CN107746414B - 一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法。该方法中包括从中间体2‑1的合成转化，其合成方法涉及到步骤1‑10，经已有的活性研究表明，一枝蒿酮酸具有显著地生理活性，尤其对流感病毒具有良好的抑制作用，发展一枝蒿酮酸高效的不对称合成方法，对于研究一枝蒿酮酸的结构具有重要意义，并且在合成过程中进行衍生化，对于发现新的具有更优活性的化合物具有极大的帮助。该方法反应条件简单，选择性高，可以进行大量的制备，为一枝蒿酮酸的不对称合成奠定了基础。
Description
技术领域
本发明提供一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，该方法简洁、高效、选择性好，并且可以进行大量制备。为一枝蒿酮酸的不对称合成奠定了基础。
背景技术
新疆一枝蒿作是菊科蒿属植物岩蒿Artemisia rupestris L.全草，主要生长在新疆的天山、阿尔泰山和昆仑山山脉，以全草入药，是维吾尔族传统常用的药材。《维吾尔药志》记载：一枝蒿具有祛风活血、散瘀消肿、健胃消食、清热解毒、抗菌、抗过敏、解蛇毒等功效，可用于治疗毒蛇咬伤、荨麻疹、消化不良、感冒、肝炎等。目前，已有新疆一枝蒿作为主要成分的药品获得批准上市，例如新疆西域药业有限公司开发的复方一枝蒿颗粒，批准文号：国药准字Z20026711，临床上用于解表祛风、凉血解毒以及用于治疗病毒性感冒、咽喉肿痛等疾病。中草药中富含数量巨大的具有活性的天然产物，这些具有活性的天然产物是发现先导化合物的重要来源。1988年，于德泉院士从新疆一枝蒿中分离得到一种新的倍半萜化合物，命名为一枝蒿酮酸，分子中具有一个α,β-不饱和酮的官能团，α,β-不饱和酮是良好的Michael受体，因此一枝蒿酮酸具有很好的生物活性，活性研究表明，一枝蒿酮酸具有较好的抗病毒活性，包括对甲型流感病毒、乙型流感病毒、疱疹病毒、乙肝病毒等。目前，对于一枝蒿酮酸的研究，大多集中在对其衍生化，进而进行活性测试的层面，对于一枝蒿酮酸的不对称合成尚未见到报道。一枝蒿酮酸分子中具有三个孤立的手性中心，此类手性中心的构筑颇为困难。我们课题组的主要兴趣：基于活性导向的天然产物的全合成，我们希望利用从废水中提取的手性片段为原料，开发一条一枝蒿酮酸的高效不对称合成路线，目前，完成了合成一枝蒿酮酸的关键手性片段的制备，一枝蒿酮酸的结构为：
经检索：
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发明内容
本发明的目的旨在提供一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，该方法中包括从中间体2-1的合成转化，其合成方法涉及到步骤1-10，经已有的活性研究表明，一枝蒿酮酸具有显著地生理活性，尤其对流感病毒具有良好的抑制作用，发展一枝蒿酮酸高效的不对称合成方法，对于研究一枝蒿酮酸的结构具有重要意义，并且在合成过程中进行衍生化，对于发现新的具有更优活性的化合物具有极大的帮助。该方法反应条件简单，选择性高，可以进行大量的制备，为一枝蒿酮酸的不对称合成奠定了基础。
本发明所述的一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，所述方法中包括从中间体2-1 的合成转化，合成方法涉及到步骤1-10，其中OTBS是指叔丁基二甲基硅氧基；OBn是指苄氧基，反应步骤为：
具体操作按下列步骤进行：
a、在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸溶解在无水四氢呋喃中，温度-78℃加入特戊酰氯和三乙胺，反应2h，然后加入(S)-4-苄基-2- 唑烷酮，再加入氯化镁、氯化锌、四氯化钛、氯化锂或溴化锂，反应30-180min，经纯化得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮；
b、氮气保护下，将步骤a得到的化合物3溶于四氢呋喃中，温度-78℃缓慢滴加碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，反应30min后，加入烯丙基溴，继续反应4-12小时，然后在温度-50℃下反应过夜，经纯化得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮；
c、将步骤b得到的化合物4溶于四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或甲苯中，加入硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝，反应18-36个小时，经纯化得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇；
d、将步骤c得到的化合物5加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴化苄或氯化苄，再加入碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，反应12-24个小时，经纯化得到化合物 6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯；
e、将步骤d得到的化合物6和锇酸钾，加入共氧化剂为N-甲基氧化吗啉、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、氧化银、氧化铜、双氧水或过氧叔丁醇在叔丁醇/水中反应，时间12-18小时，经纯化得到化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇；
f、将步骤e得到的化合物7溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氧化银、氧化铜、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠，反应20-300min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛；
g、氮气保护下，将步骤f得到的化合物8溶于30ml干燥的四氢呋喃，滴加含乙基溴化镁的四氢呋喃、乙醚、甲苯或二氯甲烷溶液，反应0.5-12小时，加入氯化铵水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇；
h、将步骤g得到的化合物9溶于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或乙二醇二甲醚中，加入4-二甲氨基吡啶，咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌反应12-24小时，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷；
i、将步骤h得到的化合物10与钯碳和氢氧化钯加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇，反应体系置换氩气1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇；
j、将步骤i得到的化合物11与戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰或醋酸锰在二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中反应0.5-24小时，然后加入碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛。
步骤b中所述的碱为六甲基二硅基胺基钠或二异丙基氨基锂。
步骤e中所述的共氧化剂为N-甲基氧化吗啉。
步骤f中所述的氧化剂为高碘酸钠。
步骤i中所述溶剂为甲醇。
本发明所述的一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，该方法中间体通式是根据结构式中的编号，其中OTBS是指叔丁基二甲基硅氧基；OBn是指苄氧基，用阿拉伯数字表示：
具体操作按下列步骤进行：
a、化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸与特戊酰氯、三乙胺、 (S)-4-苄基-2-唑烷酮和一种路易斯酸在无水四氢呋喃中，反应18-36个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮；所说的路易斯酸是指氯化镁、氯化锌、四氯化钛、氯化锂或溴化锂，特别是指氯化锂；
b、将化合物3的四氢呋喃溶液中，加入一种碱，反应30min后，加入烯丙基溴，继续反应过夜，经萃取、浓缩、纯化得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮；所说的碱是指六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，特别是指六甲基二硅基胺基钠、二异丙基氨基锂；
