CN114716359B - 一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明通过使用银化合物作为催化剂，无需添加任何碱或手性助剂，由环己烯酮胺类化合物与吡啶烯酮亚胺盐类化合物在有机溶剂中反应，一步得到互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺。本发明所述的氢化吲哚亚胺制备方法的优点在于简单高效、产物立体结构多样、反应产率高、底物适用范围广、产物易分离提纯、纯度好，具有很好的学术指导意义和工业应用价值。

Description

一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别是涉及一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法。
背景技术
氢化吲哚是天然产物和活性生物碱分子重要的核心骨架，其衍生物具有多样的生物医药活性，例如抗菌药斯替宁碱(Stenine)，常用于止咳、平喘及杀虫；刺桐生物碱(DhβE)具有抗抑郁活性，并且可以用于帕金森病的治疗；抗肿瘤辅助用药艾瑞宁(Eburenine)，用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛(J.L.Kristensen,et al.ACS Med.Chem.Lett.2014,5,766；J.Xu,et al.Acc.Chem.Res.2020,53,2726)。因此，构建结构多样性的氢化吲哚衍生物引起了研究者们的广泛关注。磺酰亚胺药效团在很多药物中表现出广谱的抗病毒、抗菌、抗肿瘤等生物活性(Trzybiński,D.et al.Monatsh.Chem.2013,144,647；Kim,S.H.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,727；Kamal,A.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2072)，因而将其引入到氢化吲哚衍生物中具有很大的药用价值。但是，目前氢化吲哚磺酰亚胺类物质的合成方法鲜有报道，主要原因在于目前合成氢化吲哚衍生物所采用的常用方法，包括氢化还原、贵金属催化以及光催化等(Y.-G.Zhou,X.Zhang,etal.J.Am.Chem.Soc.2010,132,8909；T.Shu,J.Cossy.Chem.Soc.Rev.2021,50,658；W.-J.Xiao,L.-Q.Lu,et al.Chem.Commun.2021,57,8496)，普遍存在着反应条件苛刻、路线复杂、产物立体结构单一、产率低以及反应耗时长等缺点，更无法高效合成出非对映立体结构多样化的氢化吲哚亚胺类物质。针对此，发展一种简单高效且具有非对映选择性发散性合成的方法，生产或制备的氢化吲哚衍生物用于光学异构体含量或纯度检查，进而用于氢化吲哚生产或制备过程中间体的质量控制具有重要的现实意义和科学意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法。通过使用银化合物作为催化剂，无需任何碱或手性助剂的添加，可由环己烯酮胺和吡啶烯酮亚胺盐在有机溶剂中反应，一步得到两个互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺，本发明的制备方法具有原料易得、条件简单、反应高效以及产物收率高等突出优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明目的之一是提供一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
将环己烯酮胺类化合物和吡啶烯酮亚胺盐类化合物加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行反应，制得两个互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺；
所述环己烯酮胺类化合物的结构式如式(Ⅲ)所示；所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的结构式如式(Ⅳ)所示；所述两个互为非对映异构体氢化吲哚亚胺的结构式如式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；
Figure BDA0003621375250000021
式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R1选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
R2选自苄基、取代苄基、芳杂环、C1-C6烷基中的任意一种；
R3选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、C1-C6烷氧基中的任意一种；
R4选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种。
本发明中，取代苯基上的取代基是指硝基、氰基、羟基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基等。
C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与氧原子相连后的基团。
卤素的含义是指卤素元素，可为F、Cl、Br和I。
卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基、溴甲基等。
本发明的制备方法中，将上述各原料一起混合后进行反应，反应进程为：吡啶烯酮亚胺盐在银化合物催化下脱去一分子2,6-二甲基吡啶，生成了与银络合的烯酮亚胺；接着环己烯酮胺对烯酮亚胺发生亲核加成反应，进一步发生分子内环加成反应，即可得到所述的(Ⅰ)和(Ⅱ)，互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺。
本发明的反应机理如下：
Figure BDA0003621375250000031
具体为：在银催化剂作用下，吡啶烯酮亚胺盐脱去一分子2,6-二甲基吡啶，生成了与银络合的烯酮亚胺中间体A；接着环己烯酮胺氮孤对电子对烯酮亚胺发生氮杂Michael加成反应，生成中间体B；同时，体系中的2,6-二甲基吡啶作为有机碱，对中间体B的季铵盐氮进行攫氢，失去一个质子，生成中间体C；中间体C进一步发生分子内环化反应，分别经过两种稳定的过渡态TS1和TS2，即可得到所述的互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺(Ⅰ)和(Ⅱ)。
进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、腈类化合物、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；优选为氯代烷烃类化合物，最优选为1,2-二氯乙烷。
进一步地，所述催化剂为银化合物；所述银化合物为氧化银、甲磺酸银、乙酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、氯化银、硝酸银、硫酸银、苯甲酸银、碳酸银、四氟硼酸银、磷酸银中的任意一种；优选为氧化银、甲磺酸银或三氟乙酸银，最优选为三氟乙酸银。
进一步地，所述环己烯酮胺类化合物和所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的摩尔比为1:(1～2)。
进一步地，所述环己烯酮胺类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.02～0.3)。
