CN115650959B - 化合物的制备方法或纯化方法 - Google Patents

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CN115650959B CN202211386215.2A CN202211386215A CN115650959B CN 115650959 B CN115650959 B CN 115650959B CN 202211386215 A CN202211386215 A CN 202211386215A CN 115650959 B CN115650959 B CN 115650959B
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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物的制备方法或纯化方法，其中R1、R2、X和n如本文所定义；以及所得的式(I)化合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。本发明的制备方法或纯化方法能够获得高收率且高纯度的目标产物。

Description

化合物的制备方法或纯化方法
技术领域
本发明涉及包含化合物的制备方法或纯化方法，具体涉及高纯度化合物的制备方法。
背景技术
化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的制备方法在现有技术中已公开。但是，现有技术公开的该化合物的制备方法收率低，不适合工业化大生产。
因此，需要一种高收率的制备化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1- 甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的方法。
发明内容
本发明人发现，除了现有技术公开的化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的制备方法收率低以外，由该方法得到的化合物的纯度也不满足制药需求。
基于以上所述，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包含以下步骤：
(a)使式(II)化合物
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；
与式(III)化合物
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
在酸存在下反应，得到式(I)化合物。
在本发明的第二方面，提供了一种纯化式(I)化合物的方法，
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包含以下步骤：
(i)将待纯化的式(I)化合物在含酸性溶剂的混合溶剂中重结晶。
在本发明的第三方面，提供了本申请所述的制备方法或纯化方法得到的式(I)化合物。
在本发明的第四方面，提供了本申请所述的制备方法或纯化方法得到的式(I)化合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的制备方法可得到高收率和/或高纯度的目标产物即式(I)化合物；而且，本发明的纯化方法操作相对简单，适合工业化生产，并且可得到更高纯度的目标产物即式(I)化合物，满足制药需求。
附图说明
图1是对比实施例1制备的化合物的HPLC图谱。
图2是对比实施例2制备的化合物的HPLC图谱。
图3是实施例3制备的化合物的HPLC图谱。
图4是实施例7制备的化合物的HPLC图谱。
图5是实施例9制备的化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
出于本发明的目的，除非另外说明，本申请所使用的术语具有以下含义：
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟。
术语“C1-C6烷基”表示具有具体指定的碳原子数(例如一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、 2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语“烷基”通常表示具有1至10个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2- 二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子 (“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6烷基酮”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有酮基(C＝O) 的C1-C6烷基。其实例包括但不限于丙酮、甲基异丁基酮。
术语“C1-C6烷基醇”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有羟基(-OH)的C1-C6烷基。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、正己醇等。
术语“烷基酸”是指直链或支链烷基酸，其具有与本文所定义的烷基相连的一个或多个羧基(-COOH)。其实例包括但不限于选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、异丁酸、丁二酸、戊酸、异戊酸、戊二酸、己酸、异己酸、己二酸、庚酸、异庚酸、庚二酸、辛酸、异辛酸、辛二酸、壬酸、异壬酸、壬二酸、癸酸、异癸酸、癸二酸等。
具体地，术语“C1-C6烷基酸”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基酸，其具有与C1-C6烷基相连的一个或多个羧基(-COOH)。其实例包括但不限于选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、异丁酸、丁二酸、戊酸、异戊酸、戊二酸、己酸、异己酸、己二酸等。
术语“C1-C6卤代烷烃”是指卤素取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃，即C1-C6烷烃中的一个或多个氢原子被卤素替代。其实例包括但不限于选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、溴乙烷、1,2-二氯乙烷等。
术语“二C1-C6烷基醚”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基醚，即具有醚基 (-O-)的C1-C6烷基。其实例包括但不限于甲醚、乙醚、甲基丁基醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、1,2-环氧乙烷、顺-2,3-环氧丁烷、反-2,3-环氧丁烷等。
术语“混合溶剂”是指两种以上的溶剂的混合物，其中每种溶剂可(按照先后顺序)独立使用或这些溶剂可同时使用。
本申请所提及的化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
