CN114591303A - 高纯度的化合物及化合物的纯化或制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种高纯度的式(I)化合物，
Figure 354534DEST_PATH_IMAGE001
式(I)其中R1、R2、X和n如本文所定义；以及式(I)化合物的纯化或制备方法。本发明的纯化方法或制备方法可得到高纯度且高收率的目标产物。

Description

高纯度的化合物及化合物的纯化或制备方法
技术领域
本发明涉及化合物及其纯化或制备方法，具体涉及高纯度的化合物及化合物的纯化或制备方法。
背景技术
冠状病毒在系统分类上属冠状病毒属（Coronavirus），冠状病毒是具有包膜的正链RNA病毒。由于2003年严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS）和2012年中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome, MERS）的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease2019）为新发急性呼吸道传染病，由SARS-CoV-2（又称2019-nCoV）引发，其自2019年12月底爆发，截至当前已经造成全球超2亿人感染，超400万人死亡，目前已成为全球性重大公共卫生事件，对全球社会经济也带来了重大的影响。
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。鉴于疫情的严峻形势，目前迫切需要切实有效的治疗手段。
发明内容
现有技术（Yuto Unoh et al., “Discovery of S-217622, a Noncovalent OralSARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19”,J. Med. Chem., 2022）公开了可用于治疗COVID-19的候选化合物S-217622的制备方法，其中该化合物的制备方法中步骤d收率（25%）低，后处理操作复杂，不适合工业化大生产。
除了现有技术存在的上述问题以外，本发明人经重复试验后还发现，上述文献中公开的步骤d目标产物的纯度约为86%，不能满足制药要求。
基于以上所述，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了一种高纯度的式(I)化合物，
Figure 458119DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，式(I)化合物的纯度≥95.0%。
在本发明的第二方面，提供了一种高纯度的式(I)化合物，
Figure 430754DEST_PATH_IMAGE002
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%。
在本发明的第三方面，提供了一种式(I)化合物的纯化方法，
Figure 263581DEST_PATH_IMAGE003
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包含以下步骤：
(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，任选地加热、搅拌和/或冷却，随后过滤，得到式(I)化合物。
在本发明的第四方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，
Figure 30680DEST_PATH_IMAGE004
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包括本申请所述的纯化方法，其还包括以下步骤：
(a) 使式(II)化合物
Figure 948957DEST_PATH_IMAGE005
式(II)
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
Figure 223819DEST_PATH_IMAGE006
式(III)
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
反应得到式(I)化合物。
在本发明的第五方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，
Figure 645573DEST_PATH_IMAGE007
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包括本申请所述的纯化方法，还包括以下步骤：
(a) 使式(II)化合物
Figure 849152DEST_PATH_IMAGE008
式(II)
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
Figure 989146DEST_PATH_IMAGE009
式(III)
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
在助溶剂存在下反应，得到式(I)化合物。
在本发明的第六方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，
Figure 569163DEST_PATH_IMAGE010
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包括本申请所述的纯化方法，还包括以下步骤：
(a) 使式(II)化合物
Figure 845424DEST_PATH_IMAGE011
式(II)
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
Figure 485484DEST_PATH_IMAGE012
式(III)
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
在分批加入的碱存在下反应，得到式(I)化合物。
在本发明的第七方面，提供了本申请所述的式(I)化合物或根据本申请所述的纯化方法或制备方法制备的式(I)化合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的纯化方法或制备方法可得到更高纯度且更高收率的目标产物即式(I)化合物。
采用本发明所述的高纯度的式(I)化合物用于制备其富马酸固体形式时，能够更容易得到纯度在99%以上的富马酸固体形式，并能够使其富马酸固体形式的流动性好，不易聚结，抗结块性好，满足药用标准的同时更有利于制剂开发。而且，本发明所述的高纯度的式(I)化合物更有利于形成其富马酸固体形式。
附图说明
图1是对比实施例1制备的化合物的HPLC图谱。
图2是实施例1制备的化合物的HPLC图谱。
图3是实施例5制备的化合物的HPLC图谱。
图4是实施例9制备的化合物的HPLC图谱。
图5是实施例11制备的化合物的HPLC图谱。
图6是实施例15制备的化合物的富马酸固体形式的HPLC图谱。
具体实施方式
出于本发明的目的，除非另外说明，本申请所使用的术语具有以下含义：
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟。
术语“C1-C6烷基”表示具有具体指定的碳原子数（例如一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子）的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语“烷基”通常表示具有1至9个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6烷基酮”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有酮基（C=O）的C1-C6烷基。其实例包括但不限于丙酮、甲基异丁基酮等。