c、将化合物4加入溶剂中，再加入还原剂，反应18-36个小时，经萃取，浓缩、纯化得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇；所述的溶剂是指四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或甲苯，特别是指甲醇；所述的还原剂是指硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，特别是指硼氢化钠；
d、将化合物5加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入溴化苄或氯化苄，再加入碱，反应12-24个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯；所述的碱是指六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，特别是指氢化钠；
e、将化合物6与锇酸钾和共氧化剂在叔丁醇/水中一起反应12-18个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇；所述的共氧化剂是指N-甲基氧化吗啉(NMO)、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂(DMP)、氧化银、氧化铜、双氧水或过氧叔丁醇，特别是指N-甲基氧化吗啉(NMO)；
f、将化合物7加入氧化剂，在二氯甲烷中反应2-5个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛；所述的氧化剂是指氧化银、氧化铜、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠，特别是指高碘酸钠；
g、将化合物8溶于干燥的四氢呋喃中，滴加含乙基溴化镁的溶剂，反应0.5-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇；所述的溶剂是指四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷，特别是指四氢呋喃；
h、将化合物9和叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑在溶剂中反应12-24个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷；所述的溶剂是指N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)或乙二醇二甲醚(DME)，特别是指N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
i、将化合物10和钯碳、氢氧化钯在溶剂中，氢气条件下反应5-12个小时，直接过滤、浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇；所述的溶剂是指乙酸乙酯、乙醇或甲醇，特别是指甲醇；
j、将化合物11和氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-12个小时，经萃取、浓缩纯化得到目标产物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛。所述的氧化剂是戴斯-马丁氧化剂(DMP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、二氧化锰或醋酸锰，特别是指戴斯-马丁氧化剂(DMP)；
本发明所述制备一枝蒿酮酸关键手性片段的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，而且，可适合大规模制备，在实验室中可以方便实现10-100克级的制备。
具体实施方式
实施例1
合成化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸(47.5g, 204mmol)溶于800ml干燥的四氢呋喃(THF)中，温度-78℃下加入三乙胺(56ml,408mmol) 和特戊酰氯(30ml，243mmol)，反应2h，然后加入氯化锂(25.9g，612mmol)，(S)-4-苄基-2-唑烷酮(36.2g，204mmol)，反应18小时，然后关掉低温制冷，缓慢升温，搅拌过夜，反应体系加水淬灭，旋蒸除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮(72.8g，92％)；
合成化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将得到的化合物3(25g,63.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(THF)200ml中，温度-78℃下缓慢滴加含NaHDMS(48ml,96mmol)的四氢呋喃(THF)溶液，反应 30min，然后滴加烯丙基溴(16.6ml,192mmol)，反应4h，然后在温度-50℃下反应过夜，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮(19.0g,69％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.09 (dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.13-4.11(m,2H), 4.10-4.06(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.31(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,10.4Hz, 1H),2.54-2.39(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.04(s,3H), 0.03(s,3H)ppm；
合成化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇：
将得到的化合物4(57g,0.132mol)溶于1500ml的四氢呋喃(THF)中，NaBH4(20g,0.528mol)溶于1500ml水中，然后加入到反应体系中，室温下搅拌反应18h，浓缩除去四氢呋喃(THF)，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇(18g, 69％)；
合成化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯：
将得到的化合物5(2.0g,7.74mmol)溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入溴化苄(2.75ml,23.1mmol)，氢化钠(372mg,9.3mmol)，搅拌反应18h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯(2.4g,89％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.84-5.72(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.47-4.45(m,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),3.35(dd,J＝9.2,6Hz,1H), 2.26-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.89-1.77(m,2H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.02 (s,6H)ppm；
合成化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇：
将得到的化合物6(2.0g,5.73mmol)溶于12ml叔丁醇中，加入12ml水，加入催化量的二水合锇酸钾，一水合氮甲基吗啉氮氧化物(1.55g,11.47mmol)，搅拌反应16h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇(1.67g,76％)；
合成化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛：
硅胶高碘酸钠试剂的制备：NaIO4(2.57g,12.0mmol)溶于5ml，温度70℃的热水中，加入10g 400目的硅胶，然后搅拌均匀，冷却至室温得到高碘酸钠试剂，(参考文献:Zhong,Y.L.；Shing,T.K.M.,.J.Org.Chem.1997,62,2622-2624.)；
将得到的化合物7(3.88g,10.14mmol)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入20g 硅胶高碘酸钠试剂，搅拌反应20min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛(3.52 g,99％)；