进一步地，所述环己烯酮胺类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(4～8)mL。
进一步地，所述反应的温度为25～70℃，时间为1～24h。
进一步地，所述反应后还包括纯化处理步骤，具体为：反应结束后，冷却至室温，振荡萃取，收集有机层并干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产品；然后结晶、重结晶、柱层析，洗脱，即可得到最终纯度高、收率高的目标产物。
进一步地，所述柱层析的吸附剂为层析用硅胶，目数为100～200目、160～200目、200目～300目和300～400目中的任意一种；所述柱层析的洗脱剂为丙酮和二氯甲烷体系，体积比为1:(10～40)。
优选的，以水和二氯甲烷作为萃取剂萃取1～3次，其中水与二氯甲烷的体积比为(2～5):1，收集下层液体；用无水硫酸钠干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除二氯甲烷，残留物(粗产品)结晶、重结晶后过100～400目硅胶柱色谱层析；以丙酮和二氯甲烷为洗脱剂，丙酮与二氯甲烷的体积比1:(10～40)。
进一步地，还可以以二氯甲烷和饱和食盐水等体积比混合作为萃取剂进行萃取。
本发明目的之二是提供一种所述制备方法制得的氢化吲哚亚胺非对映异构体。
本发明的有益效果：
本发明使用银化合物作为催化剂，无需任何碱以及手性助剂的添加，可由环己烯酮胺类化合物和吡啶烯酮亚胺盐在有机溶剂中反应，一步得到两个互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺。
本发明采用去对称化、非对映异构体发散性合成的方法制备非对映异构体的氢化吲哚亚胺，具有产物立体结构多样，产率高、纯度高、操作条件简便等诸多优点，为一系列氢化吲哚亚胺的构建提供了简便高效的途径，同时氢化吲哚亚胺又是一种重要的化工原料中间体，在学术研究和工业领域具有很好的指导意义和应用前景。
附图说明
图1为实施例1所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图2为实施例1所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图3为实施例1所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图4为实施例1所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图5为实施例2所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图6为实施例2所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图7为实施例2所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图8为实施例2所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图9为实施例3所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图10为实施例3所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图11为实施例3所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图12为实施例3所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图13为实施例4所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图14为实施例4所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图15为实施例4所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图16为实施例4所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图17为实施例5所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图18为实施例5所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图19为实施例5所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图20为实施例5所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图21为实施例6所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图22为实施例6所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图23为实施例6所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图24为实施例6所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图25为实施例7所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图26为实施例7所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图27为实施例7所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图28为实施例7所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱；
图29为实施例8所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振氢谱；
图30为实施例8所制得氢化吲哚亚胺(Ⅰ)的核磁共振碳谱；
图31为实施例8所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振氢谱；
图32为实施例8所制得氢化吲哚亚胺(Ⅱ)的核磁共振碳谱。
具体实施方式
本发明中，吡啶烯酮亚胺盐的合成可参考Indrajeet Sharma等人公开发表的方法(J.Org.Chem.2019,84,13676-13685；Org.Lett.2021,23,3524-3529)。
实施例1
Figure BDA0003621375250000061