术语“C1-C6烷基醇”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有羟基（-OH）的C1-C6烷基。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、正己醇等。
术语“C1-C6烷基酸”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基酸，即具有羧基（-COOH）的C1-C6烷基。其实例包括但不限于选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸等。
术语“二C1-C6烷基醚”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醚，即具有醚基（-O-）的C1-C6烷基。其实例包括但不限于甲醚、乙醚、甲基丁基醚、正丙醚、异丙醚、1,2-环氧乙烷、顺-2,3-环氧丁烷、反-2,3-环氧丁烷等。
术语“C1-C6卤代烷烃”是指卤素取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃，即C1-C6烷烃中的一个或多个氢原子被卤素替代。其实例包括但不限于选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、溴乙烷、1,2-二氯乙烷等。
术语“助溶剂”是指难溶性物质与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等，以增加难溶性物质在溶剂中的溶解度。这种第三种物质称为助溶剂。其实例包括但不限于二氧杂环己烷、C1-C6烷基酮、C1-C6烷基醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜和/或N-甲基吡咯烷酮。
本申请所提及的化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
出于本发明的目的，优选的盐为本申请所提及的化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本文所述化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本文所述化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 1977,66, 1-19。
本申请所提及的化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、辛烷酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、泛酸、粘液酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。特别优选的是富马酸盐。其实例包括本申请所提及的化合物的所有可能的盐，其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物，例如3:1、2:1、1:1、1:2。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
术语“冠状病毒”在系统分类上属冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）。冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体。冠状病毒包括但不限于2019新型冠状病毒（2019-nCoV或SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎COVID-19）、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）和MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）。冠状病毒引起的疾病主要是呼吸系统感染（包括严重急性呼吸综合征，SARS）。
术语“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病毒（2019-nCoV）或SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）。本申请中SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株，例如NCBI或GISAID（全球共享流感数据倡议组织）收录的所有变异株，尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO指定的 Alpha、Beta、Gamma、Delta、Eta、Iota、Kappa或 Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。
在一个具体的实施方案中，式(I)化合物的纯度≥98.5%。
在一个具体的实施方案中，纯度为HPLC纯度。
在一个具体的实施方案中，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.05%。
在一个具体的实施方案中，在式(I)化合物中，单个杂质含量为单个杂质的HPLC含量（即，单个杂质在HPLC图谱中的峰面积占所有峰峰面积的百分比）。
在一个具体的实施方案中，式(I)化合物为白色固体。
在一个具体的实施方案中，本发明的纯化方法包含以下步骤：
(i) 将待纯化的式(I)化合物在混合溶剂中重结晶；
(ii) 将步骤(i)所得固体在一种或多种溶剂中分散，任选地加热、搅拌和/或冷却，随后过滤，得到式(I)化合物。
在一个具体的实施方案中，本发明的纯化方法包含以下步骤：
(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，任选地加热、搅拌和/或冷却，随后过滤，得到固体；
(i) 将步骤(ii)所得的固体在混合溶剂中重结晶。
具体地，步骤(i)和/或步骤(ii)还包括将固体进行干燥，优选真空干燥。
具体地， 步骤(i)还包括将所得重结晶固体进行过滤，优选抽滤。
具体地，步骤(i)和/或步骤(ii)进行一次或多次，优选为一次或两次。
具体地，步骤(i)中，所述混合溶剂为C1-C6卤代烷烃、C1-C6烷基酸、二C1-C6烷基醚中任意两种的混合物，优选为C1-C6卤代烷烃和二C1-C6烷基醚的混合物或为C1-C6烷基酸和二C1-C6烷基醚的混合物。优选地，混合溶剂的体积与待纯化的式(I)化合物的重量比为12:1至1:1，优选为8:1至2:1。
具体地，混合溶剂中两种溶剂的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内。
在一个具体的实施方案中，步骤(ii)中，加热温度为40-80℃，优选为50-70℃。
在一个具体的实施方案中，步骤(ii)中，冷却温度为0-35℃，优选为10-30℃。
在一个具体的实施方案中，步骤(ii)中，溶剂选自水、C1-C6烷基醇、二C1-C6烷基醚和/或C1-C6烷基酮。优选地，当溶剂为一种溶剂时，其为水、C1-C6烷基酮或C1-C6烷基醇，优选为C1-C6烷基酮或C1-C6烷基醇；当溶剂为多种溶剂时，其可为两种溶剂的混合物，如为C1-C6烷基醇和二C1-C6烷基醚的混合物，或为水和C1-C6烷基酮的混合物，优选地，两种溶剂的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内。优选地，溶剂的体积与待纯化的式(I)化合物的重量比为8:1至1:1，优选为6:1至2:1。