出于本发明的目的，优选的盐为本申请所提及的化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本文所述化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本文所述化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本申请所提及的化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、辛烷酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、泛酸、粘液酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。特别优选的是富马酸盐。其实例包括本申请所提及的化合物的所有可能的盐，其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物，例如3:1、2:1、1:1、1:2。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、 16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40 岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
术语“冠状病毒”在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体。
术语“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会发表的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)或SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)。本申请中SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株，例如NCBI或GISAID(全球共享流感数据倡议组织)收录的所有变异株，尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO指定的Alpha、Beta、Gamma、 Delta、Eta、Iota、Kappa或Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。
在一个具体实施方案中，在本发明的方法中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比在1:1至1:3范围内，例如为1:1,1:1.1,1:1.2,1:1.3,1:1.4,1:1.5,1:1.6,1:1.7,1:1.8,1:1.9,1:2,1:2.1, 1:2.2,1:2.3,1:2.4,1:2.5,1:2.6,1:2.7,1:2.8,1:2.9或1:3。
在一个具体的实施方案中，在本发明的方法中，所述酸为pKa或pKa1在2至5范围内的酸或其两种以上的任意混合物。优选地，所述酸的体积与式(II)化合物的重量比在5:1至1:5范围内，优选在3:1至1:1范围，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1,2:1,1.5:1,1:1,1:1.5, 1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5。优选地，所述酸为烷基酸，例如为C1-C6烷基酸，如其可选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、异丁酸、丁二酸、戊酸、异戊酸、戊二酸、己酸、异己酸、己二酸或其两种以上的任意混合物。
在一个具体的实施方案中，在本发明的方法中，步骤(a)中反应温度大于或等于70℃，优选在70至160℃范围内，例如为70℃,75℃,80℃,85℃,90℃,95℃,100℃,105℃,110℃, 115℃,120℃,125℃,130℃,135℃,140℃,145℃,150℃,155℃或160℃。
在一个具体的实施方案中，在本发明的方法中，步骤(a)是将式(II)化合物溶于酸中，随后升温(如，升温至本申请所述的反应温度如大于或等于70℃)，再加入式(III)化合物，继续反应，得到式(I)化合物。
在一个具体的实施方案中，在本发明的方法中，步骤(a)是将式(II)化合物溶于酸中，随后升温(如，升温至本申请所述的反应温度如大于或等于70℃)，再加入式(III)化合物，继续加热(如，加热至本申请所述的反应温度如大于或等于70℃)反应，得到式(I)化合物。其中，在该步骤中，升温温度与加热温度可相同或不同。
在一个具体的实施方案中，本发明的方法还包括纯化步骤。
具体地，所述纯化步骤包括重结晶步骤，所述重结晶步骤是在混合溶剂中进行。例如，所述重结晶步骤在水和C1-C6烷基酮的混合溶剂中进行或者在含酸性溶剂的混合溶剂中进行。优选地，在水和C1-C6烷基酮的混合溶剂中，两种溶剂的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1,2:1,1.5:1,1:1,1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5。例如，C1-C6烷基酮选自丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或其两种以上的任意混合物。优选地，含酸性溶剂的混合溶剂为酸性溶剂和二C1-C6烷基醚的混合物，例如酸性溶剂和二C1-C6烷基醚可(先后)独立使用或者可同时使用；更优选地，酸性溶剂和二C1-C6烷基醚的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1, 2:1,1.5:1,1:1,1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5；又优选地，二C1-C6烷基醚选自甲醚、乙醚、甲基丁基醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、1,2-环氧乙烷、顺-2,3-环氧丁烷、反-2,3-环氧丁烷或其两种以上的任意混合物；还优选地，酸性溶剂为pKa或pKa1在2至5范围内的烷基酸或其两种以上的任意混合物，例如当酸性溶剂为C1-C6烷基酸时，其可选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、异丁酸、丁二酸、戊酸、异戊酸、戊二酸、己酸、异己酸、己二酸或其两种以上的任意混合物。
更具体地，所述纯化步骤为柱层析和/或重结晶步骤。
优选地，柱层析步骤使用C1-C6卤代烷烃和C1-C6烷基醇的混合溶剂进行，优选地，所述混合溶剂为梯度的，更优选地，C1-C6烷基醇在混合溶剂中的体积百分比为0-20％，例如为1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％, 19％或20％。例如，所述C1-C6卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、溴乙烷、1,2- 二氯乙烷或其两种以上的任意混合物。例如，所述C1-C6烷基醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、正己醇或其两种以上的任意混合物。
优选地，重结晶步骤在水和C1-C6烷基酮的混合溶剂中进行。优选地，混合溶剂中两种溶剂的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4 范围内，最优选在3:1至1:3范围内，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1,2:1,1.5:1,1:1,1:1.5, 1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5。例如，C1-C6烷基酮选自丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或其两种以上的任意混合物。
具体地，所述纯化步骤包括：