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮乙酯-对甲苯磺酰亚胺盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C26H28N2O5S)和式(Ⅱ)化合物(C26H28N2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C26H28N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C26H29N2O5S,[M+H]+481.1792，实验值(found)：481.1785。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(dd,J＝8.2,1.7Hz,2H),7.29–7.14(m,7H),6.37(d,J＝10.3Hz,1H),5.93(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),4.83(d,J＝15.4Hz,1H),4.64(d,J＝15.4Hz,1H),4.34–4.15(m,2H),3.95(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),2.83–2.72(m,2H),2.72–2.63(m,1H),2.38(s,3H),1.46(s,3H),1.28(td,J＝7.2,1.5Hz,3H)。核磁共振氢谱见图1。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.3,169.3,163.2,145.2,142.4,139.9,136.4,129.1(2C),128.9(2C),128.7,127.9,127.4(2C),126.4(2C),62.6,62.2,52.7,46.1,45.8,36.5,23.8,21.6,14.1。核磁共振碳谱见图2。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C26H28N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C26H29N2O5S,[M+H]+481.1792，实验值(found)：481.1785。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76–7.68(m,2H),7.30–7.16(m,7H),6.21–6.06(m,1H),5.69(dd,J＝10.5,1.6Hz,1H),5.21(dd,J＝15.6,1.6Hz,1H),4.69(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),4.41(d,J＝15.5Hz,1H),4.14–4.02(m,1H),3.90(qt,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.12–2.90(m,2H),2.70(ddd,J＝18.0,7.0,1.7Hz,1H),2.39(s,3H),1.55(d,J＝1.7Hz,3H),1.19(td,J＝7.2,1.7Hz,3H)。核磁共振氢谱见图3。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.6,167.6,164.4,146.3,142.5,139.9,136.4,129.2(2C),129.0(2C),128.0,127.8,127.7(2C),126.6(2C),63.0,62.2,50.4,45.5,44.0,34.5,24.4,21.6,13.8。核磁共振碳谱见图4。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C26H28N2O5S总收率为96％，dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为1.6:1。其中式(Ⅰ)产物收率为59％，纯度为99.2％(HPLC)，熔点：75-77℃。式(Ⅱ)产物收率为37％，纯度为99.1％(HPLC)，熔点：175-177℃。
实施例2
Figure BDA0003621375250000071
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-乙基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮乙酯-对甲苯磺酰亚胺盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C27H30N2O5S)和式(Ⅱ)化合物(C27H30N2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C27H30N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C27H31N2O5S,[M+H]+495.1948，实验值(found)：495.1939。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),7.30–7.12(m,7H),6.30(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.99(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.71(qd,J＝15.5,2.3Hz,2H),4.26(m,2H),3.98(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),2.93(q,J＝6.5Hz,1H),2.78–2.60(m,2H),2.39(s,3H),1.82(tt,J＝8.7,4.4Hz,2H),1.30(td,J＝7.2,2.2Hz,3H),0.85(td,J＝7.5,2.3Hz,3H)。核磁共振氢谱见图5。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.7,169.4,163.4,144.9,142.4,139.9,136.4,130.1,129.1(2C),128.9(2C),127.9,127.5(2C),126.5(2C),65.9,62.2,53.1,45.9,41.6,37.7,29.0,21.6,14.1,8.3。核磁共振碳谱见图6。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C27H30N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C27H31N2O5S,[M+H]+495.1948，实验值(found)：495.1940。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.31–7.09(m,7H),6.08(d,J＝10.5Hz,1H),5.73(d,J＝10.5Hz,1H),5.34(d,J＝15.5Hz,1H),4.69(d,J＝10.1Hz,1H),4.19(d,J＝15.7Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),3.90(m,1H),3.11(t,J＝8.9Hz,1H),2.99(d,J＝18.1Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.2,7.3,2.2Hz,1H),2.38(s,3H),1.89(m,2H),1.18(td,J＝7.2,2.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。核磁共振氢谱见图7。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.0,167.7,164.7,146.2,142.5,139.8,136.3,129.1(2C),128.9(2C),128.5,128.0,127.7(2C),126.6(2C),65.9,62.3,50.6,45.7,38.9,35.0,28.4,21.6,13.8,7.9。核磁共振碳谱见图8。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C27H30N2O5S总收率为94％，dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为2.5:1。其中式(Ⅰ)产物收率为67％，纯度为99.3％(HPLC)，熔点：58-60℃。式(Ⅱ)产物收率为27％，纯度为99.0％(HPLC)，熔点：162-164℃。