合成化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇：
在氮气保护下，将得到的化合物8(2.1g,5.99mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF) 中，滴加含乙基溴化镁的四氢呋喃(THF)溶液(7.19ml,7.19mmol)，反应30min，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇(2.09g,85％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.54-4.48(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.05-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.38(m,3H), 0.97-0.91(m,3H),0.90-0.88(m,9H),0.87-0.81(m,3H),0.02(s,6H)；
合成化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷：
将得到的化合物9(5.77g,14.05mmol)溶于56ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入4-二甲氨基吡啶(86mg,0.704mmol)，咪唑(1.91g,28.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.21g,28.1mmol)，搅拌反应24h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基 -2-甲基-3-苄氧甲基庚烷(6.4g,92％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),4.50-4.41(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.33(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.54-1.35(m,4H), 0.89-0.87(m,18H),0.87-0.82(m,6H),0.06-0.02(m,12H)ppm；
合成化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇：
将得到的化合物10(3.0g,6.06mmol)、10％钯碳(150mg)和氢氧化钯(150mg) 加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入120ml无水甲醇，反应体系置换氩气 1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇(2.4g,98％)；
合成目标化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛：
将得到的化合物11(2.43g,6.0mmol)溶于30ml的二氯甲烷中，搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(3.82g,9.0mmol)，搅拌反应1h，然后加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛(2.08g,86％)。
实施例2
合成化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸(47.5g, 204mmol)溶于800ml干燥的四氢呋喃(THF)中，温度-78℃下加入三乙胺(56ml,408mmol) 和特戊酰氯(30ml，243mmol)，反应2h，然后加入氯化锌(83.4g，612mmol)，(S)-4-苄基-2-唑烷酮(36.2g，204mmol)，反应30min，然后关掉低温制冷，缓慢升温，搅拌过夜，反应体系加水淬灭，旋蒸除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1 次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮(72.8g，92％)；
合成化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮：
氮气保护下，将得到的化合物3(25g,63.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(THF)(200ml) 中，温度-78℃下缓慢滴加二异丙基氨基钠(48ml,96mmol)的四氢呋喃溶液，反应30min，然后滴加烯丙基溴(16.6ml,192mmol)，反应4h，继续在温度-50℃下反应过夜，加氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮(19.0g,69％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.09 (dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.13-4.11(m,2H), 4.10-4.06(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.31(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,10.4Hz, 1H),2.54-2.39(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.04(s,3H), 0.03(s,3H)ppm。
合成化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇：
将得到的化合物4(57g,0.132mol)溶于1500ml的二氯甲烷中，硼氢化锂(56g,0.528 mol)溶于1500ml水中，然后加入到反应体系中，室温下搅拌反应20h，浓缩除去四氢呋喃(THF)，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇(18g,69％)；
合成化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯：
将得到的化合物5(2.0g,7.74mmol)溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入溴化苄(2.75ml,23.1mmol)，六甲基二硅基胺基锂(155mg,9.3mmol)，搅拌反应 12h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯(2.4 g,89％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.84-5.72(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.47-4.45(m,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),3.35(dd,J＝9.2,6Hz,1H), 2.26-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.89-1.77(m,2H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.02 (s,6H)ppm；
合成化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇：
将得到的化合物6(2.0g,5.73mmol)溶于12ml叔丁醇中，加入12ml水，加入催化量的二水合锇酸钾、二氧化锰(1.00g,11.47mmol)，搅拌反应12h，乙酸乙酯萃取3 次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物7(4S,5R)-4- 苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇(1.67g,76％)；
合成化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛：
将得到的化合物7(3.88g,10.14mmol)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入8g氧化铜，搅拌反应25min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛(3.52g,99％)；
合成化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇：