(i)将待纯化的式(I)化合物在含酸性溶剂的混合溶剂中重结晶。
优选地，所述纯化步骤还包括：
(ii)将步骤(i)所得的固体在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到式(I)化合物。
优选地，所述纯化步骤还包括：
(i')将步骤(i)所得的固体过滤，任选地用含酸性溶剂的混合溶剂洗涤滤饼一次或多次。
其中，在步骤(i')中的含酸性溶剂的混合溶剂与步骤(i)中的含酸性溶剂的混合溶剂是相同或不同的。
其中，步骤(i')在步骤(i)之后，和/或，在步骤(ii)之前。
优选地，所述纯化步骤还包括：
(i”)将步骤(i)或步骤(i')所得的固体分散在水中，搅拌，过滤；和
(i”')将步骤(i”)所得的固体分散在水中，搅拌，加碱(如缓慢加入碱的水溶液)至pH 为弱碱性(如，pH为7.5-9.5，例如为7.5,8.0,8.5,9.0或9.5)，过滤，随后将滤饼用水洗涤至中性或随后将滤饼分散在水中搅拌并再次过滤。
其中，步骤(i”)-(i”')在步骤(i)或步骤(i')之后，和/或，在步骤(ii)之前。
其中，水的体积以分散在其中的固体能够搅拌均匀的量存在。
具体地，所述纯化步骤还包括：
(ii')将步骤(ii)所得的固体进行干燥，优选真空干燥。
其中，步骤(ii')在步骤(ii)之后。
优选地，步骤(i)中混合溶剂为酸性溶剂和二C1-C6烷基醚的混合物，例如酸性溶剂和二 C1-C6烷基醚可(先后)独立使用或者可同时使用。优选地，酸性溶剂和二C1-C6烷基醚的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1,2:1,1.5:1,1:1,1:1.5,1:2, 1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5。更优选地，二C1-C6烷基醚选自甲醚、乙醚、甲基丁基醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、1,2-环氧乙烷、顺-2,3-环氧丁烷、反-2,3-环氧丁烷或其两种以上的任意混合物。
优选地，步骤(i)中所述酸性溶剂为pKa或pKa1在2至5范围内的烷基酸或其两种以上的任意混合物。更优选地，所述酸性溶剂为C1-C6烷基酸，其可选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、异丁酸、丁二酸、戊酸、异戊酸、戊二酸、己酸、异己酸、己二酸或其两种以上的任意混合物。
优选地，步骤(i)中混合溶剂的体积与待纯化的式(I)化合物的重量比为12:1至1:1，优选为8:1至2:1，例如为12:1,11:1,10:1,9:1,8:1,7:1,6:1,5:1,4:1,3:1,2:1或1:1。
优选地，步骤(i)中重结晶通过以下操作实现：使待纯化的式(I)化合物溶解在混合溶剂中的酸性溶剂(如本申请所定义)中，然后加入混合溶剂中的另一种溶剂(如本申请定义的二C1-C6烷基醚)，降温析出重结晶固体。更具体地，步骤(i)中重结晶通过以下操作实现：使待纯化的式(I)化合物分散在混合溶剂中的酸性溶剂中，加热(如加热至高于室温，例如 50℃-100℃)搅拌至完全溶解，然后加入混合溶剂中的预热过(例如，预热至高于室温(如 20-25℃)的温度)的另一种溶剂(如本申请定义的二C1-C6烷基醚)，降温(如降至-15℃至30℃)析出重结晶固体。又更具体地，步骤(i)中重结晶通过以下操作实现：使待纯化的式(I)化合物分散在混合溶剂中的酸性溶剂(如本申请所定义)中，加热(如加热至高于室温，例如50℃-100℃)搅拌至完全溶解，随后加入活性炭共沸，过滤，取滤液，然后向滤液中加入混合溶剂中的预热过(例如，预热至高于室温(如20-25℃)的温度)的另一种溶剂(如本申请定义的二C1-C6烷基醚)，降温(如降至-15℃至30℃)析出重结晶固体。
优选地，步骤(i)中重结晶可进行一次或多次(如两次、三次、四次或更多次)。
优选地，步骤(ii)通过以下操作实现：将步骤(i)所得的固体在一种或多种溶剂中分散，搅拌，随后过滤，得到式(I)化合物。
优选地，步骤(ii)中的一种或多种溶剂选自水和/或C1-C6烷基酮。更优选地，当溶剂为一种溶剂时，其为C1-C6烷基酮；当溶剂为两种溶剂的混合物(如为水和C1-C6烷基酮的混合物)时，优选地，两种溶剂的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1, 2:1,1.5:1,1:1,1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5。优选地，步骤(ii)中的一种或多种溶剂的体积与步骤(i)所得的固体的重量比为8:1至1:1，优选为6:1至2:1，例如为8:1,7.5:1,7:1,6.5:1,6:1,5.5:1,5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1,2:1,1.5:1或1:1。其中，C1-C6烷基酮如本申请所定义，如其可选自丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或其两种以上的任意混合物。
在一个具体的实施方案中，本发明的方法还包括以下步骤：
(b)将步骤(a)所得的反应混合物加入至预热(如，预热至高于室温，如50℃-100℃或大于或等于70℃的温度如70℃-100℃)的含酸性溶剂的混合溶剂中，搅拌，冷却(如缓慢冷却至-15℃至30℃)，过滤，得到式(I)化合物。
具体地，步骤(b)在步骤(a)之后，和/或，在纯化步骤(如本文所定义的纯化步骤或方法) 之前。
优选地，步骤(b)中含酸性溶剂的混合溶剂为酸性溶剂和二C1-C6烷基醚的混合物，例如酸性溶剂和二C1-C6烷基醚可(先后)独立使用或者可同时使用。优选地，酸性溶剂和二C1-C6烷基醚的体积比在5:1至1:5的范围内，优选在4.5:1至1:4.5范围内，更优选在4:1 至1:4范围内，最优选在3:1至1:3范围内，例如为5:1,4.5:1,4:1,3.5:1,3:1,2.5:1,2:1,1.5:1, 1:1,1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5或1:5。更优选地，二C1-C6烷基醚选自甲醚、乙醚、甲基丁基醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、1,2-环氧乙烷、顺-2,3-环氧丁烷、反-2,3-环氧丁烷或其两种以上的任意混合物。
优选地，步骤(b)中所述酸性溶剂为pKa或pKa1在2至5范围内的烷基酸或其两种以上的任意混合物。更优选地，所述烷基酸为C1-C6烷基酸，如其可选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、异丁酸、丁二酸、戊酸、异戊酸、戊二酸、己酸、异己酸、己二酸或其两种以上的任意混合物。最优选地，步骤(b)中与步骤(a)中所述酸性溶剂是相同或不同的。
优选地，步骤(b)中含酸性溶剂的混合溶剂与步骤(i)中的含酸性溶剂的混合溶剂是相同或不同的；更优选地，步骤(b)中与步骤(i)中所述含酸性溶剂的混合溶剂的组成和使用方式是相同或不同的。
优选地，步骤(b)中含酸性溶剂的混合溶剂的体积与步骤(a)所得的反应混合物的体积比为30:1至1:10，优选为10:1至1:10，例如为30:1,29:1,28:1,27:1,26:1,25:1,24:1,23:1,22:1, 21:1,20:1,19:1,18:1,17:1,16:1,15:1,14:1,13:1,12:1,11:1,10:1,9:1,8:1,7:1,6:1,5:1,4:1,3:1,2:1,1:1,1:2,1:3,1:4,1:5,1:6,1:7,1:8,1:9或1:10。
优选地，在本发明方法中，过滤为抽滤。
在一个具体的实施方案中，本文发明的方法还包含以下步骤：