实施例3
Figure BDA0003621375250000081
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮-2-噻吩亚甲基胺、(Ⅳ)吡啶烯酮乙酯-对甲苯磺酰亚胺盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C24H26N2O5S2)和式(Ⅱ)化合物(C24H26N2O5S2)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C24H26N2O5S2)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C24H27N2O5S2,[M+H]+487.1356，实验值(found)：487.1349。
核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),6.95(d,J＝3.3Hz,1H),6.86(dd,J＝5.3,2.8Hz,1H),6.32(d,J＝10.3Hz,1H),5.91(d,J＝10.3Hz,1H),4.92(d,J＝15.4Hz,1H),4.78(d,J＝15.5Hz,1H),4.25(m,2H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),2.72(m,3H),2.40(s,3H),1.57(s,3H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。核磁共振氢谱见图9。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.3,169.2,162.5,145.1,142.6,139.7,138.5,129.1(2C),128.8,127.2,126.8,126.7,126.4,62.4,62.2,52.5,46.2,40.8,36.5,23.6,21.6,14.1。核磁共振碳谱见图10。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C24H27N2O5S2)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C24H27N2O5S2,[M+H]+487.1356，实验值(found)：487.1350。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),7.26–7.22(m,2H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(p,J＝2.7Hz,1H),6.34–6.24(m,1H),5.74(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),5.17(dd,J＝15.6,2.2Hz,1H),4.68–4.61(m,2H),4.15–4.00(m,1H),3.89(m,1H),3.02(d,J＝18.1Hz,1H),2.94(t,J＝8.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.3,7.0,2.2Hz,1H),2.40(s,3H),1.61(s,3H),1.19(td,J＝7.1,2.1Hz,3H)。核磁共振氢谱见图11。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.6,167.6,163.8,146.1,142.6,139.7,138.3,129.2(2C),128.0,127.4,126.8(3C),126.5,62.8,62.3,50.3,44.1,40.4,34.5,24.3,21.7,13.8。核磁共振碳谱见图12。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C24H27N2O5S2总收率为97％，dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为2.7:1。其中式(Ⅰ)产物收率为71％，纯度为98.6％(HPLC)，熔点：61-63℃。式(Ⅱ)产物收率为26％，纯度为98.9％(HPLC)，熔点：181-183℃。
实施例4
Figure BDA0003621375250000101
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮甲酯-对甲苯磺酰亚胺盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C25H26N2O5S)和式(Ⅱ)化合物(C25H26N2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C25H26N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C25H27N2O5S,[M+H]+467.1635，实验值(found)：467.1628。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(dd,J＝8.1,2.4Hz,2H),7.23(dt,J＝18.6,6.8Hz,7H),6.33(d,J＝10.3Hz,1H),5.92(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.89–4.61(m,2H),3.95(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),3.78(d,J＝2.2Hz,3H),2.84–2.72(m,2H),2.67(dd,J＝17.9,4.9Hz,1H),2.39(s,3H),1.48(s,3H)。核磁共振氢谱见图13。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.2,169.8,163.1,145.1,142.5,139.8,136.3,129.1(2C),129.0(2C),128.7,128.0,127.5(2C),126.5(2C),62.6,52.9,52.5,46.1,45.9,36.4,23.7,21.6。核磁共振碳谱见图14。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C25H26N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C25H27N2O5S,[M+H]+467.1635，实验值(found)：467.1630。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77–7.64(m,2H),7.32–7.16(m,7H),6.17(d,J＝10.3Hz,1H),5.71(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),5.15(d,J＝15.5Hz,1H),4.71(d,J＝10.0Hz,1H),4.46(d,J＝15.6Hz,1H),3.58(s,3H),2.99(q,J＝9.1,8.4Hz,2H),2.71(dd,J＝17.4,7.5Hz,1H),2.39(s,3H),1.54(s,3H)。核磁共振氢谱见图15。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.7,168.2,164.3,146.1,142.6,139.8,136.3,129.2(2C),129.0(2C),128.0,127.7,127.6(2C),126.6,63.0,52.6,50.3,45.6,44.1,34.6,24.4,21.6。核磁共振碳谱见图16。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C25H26N2O5S总收率为95％，dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为1.9:1。其中式(Ⅰ)产物收率为62％，纯度为97.8％(HPLC)，熔点：70-72℃。式(Ⅱ)产物收率为33％，纯度为98.3％(HPLC)，熔点：76-78℃。
