JPS63215690A

JPS63215690A - ９−ヒドロキシエリプチシングリコシドの製造法

Info

Publication number: JPS63215690A
Application number: JP62045168A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Honda; 忠士本田; Tetsuo Shimamoto; 島本　哲男; Saneyoshi Katou; 加藤　実佳
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1987-03-02
Publication date: 1988-09-08
Also published as: ES2006583A6; KR880011191A; IL85588A; HU199503B; KR900006231B1; IL85588A0; HUT46704A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（Ｉ）（式中Ａはアルドース残基又はデオキシアルド−■ ス残基を表わし、式中Ｎ−Ａで表わされる結合はエリブ
チシンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシ
ド結合を表わす）を有する９−ヒドロキシエリプチシン
グリコシドの製造法に関し、この化合物は強力な抗悪性
腫瘍活性を有しているので制癌剤としての用途が期待さ
れる。

〔従来の技術〕

エリブチシン（Ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）（５、１１−
ジメチル−Ｃ４，３−ｂ）（６Ｈ）−ピリドカルバゾー
ル、下記一般式（Ａ）においてＲ＝Ｈ）、９−メトキシ
エリブチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝ＯＣＨ３）及
び９−ヒドロキシエリブチシン（一般式（Ａ）において
Ｒ＝ＯＨ）などのピリドカルバゾールアルカロイド（Ｐ
ｙｒｉｄｏｃａｒｂａｚｏｌｅ　Ａｌｋａｌｏｉｄｓ）
は夾竹桃科植物（＾ｓｐ　ｉｄｏｓｐｅｒｍ　１ｎａ）
やオクロシア葉（Ｏｃｈｒｏｓｉａ　１ｅａｖｅｓ）に
含まれており、古くからよく、知られているアルカロイ
ドの一種である。

近年、式（Ｂ）２−Ｎ−メチル−９−ヒドロキシエリブチジニウム・ア
セテートが乳癌に対して有効であるということが報告さ
れている（　Ｊ　、Ｒｏｕｅｓｓｅら、ｌ１ｕｌｌ。

Ｃａｎｃｅｒ（Ｐａｒｉｓ）６８巻、４３７〜４４１頁
、１９８１年〕。

また、エリブチシン及び９−メトキシエリブチシンは実
験動物腫瘍であるマウス白血病Ｌ　１２１０やザルコー
マ１８０（Ｓａｒｃｏｍａ　１８０、固型）に対し有効
であり［Ｒ，Ｗ、Ｇｕｔｈｒｉｅら、Ｊ、Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　。

１８（７）巻、７５５〜７６０頁、１９７５年〕、９−
ヒドロキシエリブチシンは９−メトキシエリブチシンよ
り１００〜１０００倍以上高いマウス白血病Ｌ　１２１
０に対する活性をもつことが報告されている（特公昭５
８−３５１９６号公報、英国特許第１４３６０８０４０
Ｊ’ｌ＋ｔｌＨｇ　）　。

前記したように、ピリドカルバゾール骨格を有する化合
物は抗腫瘍活性を有する化合物などとして有用であり、
例えばり、に、Ｄａｌｔｏｎ９、＾ｕｓｔ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　、　２０巻２７１５〜２７２７頁（Ｉ９６
７年）；＾、Ｈ，Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｉ　、　１６９８〜１７０４頁
（Ｉ９７７年）　　；　Ｊ、Ｙ、Ｌａｌｌｅｍａｎｄら
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　。

Ｎｏ、１５　、１２６１〜１２６４頁（Ｉ９７８年）、
ヨーロッパ特許第９４４５号明細書などにみられるよう
に数多くの合成法が研究されている。

またピリドカルバゾール骨格に置換基を導入した化合物
にもマウス白血病Ｌ　１２１０に対する活性が認められ
ている（米国特許第４４３４２９０号明＃ｊｌｌ書）。

しかしながら、エリブチシン、９−メトキシエリブチシ
ン及び９−ヒドロキシエリブチシンは制癌剤として未だ
実用化されていないが、これはこれらの化合物の水に対
する溶解度が非常に悪いことも一つの理由である。

特開昭５８−２２２０８７号公報は２−Ｎ−アルキル−
９−ヒドロキシエリブチジニウム塩を酸化することによ
って骨格の１０位にアミノ酸、オリゴペプチド、ヌクレ
オチド又はヌクレオシドを導入することを提案している
が、これらの化合物はマウス白血病Ｌ　１２１０に対す
る芳しい延命効果を与えるに至っていない。