在氮气保护下，将得到的化合物8(2.1g,5.99mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF) 中，滴加含乙基溴化镁的乙醚溶液(8ml,8mmol)，反应5小时，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇(2.09g, 85％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.54-4.48(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.05-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.38(m,3H), 0.97-0.91(m,3H),0.90-0.88(m,9H),0.87-0.81(m,3H),0.02(s,6H)；
合成化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷：
将得到的化合物9(5.77g,14.05mmol)溶于56ml的N-甲基吡咯烷酮中，加入4-二甲氨基吡啶(86mg,0.704mmol)，咪唑(1.91g,28.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.21 g,28.1mmol)，搅拌反应12h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷(6.4g,92％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),4.50-4.41(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.33(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.54-1.35(m,4H), 0.89-0.87(m,18H),0.87-0.82(m,6H),0.06-0.02(m,12H)ppm；
合成化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇：
将得到的化合物10(3.0g,6.06mmol)、10％钯碳(150mg)和氢氧化钯(150mg) 加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入120ml乙酸乙酯，反应体系置换氩气 1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇(2.4g,98％)；
合成目标化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛：
将得到的化合物11(2.43g,6.0mmol)溶于30ml的二氯甲烷中，搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸(2.52g,9.0mmol)，搅拌反应0.5h，然后加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛(2.08g,86％)。
实施例3
合成化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸(47.5g, 204mmol)溶于800ml干燥的四氢呋喃(THF)中，温度-78℃下加入三乙胺(56ml,408mmol) 和特戊酰氯(30ml，243mmol)，反应2h，然后加入氯化镁(25.9g，612mmol)，(S)-4-苄基-2-唑烷酮(36.2g，204mmol)，反应25小时，然后关掉低温制冷，缓慢升温，搅拌过夜，反应体系加水淬灭，旋蒸除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤 1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮(72.8g，92％)；
合成化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将得到的化合物3(25g,63.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(THF)200ml中，温度-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾(48ml,96mmol)，反应30min，然后滴加烯丙基溴(16.6ml,192mmol)，继续反应8h，然后在温度-50℃下反应过夜，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮(19.0g,69％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.09 (dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.13-4.11(m,2H), 4.10-4.06(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.31(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,10.4Hz, 1H),2.54-2.39(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.04(s,3H), 0.03(s,3H)ppm；
合成化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇：
将得到的化合物4(57g,0.132mol)溶于1500ml的四氢呋喃(THF)中，硼氢化钾(20g,0.528mol)溶于1500ml水中，然后加入到反应体系中，室温下搅拌反应24h，浓缩除去四氢呋喃(THF)，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇(18g,69％)；
合成化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯：
将得到的化合物5(2.0g,7.74mmol)溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氯化苄(2.75ml,23.1mmol)，六甲基二硅基胺基钠(372mg,9.3mmol)，搅拌反应 20h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯(2.4 g,89％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.84-5.72(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.47-4.45(m,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),3.35(dd,J＝9.2,6Hz,1H), 2.26-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.89-1.77(m,2H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.02 (s,6H)ppm；
合成化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇：
将得到的化合物6(2.0g,5.73mmol)溶于12ml叔丁醇中，加入12ml水，加入催化量的二水合锇酸钾、二氧化锰(1.55g,11.47mmol)，搅拌反应14h，乙酸乙酯萃取3 次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物7(4S,5R)-4- 苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇(1.67g,76％)；
合成化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛：
将得到的化合物7(3.88g,10.14mmol)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入8g氧化银，搅拌反应20-30min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛(3.52g,99％)；
合成化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇：