实施例5
Figure BDA0003621375250000111
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮叔丁酯-对甲苯磺酰亚铵盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C28H32N2O5S)和式(Ⅱ)化合物(C28H32N2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C28H32N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C28H33N2O5S,[M+H]+509.2105，实验值(found)：509.2102。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.28–7.15(m,7H),6.41(d,J＝10.2Hz,1H),5.93(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝15.4Hz,1H),4.55(d,J＝15.4Hz,1H),3.91(d,J＝7.9Hz,1H),2.79–2.73(m,1H),2.72–2.63(m,2H),2.38(s,3H),1.52(s,9H),1.43(s,3H)。核磁共振氢谱见图17。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.6,168.3,163.4,145.2,142.3,140.1,136.5,129.1(2C),128.9(2C),128.8,127.9,127.4(2C),126.5(2C),83.1,62.4,53.7,46.2,45.7,37.0,28.0(3C),24.1,21.6。核磁共振碳谱见图18。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C28H32N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C28H33N2O5S,[M+H]+509.2105，实验值(found)：509.2096。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.33–7.27(m,5H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(d,J＝10.5Hz,1H),5.73(d,J＝10.3Hz,1H),5.17(d,J＝15.4Hz,1H),4.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.40(d,J＝15.4Hz,1H),3.10(d,J＝18.6Hz,1H),2.88(t,J＝8.6Hz,1H),2.68(dd,J＝18.6,7.2Hz,1H),2.39(s,2H),1.53(s,3H),1.41(s,9H)。核磁共振氢谱见图19。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.8,166.4,164.6,146.7,142.4,140.3,136.6,129.2(2C),129.0(2C),128.2,128.1,128.0(2C),126.6(2C),84.4,62.8,51.6,45.4,44.0,34.0,27.8(3C),24.4,21.6。核磁共振碳谱见图20。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C28H32N2O5S总收率为95％，dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为10:1。其中式(Ⅰ)产物收率为86％，纯度为99.2％(HPLC)，熔点：80-82℃。式(Ⅱ)产物收率为9％，纯度为98.1％(HPLC)，熔点：74-76℃。
实施例6
Figure BDA0003621375250000131
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮乙酯-甲磺酰亚铵盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C20H24N2O5S)和式(Ⅱ)化合物(C20H24N2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C20H24N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C20H25N2O5S,[M+H]+405.1479，实验值(found)：405.1471。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40–7.26(m,5H),6.43(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),5.96(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(d,J＝15.5Hz,1H),4.61(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(dtd,J＝18.7,11.0,9.3,6.0Hz,2H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),2.94(s,3H),2.82–2.75(m,2H),2.69(ddd,J＝17.9,6.8,2.2Hz,1H),2.83–2.64(m,3H),1.47(s,3H),1.34(td,J＝7.2,2.3Hz,3H)。核磁共振氢谱见图21。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.1,170.1,164.1,145.0,136.3,129.0(2C),128.6,128.0,127.2(2C),62.6,62.2,52.3,46.1,45.7,41.4,36.2,23.5,14.2。核磁共振碳谱见图22。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C20H24N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C20H25N2O5S,[M+H]+405.1479，实验值(found)：405.1470。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42–7.29(m,5H),6.20(dt,J＝10.5,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.7,2.3Hz,1H),5.21(dd,J＝15.7,2.4Hz,1H),4.65(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),4.47(dd,J＝15.8,2.4Hz,1H),4.14(dtt,J＝10.2,7.7,3.9Hz,1H),3.95(ddq,J＝15.2,7.8,5.1,3.8Hz,1H),3.00(t,J＝16.2Hz,2H),2.93(s,3H),2.71(dd,J＝17.8,6.6Hz,1H),1.56(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图23。