これらの問題点と解決するために、本発明者らは先きに
前記の一般式（Ｉ）を含むエリブチシン誘導体の２位窒
素原子に各種の糖をグリコシド結合せしめた化合物を合
成しな（特開昭６１−３７７９９号参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは天然に存在している骨格を利用してこれら
から有用な、特に医薬活性を有する誘導体を開発すべく
研究を進めている過程で、エリブチシンの持っている抗
腫瘍性に注目し、特にエリブチシンがその骨格からも推
測されるように水に対して極めて僅かしか溶けない点企
改良することによって有用な化合物が得られることが予
想されることに着目した。

そしてこの糖分導入するに際し、一般式（［［）（式中
、Ｒ１は炭素原子数１〜３のアルキル基またはベンジル
基を表わす）を有するエリブチシン誘導体に一般式（■
）Ｂ−Ｂｒ　　（■）（式中、Ｂは糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９
のアシル基で置換されたアシル化アルドース残基、糖の
水酸基の水素原子がベンジル基で置換されたベンジル化
アルドース残基、糖の水酸基の水素原子が２〜９のアシ
ル基で置換されたアシル化デオキシアルドース残基また
は糖の水酸基の水素原子がベンジル基で１換されたベン
ジル化デオキシアルドース残基を表わし、Ｂ−Ｂｒ間の
結合は糖の１位炭素原子と臭素原子との結合を表わす）
を有する糖誘導体を弱塩基性の金属化合物又はトリアル
キルアミンなどの酸捕促剤存在下で反応せしめることに
より一般式（ＩＩ）（式中Ｒ＋およびＢは前記定義の通りであり、式の中Ｎ−Ｂで表わされる結合はエリブチシンの２位窒素原
子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表わす）を
有するエリプチシングリコシド誘導体が得られる。

この化合物（ＩＩ）の９位水酸基の保護基Ｒ１は、例え
ばトリメチルシリル沃素などで脱離せしめることができ
る。又トリメチルシリル沃素を用いれば糖のベンジル基
も脱離できる。しかしながら、この試薬は反応性があま
り強くなく、又取り扱いも注意を要する。一方、糖のア
シル基は一般的なアンモニア水による反応により、容易
に脱離させることができるが、アンモニア水では９位水
酸基のアルキル基、又はベンジル保護基は除去できない
。これらの問題点を解決し、さらに反応終了後、目的と
する本発明の化合物を光学的に活性な純粋な化合物とし
て容易に得ることができる製造法の開発がまたれている
。

従って、本発明はこれらの問題点を解決したつ一ヒドロ
キシエリプチシングリコシドの製造法を提供すること３
その目的とする。

〔問題点を解決するための手段並びにその構成及び作用の説明〕

即ち、本発明に従えば、前記問題点は、前記一般式（Ｉ
）の９−ヒドロキシエリプチシングリコシドを製造する
に際し、一般式（ｎ）（式中、Ｒ１は炭素原子数１〜３のアルキル基またはベ
ンジル基を表わし、Ｂは糖の水酸基の水素原子が炭素原
子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルドース
残基、糖の水酸基の水素原子がベンジル基で置換された
ベンジル化アルドース残基、糖の水酸基の水素原子が２
〜９のアシル基で置換されたアシル化デオキシアルドー
ス残基または糖の水酸基の水素原子がベンジル基で置換
されたベンジル化デオキシアルドース残基を表わす）を
有するエリプチシングリコシド誘導体を濃臭化水素酸水
溶液と加熱して酸加水分解させることによって解決され
る。

ピリジン骨格の窒素原子をハロゲン１ヒ糖を用い４級化
しようとする試みは、ニコチンアミドヌクレオシドの合
成など多く見られる〔例えば、Ｌ、Ｊ。

１１ａｙｎｅｓらのＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、３７２７
〜３７３２頁（Ｉ９５７年）参照〕、シかし、これらの
製造方法を詳細に検討すると、光学活性なニコチンアミ
ドヌクレオシドの製造法としては不十分である。そこで
、光学活性な化合物を製造すべく鋭意検討をすすめた結
果、本発明者らは、先きに弱塩基性の金属化合物、例え
ば炭酸カドミウム、炭酸カルシウム、炭酸銅などを反応
系中に加えることにより所望の化合物を製造することに
成功した。