(iii)将式(I)化合物与酸进行成盐反应。
优选地，步骤(iii)在溶剂(如有机溶剂，如选自C1-C6烷基酮、C1-C6烷基醇、C1-C10烷烃、C3-C6环烷烃、二C1-C6烷基醚、C1-C6卤代烷烃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮和/ 或四氢呋喃)中进行；和/或，步骤(iii)在室温(如20-25℃)下进行。优选地，步骤(iii)中的酸为富马酸、马来酸或甲苯磺酸。例如，在所形成的式(I)化合物的盐中，游离碱与酸(如富马酸)的比例为3:1、2:1、1:1或1:2，优选为1:1。具体地，式(I)化合物的盐可为单一晶型或多晶型物；或者，式(I)化合物的盐可为式(I)化合物与酸的复合物或共晶形式。例如，式(I)化合物的富马酸盐为单一晶型或多晶型物；或者，式(I)化合物的富马酸盐为式(I)化合物与富马酸的复合物或共晶形式。
在一个具体实施方案中，在式(I)中，R1和R2各自独立地为甲基。
在一个具体实施方案中，在式(I)中，吲唑环上的取代基X与苄基中苯环上的取代基X 可相同或不同。具体地，吲唑环上的取代基X为氟或氯，优选为氯；和/或，苄基中苯环上的取代基X为氟或氯，优选为氟。
在一个具体实施方案中，在式(I)中，n为2、3或4。具体地，当n为3时，X为2,3,4- 位取代基、2,3,6-位取代基、2,4,5-位取代基、2,5,6-位取代基、3,4,5-位取代基、3,5,6-位取代基，或4,5,6-位取代基，优选为2,4,5-位取代基。更具体地，当n为3时，苄基中苯环上的取代基X彼此独立为相同或不同的，优选为相同的。又更具体地，当n为3时，X为2,3,4- 三氟取代基、2,3,6-三氟取代基、2,4,5-三氟取代基、2,5,6-三氟取代基、3,4,5-三氟取代基、 3,5,6-三氟取代基，或4,5,6-三氟取代基，优选为2,4,5-三氟取代基。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物为
在一个具体实施方案中，式(I)化合物的纯度≥98.0％。优选地，纯度为HPLC纯度。术语“HPLC纯度”是指化合物(如，本申请所定义的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐)的HPLC含量(即，该化合物在HPLC图谱中的峰面积占所有峰峰面积的百分比)。
在一个具体实施方案中，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1％，优选小于0.07％。其中，单个杂质含量为单个杂质的HPLC含量(即，单个杂质在HPLC图谱中的峰面积占所有峰峰面积的百分比)。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物为白色固体。
在一个具体实施方案中，冠状病毒为新型冠状病毒。
在一个具体实施方案中，所述受试者为人，例如儿童(如0-18岁的人或0-14岁的人)、成年人(如19-59岁的人)或老年人(如60岁或更大的人)。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
所有的市售试剂和溶剂均未进行进一步纯化。反应通过薄层色谱法或分析型液相色谱/ 质谱(LC/MS)进行监测，所述薄层色谱是在烟台江友硅胶板(HSGF254)上进行。柱层析使用鼎康硅胶预包装的硅胶和层析柱上完成。纯度是通过HPLC方法在AgilentTechnologies 1260 Infinity上测得，测试条件为：色谱柱：C18柱；进样体积：10μl；流动性：水+乙腈； 95:5持续25min→10:90持续6min→95:5持续5min；流速：0.8-1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：254nm。
对比实施例1
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(172mg,0.946mmol)在THF(6mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS(1M在THF中,1.46mL,1.46mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到褐色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(145.2mg,收率38.1％，纯度为80.1％)。
对比实施例2
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(172mg,0.946mmol)在THF(6mL)中的溶液中，在0℃下滴加LHMDS(1M在THF中,1.46mL,1.46mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH梯度,0-20％ MeOH)纯化。将固体用丙酮/H2O(体积比1:1)固化得到浅褐色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(96.1mg,收率25.2％，纯度为86.2％)。
实施例1
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入甲酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至70-80℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在70-80℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为70-80℃的甲酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml)中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量甲酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(311.4mg,收率81.7％，纯度为94.3％)。
实施例2
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入乙酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至90-100℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在90-100℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为90-100℃的乙酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量乙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(317.9mg,收率83.4％，纯度为94.9％)。
实施例3
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丙酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至130-140℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在130-140℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为130-140℃的丙酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(313.0mg,收率82.1％，纯度为95.9％)。
实施例4