在氮气保护下，将得到的化合物8(2.1g,5.99mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF) 中，滴加含乙基溴化镁的甲苯溶液(7.19ml,7.19mmol)，反应8小时，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3- 庚醇(2.09g,85％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.54-4.48(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.05-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.38(m,3H), 0.97-0.91(m,3H),0.90-0.88(m,9H),0.87-0.81(m,3H),0.02(s,6H)；
合成化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷：
将得到的化合物9(5.77g,14.05mmol)溶于56ml的二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(2，6-lutidine)(3.26ml，28.01mmol)，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)(4.84ml，21.08mmol)，反应1h，乙酸乙酯稀释，用水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基 -2-甲基-3-苄氧甲基庚烷(6.54g,94％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),4.50-4.41(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.33(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.54-1.35(m,4H), 0.89-0.87(m,18H),0.87-0.82(m,6H),0.06-0.02(m,12H)ppm。
合成化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇：
将得到的化合物10(3.0g,6.06mmol)、10％钯碳(150mg)和氢氧化钯(150mg) 加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入120ml乙醇，反应体系置换氩气1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇(2.4g,98％)；
合成目标化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛：
将得到的化合物11(2.43g,6.0mmol)溶于30ml的二氯甲烷中，搅拌下加入二氧化锰(3.82g,9.0mmol)，搅拌反应18h，然后加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛(2.08g,86％)。
实施例4
合成化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸(47.5g, 204mmol)溶于800ml干燥的四氢呋喃(THF)中，温度-78℃下加入三乙胺(56ml,408mmol) 和特戊酰氯(30ml，243mmol)，反应2h，然后加入四氯化钛(25.9g，612mmol)，(S)-4- 苄基-2-唑烷酮(36.2g，204mmol)，反应30小时，然后关掉低温制冷，缓慢升温，搅拌过夜，反应体系加水淬灭，旋蒸除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤 1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮(72.8g，92％)；
合成化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将得到的化合物3(25g,63.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(THF)200ml中，温度-78℃下缓慢滴加叔丁醇钾(48ml,96mmol)，反应30min，然后滴加烯丙基溴(16.6ml,192mmol)，反应10h，然后在温度-50℃下反应过夜，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮(19.0g,69％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.09 (dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.13-4.11(m,2H), 4.10-4.06(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.31(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,10.4Hz, 1H),2.54-2.39(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.04(s,3H), 0.03(s,3H)ppm；
合成化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇：
将得到的化合物4(57g,0.132mol)溶于1500ml的四氢呋喃(THF)中，四氢铝锂(20g,0.528mol)溶于1500ml水中，然后加入到反应体系中，室温下搅拌反应24h，浓缩除去四氢呋喃(THF)，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇(18g,69％)；
合成化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯：
将得到的化合物5(2.0g,7.74mmol)溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氯化苄(2.75ml,23.1mmol)，丁基锂(372mg,9.3mmol)，搅拌反应20h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯(2.4g,89％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.84-5.72(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.47-4.45(m,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),3.35(dd,J＝9.2,6Hz,1H), 2.26-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.89-1.77(m,2H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.02 (s,6H)ppm；
合成化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇：
将得到的化合物6(2.0g,5.73mmol)溶于12ml叔丁醇中，加入12ml水，加入催化量的二水合锇酸钾，双氧水(1.55g,11.47mmol)，搅拌反应16h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇(1.67g,76％)；
合成化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛：
将得到的化合物7(3.88g,10.14mmol)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入16g间氯过氧苯甲酸，搅拌反应20-30min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛(3.52 g,99％)；
合成化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇：
在氮气保护下，将得到的化合物8(2.1g,5.99mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF) 中，滴加含乙基溴化镁的甲苯溶液(7.19ml,7.19mmol)，反应10h，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇(2.09g,85％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.54-4.48(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.05-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.38(m,3H), 0.97-0.91(m,3H),0.90-0.88(m,9H),0.87-0.81(m,3H),0.02(s,6H)；