しかしながら、この方法では弱塩基性の金属化合物を加
えることが必要なために、生成した目的化合物を効率よ
く分離精製するために余分な工程が必要となった。本発
明者らは、更に、精製工程を必要としないで前記目的を
達成することができる酸捕捉剤を見出すべく種々検討し
た結果、トリアルキルアミン化合物がこの目的に最適で
あったことを見出した。そして、こうして得られた一般
式（ｎ）のエリプチシングリコシド誘導体の９位水酸基
の保護基及び糖の保護基を除去するのに適した試薬を種
々検討したところ、臭化水素酸が最もよい結果を与える
ことを見出したのである０本発明において使用する臭化
水素酸水溶液の濃度は好ましくは３０重量％以上であり
、４７重置火の臭化水素酸水溶液を使用するのが最も好
ましい。なお、臭化水素酸は水溶液でなくても、例えば
酢酸溶液であってもよい。

本発明に従った反応は例えば一般式（ＩＩ）のエリプチ
シングリコシド誘導体１ミリモルに対し５〜２０ｍ４の
臭化水素酸溶液を加え、１０〜１５０分加熱することに
よって実施する。反応温度は例えば７０〜１３０℃でよ
いが、加熱還流下に実施するのが好都合である。

反応終了後、反応混合物を冷却し、さらに水で希釈して
冷却すると、結晶が析出してくる。析出してきた結晶を
集め、例えば含水アルコールから再結晶することにより
高収率で光学的に活性な一般式（Ｉ）の９−ヒドロキシ
エリプチシングリコシドを得ることができる。

〔実施例〕

以下実施例に従って本発明を更に具体的に説明するが、
本発明の技術的範囲を以下の実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。

実施例１２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロミドの合成２−（２，３，４−トリー〇−アセチル−α−り一アラ
ビノピラノシル）−９−メトキシエリプチシニウムブロ
ミド４０ｇ（０，０６５モル）を４７％臭化水素酸水溶
液６５０ｍＺ　（０，０６５モル）に溶解し、３０分間
加熱還流した。

得られた反応液を氷冷し、次に水６５０ｍＡ’を加えて
３時間氷冷した。かかる操作によって析出してきた沈澱
を遠心骨Ｈ（４，０００ｒｐｍ　Ｘ　１０分）で分離し
、少量の冷水で洗浄した。得られた沈澱を熱水５００ｍ
１に溶解し、エタノール１０１００Ｏを加え再結晶した
。

再結晶によって析出した結晶を採取し、エタノールで３
回洗浄し、乾燥することにより標記化合物２６．５４ｇ
（収率８６％）を得た。なお再結晶母液を濃縮し水冷す
ることにより、更に１．２３ｇ（収率４％）の標記化合
物を得た。

得られた化合物の光学純度は以下の条件の高速液体クロ
マトグラフィー（ＬＣ）により算出した。

カラム：　５ｈｉｎＩｌ−ｐａｃｋ　ＣＬＣ−ＯＤＳ　
１５ｃｍＸ　６ｍｍφ移動層ニアセトニトリル：　０．
０２モルＮａ１ｌ□ＰＯ４−１１３ＰＯ４緩街液＝１：
５流速：１．０ｍｔ’／分又は移動層ニアセトニトリル：　０．０２モルＮａ１１
２ＰＯ＝・１１、ＰＯ４−１：　４流速：１．５ｍＮ／分得られた化合物の物理化学的性質は以下の通りであった
。

融点：＞２５０℃（分解）ＩＲスペクトｈ　　　：　　３２５０　．１６４０　　
、ｆ８００　．１４００　．１４２０゜（ＫＢｒ、ａｍ
−’）　　１２２０　、１２００　、１１５０　、１０
９０　、１０８０゜ＵＶ、ｔペタ１１　　　：　　２２
７（ε１４０００）、２４９（ε２３０００）。