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丁酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至140-150℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在140-150℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为140-150℃的丁酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丁酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(322.1mg,收率84.5％，纯度为96.6％)。
实施例5
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入甲酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至70-80℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在70-80℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为70-80℃的甲酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml)中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量甲酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体。将所得固体通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH梯度,0-20％ MeOH)纯化。将固体用丙酮/H2O(体积比1:1)固化得到白色固体(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1- 甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(257.3mg,收率 67.5％，纯度为98.2％)。
实施例6
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入乙酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至90-100℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在90-100℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为90-100℃的乙酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量乙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体。将所得固体通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH梯度,0-20％ MeOH)纯化。将固体用丙酮/H2O(体积比1:1)固化得到白色固体(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(262.6 mg,收率68.9％，纯度为98.6％)。
实施例7
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丙酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至130-140℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在130-140℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为130-140℃的丙酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体。将所得固体通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH梯度,0-20％ MeOH)纯化。将固体用丙酮/H2O(体积比1:1)固化得到白色固体(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(260.4 mg,收率68.3％，纯度为99.0％)。
实施例8
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入甲酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至70-80℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在70-80℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为70-80℃的甲酸和正丁醚(体积比为4:1)的混合溶剂(8ml)中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量甲酸和正丁醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体。将所得固体用丙酮/H2O(体积比1:1)固化得到白色固体(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H- 吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷 -2,4-二酮(290.9mg,收率76.3％，纯度为97.7％)。
实施例9
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入甲酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至70-80℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在70-80℃搅拌至反应完全。向反应混合物中加入3ml饱和碳酸氢钠溶液，用5ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干燥，得到固体。将所得固体经丙酮-水(体积比1:1)重结晶，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(280.6 mg,收率73.6％，纯度为97.5％)。
实施例10
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)- 二酮(300mg,0.727mmol)加入甲酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至70-80℃，加入6- 氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在70-80℃搅拌至反应完全。向反应混合物中加入3ml饱和碳酸氢钠溶液，用5ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干燥，得到固体。将所得固体经丙酮-水 (体积比2:1)重结晶，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1- 甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(274.5mg,收率 72.0％，纯度为97.3％)。实施例11