合成化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷：
将得到的化合物9(5.77g,14.05mmol)溶于56ml的乙二醇二甲醚中，加入4-二甲氨基吡啶(86mg,0.704mmol)，咪唑(1.91g,28.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.21 g,28.1mmol)，搅拌反应20h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷(6.4g,92％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),4.50-4.41(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.33(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.54-1.35(m,4H), 0.89-0.87(m,18H),0.87-0.82(m,6H),0.06-0.02(m,12H)ppm；
合成化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇：
将得到的化合物10(3.0g,6.06mmol)、10％钯碳(150mg)和氢氧化钯(150mg) 加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入120ml甲醇，反应体系置换氩气1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇(2.4g,98％)；
合成目标化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛：
在氮气保护下，温度-78℃下，将草酰氯(1.00ml，12.0mmol)通过恒压滴液漏斗滴加到含二甲基亚砜(DMSO)(1.70ml，24mmol)的二氯甲烷溶液中，低温下反应1.5h后，然后滴加得到的含化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基) 异丙基)-1-己醇(2.43g,6.0mmol)的二氯甲烷溶液，反应3h，然后加入三乙胺(4.98mmol，36.0mmol)，反应瓶拿到室温，等升到室温后，加水、二氯甲烷萃取，然后干燥浓缩，柱层析得到目标化合物12S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛(2.18g，90％)。
实施例5
合成化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸(47.5g, 204mmol)溶于800ml干燥的四氢呋喃(THF)中，温度-78℃下加入三乙胺(56ml,408mmol) 和特戊酰氯(30ml，243mmol)，反应2h，然后加入溴化锂(25.9g，612mmol)、(S)-4-苄基-2-唑烷酮(36.2g，204mmol)，反应18小时，然后关掉低温制冷，缓慢升温，搅拌过夜，反应体系加水淬灭，旋蒸除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤 1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮(72.8g，92％)；
合成化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将得到的化合物3(25g,63.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(THF)200ml中，温度-78℃下缓慢滴加二异丙基氨基锂(48ml,96mmol)，反应30min，然后滴加烯丙基溴(16.6ml,192mmol)，反应12h，然后在温度-50℃下反应过夜，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2- 噁唑烷酮(19.0g,69％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.09 (dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.13-4.11(m,2H), 4.10-4.06(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.31(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,10.4Hz, 1H),2.54-2.39(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.04(s,3H), 0.03(s,3H)ppm；
合成化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇：
将得到的化合物4(57g,0.132mol)溶于1500ml的四氢呋喃(THF)中，三乙基硼氢化锂(20g,0.528mol)溶于1500ml水中，然后加入到反应体系中，室温下搅拌反应 18h，浓缩除去四氢呋喃(THF)，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4 烯戊醇(18g,69％)；
合成化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯：
将得到的化合物5(2.0g,7.74mmol)溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入溴化苄(2.75ml,23.1mmol)，二异丙基氨基钠(372mg,9.3mmol)，搅拌反应24h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯(2.4g, 89％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.84-5.72(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.47-4.45(m,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),3.35(dd,J＝9.2,6Hz,1H), 2.26-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.89-1.77(m,2H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.02 (s,6H)ppm；
合成化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇：
将得到的化合物6(2.0g,5.73mmol)溶于12ml叔丁醇中，加入12ml水，加入催化量的二水合锇酸钾，过氧叔丁醇(1.55g,11.47mmol)，搅拌反应18h，乙酸乙酯萃取 3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物7(4S,5R)-4- 苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇(1.67g,76％)；
合成化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛：
将得到的化合物7(3.88g,10.14mmol)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入5ml过氧化氢搅拌反应30min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛(3.52g,99％)；
合成化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇：
在氮气保护下，将得到的化合物8(2.1g,5.99mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF) 中，滴加含乙基溴化镁的二氯甲烷溶液(7.19ml,7.19mmol)，反应12h，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇(2.09g,85％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.54-4.48(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.05-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.38(m,3H), 0.97-0.91(m,3H),0.90-0.88(m,9H),0.87-0.81(m,3H),0.02(s,6H)；