エタノール（λ　　　、ｎｍ）　　２８７（ε２５０００）、２８
２（ε２２０００）。

ａＸ３２４（ε５２０００）マススペクトル　　　　：　　３９５［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ
２０Ｓド（ＳＩＭＳ　、　ｍ／ｚ） ’ＩＩＮＭＲスヘリトル　：　　２．８５（３［１，ｓ
＞　　３．６５（ＩＨ，ｍ）　　３．９０（３８゜［：
ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ　　ｍ）　　４．０８（Ｉ８，ｄ）
　５．１２（ＩＨ，ｄ）　５．２４ｐｐｍ、ＣＤＪＳＯ
ＣＤ＊　　（ＩＩＩ、ｄ）　　５．６１（Ｉ８，ｄ）　
　５．７４（ＬＨ，ｄ、、Ｊ’のブロトンクミカル　　
　８．５１１ｚ、１−Ｈ）　　７．１８（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ：２，９１１ｚ）シフト（δ２．５０）　　　　７．
５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ・９Ｈｚ）　　７．８６（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝を内部標準と　２１１ｚ）　８．５１（２Ｈ，八
Ｂｑ）　９．４５（ＩＨ，ｂｒｓ）して使用した）　１
０．０３（ＬＨ，ｓ＞　１２．０８（ＩＨ，ｂｒｓ）元
素分析値：　Ｃ２□１１２．Ｎ２０５Ｂｒ−２１１，０
計算値（Ｃ、Ｈ、Ｎ）５１．６７　、５．３２　、５．
４８実測値（Ｃ、Ｈ、Ｎ）５１．５７　、５．３１　、
５．４０漿１例」− ２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｌ−アラビノビ
ラノシルブロミドの合成Ｌ−アラビノース５０ｇ（０，３３モル）をピリジン２
５０ｍｊ７に懸濁させ、無水酢酸２００ｍ１（２１７ｇ
、　２．１３モル）を加え室温で一晩撹拌した。この反
応液に、水冷下、メタノール５０ｍ１を加え、減圧下に
溶媒を留去した。過剰の溶媒と試薬はエタノール、水と
共沸させて除去した。

得られた残渣を酢酸１００社に溶解し、水冷下３０％臭
化水素・酢酸溶液１００社を加え、さらに３時間撹拌し
た。得られた反応液を塩化メチレン８００ｍ１で希釈し
、冷水で洗浄した。水層部は塩化メチレン２００ｍ１で
再抽出し、あわせた有機層を冷水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、冷水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。濃縮後エーテルを用い結晶化し、冷エーテル
で洗い標記化合物５９．６ｇ　（収率５３％）を得た。

蚕煮舅」− ２−（２、３，４−トリー〇−アセチル−α−Ｌ−アラ
ビノピラノシル）−９−メトキシエリブチシニウムブロ
ミドの合成（式中、Ａｃはアセチル基を表わす）９−メＩ・キジエリブチシン８．２８ｇ（０，０３モル
）、２．３．４−）−リーＯ−アセチル−し一アラビノ
ビラノジルブロミド２０．３４ｇ（０，０６モル）及び
トリエチルアミン４．２　ｍｌ（０，０３モル）を３０
０ｍ１のアセトニトリルに懸濁させ、５分間加熱還流し
た。

次に反応液を氷水中で急冷し、生じたコロイド状沈澱を
採取した。沈澱をクロロホルム・エーテル（Ｉ：４）で
３回洗浄し、得られた沈澱（α：β＝１００　：　１．
１　）をアセトニトリル（８８０ｍ１’）を用いて再結
晶し、７．５６ｇ　（収率４１％）の標記化合物を得た
。更に再結晶母液を濃縮し、アセトニトリルから再結晶
することにより３．５３ｇ　（収率１９％）の標記化合
物を得た。

なおα一体とβ一体の比率は以下の条件の高速液体クロ
マトグラフィー（ＬＣ）の面積比より算出した。

カラム：　Ｎｏｖａ−ｐａｃｋ　Ｃ−１８、１５ｃｍＸ
３．９ｍｍφ移動層−０．１モル酢酸アンモニウム・酢
酸（ｐ）！３）緩衝液：メタノール＝２：１流速：１．５社／分検出：　３１８ｎｍ（Ｕ　Ｖ検出器）得られた化合物の物理ｆヒ学的性買は以下の通りであっ
た。

結晶型：無定形結晶ＩＲスペクトｈ　　　　：　　１７５０．１６４０　．
１５９０．１４８０　．１４２０　　。

（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’）　　１３７０　、１３００　
、１２４０　、１２２０　、１１２０　。