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入甲酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至70-80℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在70-80℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为70-80℃的甲酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml)中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量甲酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体。将所得固体分散在甲酸(12ml)中，加热至溶解，加入少量活性炭共沸5min，趁热过滤，加入预热过的异丙醚(4ml)，降温析晶，抽滤，将滤饼用少量甲酸和异丙醚的混合溶剂(体积比为3:1)洗涤，得到白色固体。将所得固体分散在丙酮(2ml)中，搅拌30min，抽滤，得到白色固体(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(280.6mg,收率73.6％，纯度为99.5％)。
实施例12
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丙酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至140-150℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在140-150℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为140-150℃的丙酸和异丙醚(体积比为3:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体。将所得固体分散在丙酸(12ml)中，加热至溶解，加入少量活性炭共沸5min，趁热过滤，加入预热过的异丙醚(4ml)，降温析晶，抽滤，将滤饼用少量丙酸和异丙醚的混合溶剂(体积比为3:1)洗涤，得到白色固体。将所得固体分散在丙酮(2ml)中，搅拌30min，抽滤，得到白色固体(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(284.8mg,收率74.7％，纯度为 99.8％)。
实施例13
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丙酸(0.4ml)中，搅拌，溶解，升温至100-110℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在100-110℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为50-60℃的丙酸和正丁醚(体积比为2:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丙酸和正丁醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(305.4mg,收率80.1％，纯度为94.2％)。
实施例14
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丁酸(1.2ml)中，搅拌，溶解，升温至110-120℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(264mg,1.454mmol)，继续在110-120℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为50-60℃的丁酸和异丙醚(体积比为2.5:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丁酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(310.0mg,收率81.3％，纯度为93.9％)。
实施例15
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入丙酸(0.6ml)中，搅拌，溶解，升温至90-100℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(132mg,0.727mmol)，继续在110-120℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为70-80℃的丙酸和异丙醚(体积比为1:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量丙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(300.1mg,收率78.7％，纯度为91.2％)。
实施例16
将6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.727mmol)加入乙酸(0.8ml)中，搅拌，溶解，升温至90-100℃，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(198mg,1.090mmol)，继续在110-120℃搅拌至反应完全。将反应混合物加入至温度为70-80℃的乙酸和异丙醚(体积比为2:1)的混合溶剂(8ml) 中，搅拌，缓慢冷却至室温，随后抽滤，用少量乙酸和异丙醚的混合溶剂洗涤滤饼，得到类白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(303.1mg,收率79.5％，纯度为92.5％)。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种制备式(I)化合物的方法，
其中
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；X为卤素；
n为1-5；
其特征在于，包含以下步骤：
(a)使式(II)化合物
其中，
R’为C1-C6烷基；
R2、X和n如式(I)中所定义；与式(III)化合物
其中，
R1和X如式(I)中所定义；
在酸存在下反应，得到式(I)化合物；
其还包括纯化步骤，所述纯化步骤包括重结晶步骤，所述重结晶步骤是在含酸性溶剂的混合溶剂中进行。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述酸为pKa或pKa1在2至5范围内的酸或其两种以上的任意混合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应温度大于或等于70℃。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，X为氟或氯；和/或，n为2-4。
5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，式(I)化合物为
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述酸性溶剂为pKa或pKa1在2至5范围内的烷基酸或其两种以上的任意混合物。
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