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.7,168.0,164.9,146.3,136.3,129.1(2C),128.1,127.9,127.6(2C),62.9,62.3,50.2,45.4,43.9,42.0,34.6,24.3,13.8。核磁共振碳谱见图24。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C20H24N2O5S总收率为96％,dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为2.2:1。其中式(Ⅰ)产物收率为66％，纯度为99.0％(HPLC)，熔点：59-61℃。式(Ⅱ)产物收率为30％，纯度为98.7％(HPLC)，熔点：52-54℃。
实施例7
Figure BDA0003621375250000141
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮乙酯-对氯苯磺酰亚铵盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C25H25ClN2O5S)和式(Ⅱ)化合物(C25H25ClN2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C25H25ClN2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C25H26ClN2O5S,[M+H]+501.1245，实验值(found)：501.1237。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),7.35(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),7.29–7.17(m,5H),6.38(d,J＝10.4Hz,1H),5.97(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.83(d,J＝15.4Hz,1H),4.64(d,J＝15.4Hz,1H),4.34–4.15(m,2H),3.95(d,J＝8.8Hz,1H),2.84–2.74(m,2H),2.69(dd,J＝17.7,5.6Hz,1H),1.49(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图25。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝194.1,169.4,163.5,144.9,141.2,138.2,136.1,129.0(2C),128.9,128.8(2C),128.1,128.0(2C),127.3(2C),62.8,62.3,52.7,46.1,45.9,36.5,23.8,14.2。核磁共振碳谱见图26。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C25H25ClN2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C20H25N2O5S,[M+H]+501.1245，实验值(found)：501.1238。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),7.36(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),7.26(m,5H),6.18(dt,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.72(dd,J＝10.7,2.3Hz,1H),5.17(dd,J＝15.8,2.3Hz,1H),4.67(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.44(dd,J＝15.7,2.3Hz,1H),4.10(dtd,J＝14.1,7.3,3.5Hz,1H),3.92(dtd,J＝10.0,6.9,2.4Hz,1H),3.13–2.93(m,2H),2.72(ddd,J＝18.0,7.1,2.3Hz,1H),1.57(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图27。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.5,167.7,164.6,146.0,141.2,138.2,136.0,129.0(2C),128.8(2C),128.1(3C),127.9,127.5(2C),63.2,62.4,50.6,45.7,44.0,34.6,24.4,13.8。核磁共振碳谱见图28。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C25H25ClN2O5S总收率为97％,dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为1.4:1。其中式(Ⅰ)产物收率为56％，纯度为99.4％(HPLC)，熔点：63-65℃。式(Ⅱ)产物收率为41％，纯度为98.9％(HPLC)，熔点：188-190℃。
实施例8
Figure BDA0003621375250000151
向1,2-二氯乙烷中加入上式(Ⅲ)4-甲基环己烯酮苄胺、(Ⅳ)吡啶烯酮乙酯-对硝基苯磺酰亚铵盐和三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))，然后60℃下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))的摩尔比为1:0.05；式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.1；式(Ⅲ)化合物与1,2-二氯乙烷的用量比为1mmol：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的二氯甲烷和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和丙酮混合液为洗脱剂，其中丙酮与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅰ)化合物(C25H25N3O7S)和式(Ⅱ)化合物(C25H25N3O7S)。