１０９０　、１０６０　、１０３０　、９６０　、９３
０　、８１０ＵＶスペクトル　　　：２２８（ε１５０
００）　　２４９（ε２４０００）マススペクトル　　
　　　　　　　茫　　で：　　　パ（ＳＩＭＳ　、ｍ／
ｚ）：　　５３５［Ｃｚ、Ｈ＊＋ＮｚＯｓ］”’ＩＩＮ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ、ＴＭＳを内部
標準として使用）　：　１．６８（３）１．ｓ）　、　
１．９８（３１１，ｓ）　２．０３（３Ｈ，ｓ）２．３
２（３１，ｓ）　　２．４６（３Ｈ，ｓ）　　３．９４
（３１１，ｓ＞　　４．４１（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ４３ｔ
（ｚ、１．８Ｈｚ）　　４．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ’１３
１１ｚ）５．５０（２１１，ｍ）　　５．６１（ＩＩＩ
、ｂｒｓ）　　７．０６（ＩＨ，ｂｒｓ）７．２０（Ｉ
Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝９Ｈｚ、１　’−Ｈ）　　７．３２（ｉ
ｆｆ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、７Ｈｚ）　　７．６１（ｉｌ
ｌ、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）　　８．１２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９ｔｌｚ）　　８．１７（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）　　１０．１８（Ｉ）１，５）１１．９４（Ｉ８，ｂ
ｒｓ）尤牧匠本発明の９−ヒドロキシエリプチシングリコシドの抗腫
瘍効果をマウスの実験腫瘍Ｌ　１２１０について以下の
ようにして確認した。

ｉ）使用動物：　ＢＤＦ、マウス、メス６週令（平均体
重１７〜１８ｋｇ）、１群６匹ｉｉ）使用疵種：　Ｌ１
２１０（マウス白血病細胞）１０５細胞／マウス、腹腔
内接種（ｉｐ）ｉｉｉ　）サンプル投与法：　ＢＤＦ、マウスにＬ　１
２１０を接種し２４時間のちより１日１回連日５日間腹腔内投与した。

ｉｖ）評価方法：有効性は対照群と比較して平均生存期
間の延長（ＩＬＳ％）で示される得られた結果は第１表に示す通りであり、この結果から
本発明化合物がマウス白血病Ｌ　１２１０に対して著し
い抗腫瘍効果を有するものであることが明らかである。

なお、８０日延命はマウス白血病Ｌ　１２１０投与８０
日後で生存しているマウスの四散を表わす。

第１表２−α−し一アテヒリヒリノシルー　　　　　５　　　
　　　　０／６　　　　　７６．４　　　０／６：　−
，７：、″１

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａはアルドース残基又はデオキシアルドース残
基を表わし、式中Ｎ＾■−Ａで表わされる結合はエリプ
チシンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシ
ド結合を表わす）を有する９−ヒドロキシエリプチシン
グリコシドを製造するに際し、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜３のアルキル基または
ベンジル基を表わし、Ｂは糖の水酸基の水素原子が炭素
原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルドー
ス残基、糖の水酸基の水素原子がベンジル基で置換され
たベンジル化アルドース残基、糖の水酸基の水素原子が
２〜９のアシル基で置換されたアシル化デオキシアルド
ース残基または糖の水酸基の水素原子がベンジル基で置
換されたベンジル化デオキシアルドース残基を表わす）
を有するエリプチシングリコシド誘導体を濃臭化水素酸
溶液と加熱して酸加水分解させることを特徴とする９−
ヒドロキシエリプチシングリコシドの製造法。２、アルドース残基がアルドテトロース残基である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。３、アルドース残基がアルドペントース残基である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。４、アルドース残基がアルドヘキソース残基である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。５、デオキシアルドース残基が２−デオキシアルドペン
トース残基である特許請求の範囲第１項記載の製造法。６、デオキシアルドース残基が２−デオキシアルドヘキ
ソース残基である特許請求の範囲第１項記載の製造法。７、デオキシアルドース残基が５−デオキシアルドペン
トース残基である特許請求の範囲第１項記載の製造法。８、デオキシアルドース残基が６−デオキシアルドヘキ
ソース残基である特許請求の範囲第１項記載の製造法。９、一般式（ I ）および（II）の化合物が光学的に活
性な化合物である特許請求の範囲第１〜８項のいずれか
１項に記載の製造法。１０、エリプチシングリコシド誘導体１モルに対し臭化
水素酸水溶液５〜２０ｌを用いる特許請求の範囲第１〜
９項のいずれか１項に記載の製造法。１１、反応温度が７０〜１３０℃である特許請求の範囲
第１〜９項のいずれか１項に記載の製造法。１２、反応時間が１０〜１５０分である特許請求の範囲
第１〜９項のいずれか１項に記載の製造法。