合成化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷：
将得到的化合物9(5.77g,14.05mmol)溶于56ml的乙二醇二甲醚中，加入4-二甲氨基吡啶(86mg,0.704mmol)，咪唑(1.91g,28.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.21 g,28.1mmol)，搅拌反应24h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷(6.4g,92％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),4.50-4.41(m,2H),3.71-3.60(m, 1H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.33(m,1H),1.94-1.75(m,2H), 1.54-1.35(m,4H),0.89-0.87(m,18H),0.87-0.82(m,6H),0.06-0.02(m,12H)ppm；
合成化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇：
将得到的化合物10(3.0g,6.06mmol)、10％钯碳(150mg)和氢氧化钯(150mg) 加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入120ml乙酸乙酯，反应体系置换氩气 1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇(2.4g,98％)；
合成目标化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛：
将得到的化合物11(2.43g,6.0mmol)溶于30ml的乙腈中，搅拌下加入醋酸锰(3.82g,9.0mmol)，搅拌反应24h，然后加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基) 异丙基)己醛(2.08g,86％)。
实施例6
合成化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸(47.5g, 204mmol)溶于800ml干燥的四氢呋喃(THF)中，温度-78℃下加入三乙胺(56ml,408mmol) 和特戊酰氯(30ml，243mmol)，反应2h，然后加入氯化锂(25.9g，612mmol)，(S)-4-苄基-2-唑烷酮(36.2g，204mmol)，反应36小时，然后关掉低温制冷，缓慢升温，搅拌过夜，反应体系加水淬灭，旋蒸除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤 1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮(72.8g，92％)；
合成化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮：
在氮气保护下，将得到的化合物3(25g,63.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(THF)200ml中，温度-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钠(48ml,96mmol)，反应30min，然后滴加烯丙基溴(16.6ml,192mmol)，反应9h，然后在温度-50℃下反应过夜，加入氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮(19.0g,69％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.09 (dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.13-4.11(m,2H), 4.10-4.06(m,1H),3.62-3.59(m,2H),3.31(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,10.4Hz, 1H),2.54-2.39(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.04(s,3H), 0.03(s,3H)ppm；
合成化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇：
将得到的化合物4(57g,0.132mol)溶于1500ml的四氢呋喃(THF)中，含有二异丁基氢化铝的二氯甲烷(20g,0.528mol)溶于1500ml水中，然后加入到反应体系中，室温下搅拌反应36h，浓缩除去四氢呋喃(THF)，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1 次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇(18g,69％)；
合成化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯：
将得到的化合物5(2.0g,7.74mmol)溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入溴化苄(2.75ml,23.1mmol)，二异丙基氨基锂(372mg,9.3mmol)，搅拌反应24h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯(2.4g, 89％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.84-5.72(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.47-4.45(m,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),3.35(dd,J＝9.2,6Hz,1H), 2.26-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.89-1.77(m,2H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.02 (s,6H)ppm；
合成化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇：
将得到的化合物6(2.0g,5.73mmol)溶于12ml叔丁醇中，加入12ml水，加入催化量的二水合锇酸钾，戴斯-马丁氧化剂(1.55g,11.47mmol)，搅拌反应18h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物 7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇(1.67g,76％)；
合成化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛：
将得到的化合物7(3.88g,10.14mmol)溶于100ml溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入20g硅胶高碘酸钠试剂，搅拌反应30min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛(3.52g,99％)；
合成化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇：
在氮气保护下，将得到的化合物8(2.1g,5.99mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF) 中，滴加含乙基溴化镁的四氢呋喃(THF)溶液(7.19ml,7.19mmol)，反应12h，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6- 甲基-3-庚醇(2.09g,85％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.54-4.48(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.05-1.90(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.38(m,3H), 0.97-0.91(m,3H),0.90-0.88(m,9H),0.87-0.81(m,3H),0.02(s,6H)；
合成化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷：