在一个具体实施方案中，在本发明的纯化方法中，式(I)化合物的纯度≥95.0%。
在一个具体的实施方案中，在本发明的纯化方法中，纯度为HPLC纯度。
在一个具体的实施方案中，在本发明的纯化方法中，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%，优选为0.05%。
在一个具体的实施方案中，在本发明的纯化方法中，式(I)化合物为白色固体。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，所述助溶剂选自二氧杂环己烷、C1-C6烷基酮、C1-C6烷基醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意混合物。
在一个具体实施方案中，所述助溶剂为无水的。
在一个具体实施方案中，所述助溶剂为水和选自以下的其他溶剂的混合物：二氧杂环己烷、C1-C6烷基酮、C1-C6烷基醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意混合物。优选地，水和其他溶剂的混合比例可为任意比例。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，分批加入为分两次以上如两次、三次或更多次）加入，优选地，每次加入量可相同或不同。优选地，分批加入为在不同的时间点分两次以上加入相同或不同量。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，步骤(a)在溶剂中进行，例如所述溶剂为有机溶剂，其可选自乙酸乙酯、甲酸甲酯、二C1-C6烷基谜、四氢呋喃、甲苯或其混合物，优选为四氢呋喃。优选地，助溶剂与溶剂的体积比在1:15至1:2范围内，优选在1:9至1:3范围内，更优选在1:7至1:4范围内。在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，助溶剂的体积为步骤(a)反应体系总体积的5%-35%，优选为10%-30%，更优选为15%-25%。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，步骤(a)在催化剂存在下进行。优选地，式(II)化合物与催化剂的摩尔比在1:1至1:3范围内，例如1:2。优选地，催化剂为碱，如六甲基二硅基氨基锂（LHMDS）、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂。
具体地，在本发明的制备方法中，碱为六甲基二硅基氨基锂（LHMDS）、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂。优选地，式(II)化合物与催化剂的摩尔比在1:1至1:3范围内，例如1:2。优选地，碱通过滴加加入，更有选地，碱通过缓慢滴加加入。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，步骤(a)在0-55℃范围内进行；优选地，步骤(a)首先在低温（0-5℃）进行，随后在升高的温度（例如室温或更高的温度，如20-25℃或更高温度）进行。或者，优选地，步骤(a)在升高的温度（如20-30℃）进行。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比在1:1至1:1.5范围内，优选在1:1.1至1:1.4范围内，例如为1:1.2或1:1.3。
在一个具体实施方案中，在本发明的制备方法中，在步骤(a)之后，还包括以下步骤：
(b) 向步骤(a)所得的反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，随后加入水，搅拌，抽滤。
具体地，步骤(b)的温度为0-5℃。
具体地，步骤(b)可进行一次或多次（如一次或两次）。
具体地，步骤(b)在步骤(i)或(ii)之前进行。
在一个具体的实施方案中，本发明的制备方法还包含以下步骤：
(iii) 将式(I)化合物与酸进行成盐反应。
优选地，步骤(iii)在溶剂（如乙酸乙酯）中进行；和/或，步骤(iii)在室温（如20-25℃）下进行。优选地，步骤(iii)中的酸为富马酸。例如，在所述盐中，游离碱与富马酸的比例为3:1、2:1、1:1或1:2，优选为1:1。
在一个具体实施方案中，在式(I)化合物中，X为氟或氯。
在一个具体实施方案中，在式(I)化合物中，n为2-4。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物为
Figure 847195DEST_PATH_IMAGE013
。
在一个具体实施方案中，冠状病毒为新型冠状病毒。
在一个具体实施方案中，所述受试者为人，例如儿童、成年人或老年人。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
所有的市售试剂和溶剂均未进行进一步纯化。反应通过薄层色谱法或分析型液相色谱/质谱(LC/MS)进行监测，所述薄层色谱是在烟台江友硅胶板(HSGF254)上进行。柱层析使用鼎康硅胶预包装的硅胶和层析柱上完成。纯度是通过HPLC方法在AgilentTechnologies 1260 Infinity上测得，测试条件为：色谱柱：C18柱；进样体积：10 μl；流动性：水+乙腈；95:5 持续25min→10:90持续6min→95:5持续5min；流速：1.0 ml/min；柱温：30℃；检测波长：254nm。
制备实施例
对比实施例1
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH 梯度, 0-20% MeOH)纯化。将固体用丙酮/H2O（体积比1:1）固化得到浅褐色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (95.3 mg, 收率25.0%，纯度为86.2%，如图1所示)。
实施例1
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物在5 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (125.8 mg, 收率33.0%，纯度为95.1%，如图2所示)。
实施例2
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物在5 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，随后加入2 mL异丙醚，搅拌，继续加热回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (127.3 mg, 收率33.4%，纯度为95.3%)。
实施例3
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用丙酮/H2O（体积比为1:1）固化，并将所得固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (120.1 mg, 收率31.5%，纯度为96.5%)。
实施例4
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用丙酮/H2O（体积比为1:1）固化，并将所得固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，随后加入2 mL异丙醚，搅拌，继续加热回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (117.0 mg, 收率30.7%，纯度为96.7%)。
实施例5
