浓缩，加入乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得1.4克化合物9(ee.98.2％)，，HNMR图谱如图5所示。
第十步：
1.4克化合物9，加入50mL单口瓶中，然后加入0.15克Pd/C和15mL乙醇，氢气置换三次，氢气氛围下室温搅拌过夜，过滤，浓缩得终产品0.9克(ee.98.3％)。

Claims (10)

1.一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将与醋酸、醋酸钾进行充分反应，得到
2)进行Noyori氢化反应，得到
3)将与盐酸的乙醇溶液充分反应，得到4)在碳酸铯存在下，将与苄胺在溶剂中进行环合反应，得到
2.根据权利要求1所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
是通过以下步骤得到的：
①将与1,2-二溴乙烷在碱存在下，于有机溶剂中充分反应，得到
②将与Br2在有机溶剂中进行取代反应，得到
3.根据权利要求1所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于还包括以下步骤：
5)在DEAD以及三烷基膦和/或三芳基膦存在下，将与DPPA进行反应，得到
6)将的叠氮基团还原为伯胺基团，得到
7)将的伯胺基团连上BOC保护基团，得到
8)将通过还原得到
4.根据权利要求1所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
步骤1)中，与醋酸、醋酸钾的用量比为：1g:(3-5)mL:(1.25-1.5)g。
5.根据权利要求1所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤2)中，Noyori氢化反应所用催化剂为Ru-BINAP。
6.根据权利要求1所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤3)中，与盐酸的乙醇溶液中的HCl的质量比为：1：(3.5-4)。
7.根据权利要求1所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤4)中，与苄胺的质量比为：1：(0.15-0.2)。
8.根据权利要求3所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤5)中，DPPA的用量比为：1：(1.5-2)。
9.根据权利要求3所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤6)中，还原所用的还原剂为硼氢化钠或氢化铝锂。
10.根据权利要求3所述的一种合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤8)中，还原所用到的还原剂为Pd/C。
CN201610301567.1A 2016-05-06 2016-05-06 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Active CN105906545B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610301567.1A CN105906545B (zh) 2016-05-06 2016-05-06 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
PCT/CN2017/081893 WO2017190609A1 (zh) 2016-05-06 2017-04-25 一种高效合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
US16/062,846 US10358417B2 (en) 2016-05-06 2017-04-25 Method for preparing efficiently synthetic sitafloxacin intermediate (7S)-5-azaspiro[2.4]heptane-7-yl tert-butyl carbamate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610301567.1A CN105906545B (zh) 2016-05-06 2016-05-06 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105906545A CN105906545A (zh) 2016-08-31
CN105906545B true CN105906545B (zh) 2018-06-29

Family

ID=56747863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610301567.1A Active CN105906545B (zh) 2016-05-06 2016-05-06 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10358417B2 (zh)
CN (1) CN105906545B (zh)
WO (1) WO2017190609A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105906545B (zh) 2016-05-06 2018-06-29 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN107879966B (zh) * 2017-10-16 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种西他沙星关键中间体的制备方法
CA3106470A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
CN109232530B (zh) * 2018-10-25 2020-05-22 苏州东瑞制药有限公司 一种西他沙星制备方法
WO2020203609A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 日本ケミファ株式会社 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
CN110483369B (zh) * 2019-09-12 2020-10-02 广州康瑞泰药业有限公司 合成(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法
CN114195761B (zh) * 2021-12-23 2023-04-14 浙江普洛家园药业有限公司 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420896A (zh) * 2013-08-01 2013-12-04 苏州楚凯药业有限公司 一种5-苄基-7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法
CN104557871A (zh) * 2013-10-28 2015-04-29 上海汇伦生命科技有限公司 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
CN105330590A (zh) * 2015-10-15 2016-02-17 广州盈雅药业有限公司 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3596919B2 (ja) 1994-12-07 2004-12-02 第一製薬株式会社 高純度光学活性化合物の製造法
CN101759629B (zh) 2009-12-22 2012-01-11 北大方正集团有限公司 西他沙星中间体的制备方法
CN103360310B (zh) 2012-04-06 2016-03-09 深圳信立泰药业股份有限公司 一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物
CN104230790B (zh) 2014-09-03 2016-06-08 苏州纳驰生物科技有限公司 一种西他沙星侧链中间体制备方法
CN104803857B (zh) 2015-03-18 2017-03-01 苏州纳驰生物科技有限公司 西他沙星三元环中间体制备方法
CN105906545B (zh) 2016-05-06 2018-06-29 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420896A (zh) * 2013-08-01 2013-12-04 苏州楚凯药业有限公司 一种5-苄基-7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法
CN104557871A (zh) * 2013-10-28 2015-04-29 上海汇伦生命科技有限公司 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
CN105330590A (zh) * 2015-10-15 2016-02-17 广州盈雅药业有限公司 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
西他沙星关键中间体胺基氮杂螺环的不对称合成;赖增伟 等;《中国药科大学学报》;20141231;第45卷(第4期);第400-404页 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017190609A1 (zh) 2017-11-09
CN105906545A (zh) 2016-08-31
US10358417B2 (en) 2019-07-23
US20180370914A1 (en) 2018-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105906545B (zh) 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN103012551B (zh) 一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体
CN106431993A (zh) 一种lcz‑696关键中间体的制备方法
CN111349050B (zh) 三唑类cyp51-hdac双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用
CN112300212A (zh) 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途
CN104478877A (zh) 制备雷迪帕韦中间体的方法
CN103435532A (zh) 波普瑞韦中间体的合成方法
CN105837658B (zh) 一种阿加曲班的合成方法
CN104803857B (zh) 西他沙星三元环中间体制备方法
CN103073603A (zh) 一种制备泰拉霉素化合物的方法
CN101125834A (zh) 一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法
CN105367558B (zh) 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途
CN103467449B (zh) 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用
CN105330590B (zh) 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法
CN115340481A (zh) 一种采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体的方法
CN104230790B (zh) 一种西他沙星侧链中间体制备方法
CN102351812A (zh) 甲磺酸桂哌齐特晶型iii及其制备方法
CN114437043A (zh) 一种抗新冠药物Nirmatrelvir的制备方法
CN112552345A (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法
CN107739328B (zh) 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法
CN112480172A (zh) 硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物中的用途
CN112759590B (zh) 一种莫西沙星的制备方法
CN107746414B (zh) 一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法
CN104592253B (zh) 一种替西罗莫司的新合成方法
CN111533726B (zh) 一种苏木素衍生物的制备方法及其制备的产品及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A synthesis method of tert butyl (7S) - 5-azaspiro [2.4] heptane-7-carbamate

Effective date of registration: 20191127

Granted publication date: 20180629

Pledgee: Dongshan Branch of Guangzhou Bank Co., Ltd.

Pledgor: Guangzhou Kang Ruitai pharmaceutcal corporation, Ltd

Registration number: Y2019440000234

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20201230

Granted publication date: 20180629

Pledgee: Dongshan Branch of Guangzhou Bank Co.,Ltd.

Pledgor: CHEN-STONE (GUANGZHOU) Co.,Ltd.

Registration number: Y2019440000234

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right