将得到的化合物9(5.77g,14.05mmol)溶于56ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入4-二甲氨基吡啶(86mg,0.704mmol)，咪唑(1.91g,28.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.21g,28.1mmol)，搅拌反应24h，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基 -2-甲基-3-苄氧甲基庚烷(6.4g,92％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),4.50-4.41(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.33(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.54-1.35(m,4H), 0.89-0.87(m,18H),0.87-0.82(m,6H),0.06-0.02(m,12H)ppm；
合成化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇：
将得到的化合物10(3.0g,6.06mmol)、10％钯碳(150mg)和氢氧化钯(150mg) 加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入120ml甲醇，反应体系置换氩气1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇(2.4g,98％)；
合成目标化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛：
将得到的化合物11(2.43g,6.0mmol)溶于30ml的二氯甲烷中，搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸(3.82g,9.0mmol)，搅拌反应24h，然后加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再将混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物化合物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛(2.08g,86％)。
上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (5)
1.一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，其特征在于所述方法中包括从中间体2-1的合成转化，合成方法涉及到步骤1-10，其中OTBS是指叔丁基二甲基硅氧基；OBn是指苄氧基：
具体操作按下列步骤进行：
a、在氮气保护下，将化合物2(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁酸溶解在无水四氢呋喃中，温度-78℃加入特戊酰氯和三乙胺，反应2h，然后加入(S)-4-苄基-2-唑烷酮，再加入氯化镁、氯化锌、四氯化钛、氯化锂或溴化锂，反应30-180min，经纯化得到化合物3(S)-4-苄基-3-((R)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基丁酰基)-2-噁唑烷酮；
b、氮气保护下，将步骤a得到的化合物3溶于四氢呋喃中，温度-78℃缓慢滴加碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，反应30min后，加入烯丙基溴，继续反应4-12小时，然后在温度-50℃下反应过夜，经纯化得到化合物4(S)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4-烯戊酰基)-2-噁唑烷酮；
c、将步骤b得到的化合物4溶于四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或甲苯中，加入硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝，反应18-36个小时，经纯化得到化合物5(S)-2-((R)-1-((叔丁基二甲基硅氧)-2-异丙基)-4烯戊醇；
d、将步骤c得到的化合物5加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴化苄或氯化苄，再加入碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，反应12-24个小时，经纯化得到化合物6(4S,5R)-4-苄氧甲基-5-甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-己烯；
e、将步骤d得到的化合物6和锇酸钾，加入共氧化剂为N-甲基氧化吗啉、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、氧化银、氧化铜、双氧水或过氧叔丁醇在叔丁醇/水中反应，时间12-18小时，经纯化得到化合物7(4S,5R)-4-苄氧甲基-6-叔丁基二甲基硅氧基-5-甲基-1,2-己二醇；
f、将步骤e得到的化合物7溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氧化剂为氧化银、氧化铜、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠，反应20-300min，反应完成后，用砂芯漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得到化合物8(3S,4R)-3-苄氧甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲基戊醛；
g、氮气保护下，将步骤f得到的化合物8溶于30ml干燥的四氢呋喃，滴加含乙基溴化镁的四氢呋喃、乙醚、甲苯或二氯甲烷溶液，反应0.5-12小时，加入氯化铵水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物9(5S,6R)-5-苄氧甲基-7-叔丁基二甲基硅氧基-6-甲基-3-庚醇；
h、将步骤g得到的化合物9溶于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或乙二醇二甲醚中，加入4-二甲氨基吡啶，咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌反应12-24小时，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物10(2R,3S)-1,5-二叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-3-苄氧甲基庚烷；
i、将步骤h得到的化合物10与钯碳和氢氧化钯加入到反应瓶中，置换氩气3次，然后在氩气流下加入溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇，反应体系置换氩气1次，接着置换氢气5次，然后在一个大气压的氢气气氛下搅拌反应5h，反应混合物用硅胶漏斗小心抽滤，残渣用乙酸乙酯洗涤3次，有机相浓缩得到化合物11(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)-1-己醇；
j、将步骤i得到的化合物11与戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰或醋酸锰在二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中反应0.5-24小时，然后加入碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到目标产物1(2S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)异丙基)己醛。
2.根据权利要求1所述的一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，其特征在于步骤b中所述的碱为六甲基二硅基胺基钠或二异丙基氨基锂。
3.根据权利要求1所述的一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，其特征在于步骤e中所述的共氧化剂为N-甲基氧化吗啉。
4.根据权利要求1所述的一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，其特征在于步骤f中所述的氧化剂为高碘酸钠。
5.根据权利要求1所述的一种制备一枝蒿酮酸关键手性片段的方法，其特征在于步骤i中所述溶剂为甲醇。
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