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚（体积比为5:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (118.6 mg, 收率31.1%，纯度97.2%，如图3所示)。
实施例6
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用乙酸/异丙醚（体积比为2:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (119.3 mg, 收率31.3%，纯度97.9%)。
实施例7
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用乙酸/异丙醚（体积比为2:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼再次用乙酸/异丙醚（体积比为2:1）重结晶，随后真空干燥得到白色固体。将白色固体在2 mL丙酮中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (115.5 mg, 收率30.3%，纯度97.9%)。
实施例8
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下首先滴加LHMDS (1M在THF中,0.97mL, 0.97 mmol)，搅拌30min，再滴加LHMDS (1M在THF中, 0.49mL, 0.49 mmol)，持续搅拌。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物在5 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (262.6 mg, 收率68.9%，纯度98.8%)。
实施例9
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46 mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min，加入1.2 mL异丙醇继续搅拌至反应基本完全。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物在5 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (258.1 mg, 收率67.7%，纯度98.5%，如图4所示)。
实施例10
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下首先滴加LHMDS (1M在THF中,0.97mL, 0.97 mmol)，搅拌30min，再滴加LHMDS (1M在THF中, 0.49mL, 0.49 mmol)，持续搅拌。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚（体积比为5:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (252.7 mg, 收率66.3%，纯度99.4%)。
实施例11
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下首先滴加LHMDS (1M在THF中, 0.49mL, 0.49 mmol)，搅拌30min后再滴加LHMDS (1M在THF中, 0.49mL, 0.49 mmol)，继续搅拌30min后再滴加滴加LHMDS (1M在THF中, 0.49mL, 0.49 mmol)，持续搅拌。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚（体积比为5:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (254.6 mg, 收率66.8%，纯度99.5%，如图5所示)。
实施例12
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min，加入1.2 mL异丙醇继续搅拌至反应基本完全。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚（体积比为5:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (248.2 mg, 收率65.1%，纯度99.2%)。
实施例13
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min，加入1.2 mL丙酮继续搅拌至反应基本完全。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚（体积比为5:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (251.2 mg, 收率65.9%，纯度99.3%)。
实施例14
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮 (300 mg, 0.727 mmol) 和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺 (172mg, 0.946 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS (1M在THF中, 1.46mL,1.46 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5 h，随后在室温下搅拌40min，加入1.2mL无水乙腈继续搅拌至反应基本完全。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚（体积比为5:1）重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在2 mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到白色固体粉末的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (249.3 mg, 收率65.4%，纯度99.1%)。
效果实施例
实施例15
将实施例9重复制备的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (585 mg,1.1 mmol，纯度98.5%)与富马酸 (139 mg, 1.2 mmol)在EtOAc (3.0 mL)中的混合物在室温下搅拌45 min。将悬浮液过滤得到白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式（705.9 mg，收率97.9%，纯度99.8%，单个杂质含量均小于0.1%，如图6所示）。
实施例16
依照与实施例15相同的方法，采用实施例4重复制备的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(585 mg, 1.1 mmol，纯度96.7%)来制备得到其富马酸固体形式（672.0 mg，收率93.2%，纯度99.3%）。
对比实施例2
依照与实施例15相同方法，采用对比实施例1重复制备(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(585 mg, 1.1 mmol，纯度86.2%)来制备得到其富马酸固体形式（612.9 mg，收率：85.0%，纯度92.4%）。
实施例17
本发明人对实施例15-16以及对比实施例2制备得到的其富马酸固体形式采用智能粉体综合特性测试仪（汇美科LABULK, 型号：HMKFlow 6393 PT1000型）进行流动性检测。
卡尔指数反映了流动性的好坏，数值越小表明流动性越好，一般卡尔指数大于23％则认为流动性比较差。其中抗结性中，“好”代表基本无聚结或结块，“较好”代表部分结块或聚结，“差”代表结块严重或完全结块。其中流动性中，“好”代表固体状态好，流动性好，利于制剂开发，“较好”代表部分流动性能一般，“差”代表流动性差，不能用于制剂开发。
Figure 89957DEST_PATH_IMAGE014
当采用本发明实施例制备的纯度在95.0%以上的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮更容易制备得到纯度在99.0%以上的该化合物的富马酸固体形式，特别是采用98.5%以上纯度(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮制备得到该化合物的富马酸固体形式其纯度高达99.8%以上且单个杂质含量能够小于0.1%，符合药用标准。
同时，通过采用95.0%以上的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮更容易制备得到该化合物的富马酸固体形式该化合物的富马酸固体形式流动性好，尤其是采用98.5%以上纯度(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮制备得到该化合物的富马酸固体形式具备好的流动性的基础上，同时具备良好的抗结性，满足药用标准的同时利于制剂开发。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种高纯度的式(I)化合物，
Figure 362023DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，式(I)化合物的纯度≥95.0%。
2.一种高纯度的式(I)化合物，
Figure 472062DEST_PATH_IMAGE002
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于，式(I)化合物为白色固体。
4.一种式(I)化合物的纯化方法，
Figure 423837DEST_PATH_IMAGE003
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包含以下步骤：
(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到式(I)化合物。
5.根据权利要求4的纯化方法，其特征在于，包含以下步骤：
(i) 将待纯化的式(I)化合物在混合溶剂中重结晶；和
(ii) 将步骤(i)所得固体在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到式(I)化合物；
或
(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到固体；和
(i) 将步骤(ii)所得的固体在混合溶剂中重结晶。
6.根据权利要求4或5的纯化方法，其特征在于，在步骤(ii)中，在过滤前还包括加热、搅拌和/或冷却。
7.根据权利要求4或5的纯化方法，其特征在于，步骤(ii)中，加热温度为40-80℃；
步骤(ii)中，冷却温度为0-35℃；
和/或，
步骤(ii)中，溶剂选自水、C1-C6烷基醇、二C1-C6烷基醚和/或C1-C6烷基酮。
8.根据权利要求5的纯化方法，其特征在于，步骤(i)还包括将所得重结晶固体进行过滤；和/或，步骤(i)和/或(ii)还包括将固体进行干燥。
9.根据权利要求5的纯化方法，其特征在于，步骤(i)中，所述混合溶剂为C1-C6卤代烷烃、C1-C6烷基酸、二C1-C6烷基醚中任意两种的混合物。
10.根据权利要求4-9中任一项的纯化方法，其特征在于，式(I)化合物的纯度≥95.0%；
在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%；
和/或，
式(I)化合物为白色固体。
11.一种式(I)化合物的制备方法，
Figure 568511DEST_PATH_IMAGE004
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包括权利要求4-10中任一项的纯化方法，其还包括以下步骤：
(a) 使式(II)化合物
Figure 947540DEST_PATH_IMAGE005
式(II)
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
Figure 777830DEST_PATH_IMAGE006
式(III)
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
反应得到式(I)化合物。
12.一种式(I)化合物的制备方法，
Figure 533297DEST_PATH_IMAGE007
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包括权利要求4-10中任一项的纯化方法，还包括以下步骤：
(a) 使式(II)化合物
Figure 1318DEST_PATH_IMAGE008
式(II)
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
Figure 816827DEST_PATH_IMAGE009
式(III)
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
在助溶剂存在下反应，得到式(I)化合物。
13.根据权利要求12的制备方法，其特征在于，所述助溶剂选自二氧杂环己烷、C1-C6烷基酮、C1-C6烷基醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意混合物。
14.一种式(I)化合物的制备方法，
Figure 635879DEST_PATH_IMAGE010
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包括权利要求4-10中任一项的纯化方法，还包括以下步骤：
(a) 使式(II)化合物
Figure 195036DEST_PATH_IMAGE011
式(II)
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
Figure 783143DEST_PATH_IMAGE012
式(III)
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
在分批加入的碱存在下反应，得到式(I)化合物。
15.根据权利要求14的制备方法，其特征在于，分批加入为分两次以上加入。
16.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或根据权利要求4-15中任一项的纯化方法或制备方法，其特征在于，X为氟或氯；和/或，n为2-4。
17.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或根据权利要求4-15中任一项的纯化方法或制备方法，其特征在于，式(I)化合物为
Figure 769554DEST_PATH_IMAGE013
。
18.根据权利要求1-3和16-17中任一项的式(I)化合物或根据权利要求4-17中任一项的纯化方法或制备方法制备的式(I)化合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
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