对本实施例得到的式(Ⅰ)产物(C25H25N3O7S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C25H26N3O7S,[M+H]+512.1486，实验值(found)：512.1479。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),7.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,2H),7.31–7.24(m,3H),7.19(d,J＝6.2Hz,2H),6.42(d,J＝10.3Hz,1H),6.01(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.86(dd,J＝15.5,2.2Hz,1H),4.65(dd,J＝15.5,2.3Hz,1H),4.26(m,2H),3.97(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),2.89–2.76(m,2H),2.72(dd,J＝17.1,5.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。核磁共振氢谱见图29。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.9,169.5,164.2,149.5,148.2,144.6,135.7,129.1(2C),129.0,128.2,127.8(2C),127.1(2C),123.8(2C),63.2,62.4,52.8,46.1(2C),36.4,23.7,14.2。核磁共振碳谱见图30。
对本实施例得到的式(Ⅱ)产物(C25H25ClN2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C20H25N2O5S,[M+H]+501.1245，实验值(found)：501.1238。
核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(m,5H),6.22(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝10.7,2.3Hz,1H),5.15(dd,J＝15.7,2.4Hz,1H),4.69(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),4.48(dd,J＝15.7,2.4Hz,1H),4.14(ddt,J＝12.0,7.8,3.9Hz,1H),3.93(ddt,J＝13.9,7.4,3.6Hz,1H),3.12–2.95(m,2H),2.74(ddd,J＝18.2,7.4,2.3Hz,1H),1.60(s,3H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。核磁共振氢谱见图31。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝193.4,167.8,165.1,149.6,148.2,145.7,135.6,129.1(2C),128.2,128.1,127.9(2C),127.3(2C),123.8(2C),63.5,62.6,50.9,45.9,44.0,34.6,24.4,13.9。核磁共振碳谱见图32。
经测算：式(Ⅰ)产物和式(Ⅱ)产物C25H25N3O7S总收率为98％,dr值比例(式Ⅰ：式Ⅱ)为0.8:1。其中式(Ⅰ)产物收率为43％，纯度为99.5％(HPLC)，熔点：73-75℃。式(Ⅱ)产物收率为55％，纯度为99.1％(HPLC)，熔点：191-193℃。
实施例9-应用实施例
氢化吲哚亚胺可以在碱性条件下，以高收率得到3-氢化吲哚羧酸，是一种重要的化工原料中间体。相应的，该系列化合物可以制备两个非对映异构体的3-氢化吲哚羧酸，实现了氢化吲哚羧酸衍生物立体结构的多样性合成。
Figure BDA0003621375250000171
向甲醇和水的混合溶液中加入实施例1的式(Ⅰ)化合物和氢氧化钠(NaOH)，然后80℃下搅拌密封反应5小时。
其中，式(Ⅰ)化合物与氢氧化钠(NaOH)的摩尔比为1:3；式(Ⅰ)化合物与甲醇和水的用量比为1mmol：5mL：5mL。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂，其中甲醇与二氯甲烷的体积比为1:20，即得到为白色固体的目标产物式(Ⅴ)化合物(C24H24N2O5S)。
对本实施例得到的式(Ⅴ)产物(C24H24N2O5S)进行高分辨质谱分析。结果为：HRMS(ESITOF)m/z理论值(calcd for)：C24H25N2O5S,[M+H]+453.1479，实验值(found)：453.1472。
核磁共振分析，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88–7.72(m,2H),7.35–7.26(m,7H),6.52(d,J＝11.0,1H),5.81(d,J＝10.8Hz,1H),4.59–4.45(m,2H),3.73(d,J＝7.0Hz,1H),2.80(q,J＝6.9Hz,1H),2.50(dd,J＝7.1,2.3Hz,2H),2.41(s,3H),1.23(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝198.3,174.6,162.1,150.2,142.8,141.6,136.3,130.1(2C),128.8(2C),128.3(2C),127.8,127.6,127.2(2C),64.2,48.6,45.3,44.5,40.5,23.3,21.5。
经测算：式(Ⅴ)产物C24H24N2O5S总收率为89％，纯度为99.2％(HPLC)，熔点：132-134℃。
实施例10-18
按照表1所示的对应关系，以实施例1为例，将催化剂三氟乙酸银(Ag(CF3CO2))替换为相同摩尔量的其他银化合物，其他操作相同，得到的产物收率如表1所示。
表1不同催化剂下的产物收率
项目 催化剂 产物收率(％) Dr值(式Ⅰ:式Ⅱ)
实施例10 氧化银(Ag<sub>2</sub>O) 71 2.7:1
实施例11 甲磺酸银(Ag(CH<sub>3</sub>SO<sub>3</sub>)) 74 3.3:1
实施例12 乙酸银(Ag(CH<sub>3</sub>CO<sub>2</sub>)) 54 3.1:1
实施例13 三氟甲磺酸银(Ag(OTf)) 43 1.4:1
实施例14 氯化银(AgCl) 61 1.7:1
实施例15 硝酸银(Ag(NO<sub>3</sub>)) 57 2.7:1
实施例16 苯甲酸银(Ag(PhCO<sub>2</sub>)) 64 2.3:1
实施例17 硫酸银(Ag<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>) 58 3.0:1
实施例18 / 0 /
由表1可见，在不同的银化合物催化下，均能得到相应的产物，与银络合的阴离子，其酸性太强太弱均导致产率显著降低，其中三氟乙酸银对反应的催化效果最好；不加催化剂时，收率为0。
实施例19-27
按照表2所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1的溶剂1,2-二氯乙烷替换为相同体积的其他溶剂，其他操作相同，得到的产物收率如表2所示。
表2.不同溶剂下的产物收率
Figure BDA0003621375250000181
Figure BDA0003621375250000191
由表2可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中1,2-二氯乙烷具有最好的效果，乙腈次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低，原因可能是非质子非极性溶剂不利于吡啶烯酮亚胺盐的转化。
实施例28-30
按照表3所示的对应关系，以实施例1为例，改变实施例1中的反应温度，其他操作相同，得到的产物收率如表3所示。
表3.不同反应温度下的产物收率
项目 反应温度 产物收率(％) Dr值(式Ⅰ:式Ⅱ)
实施例28 25℃ 81 1.6:1
实施例29 50℃ 86 1.6:1
实施例30 70℃ 73 1.6:1
由表3结合实施例1可见，温度同样对最终结果有着一定的影响，其中60℃是最佳反应温度，升高或者降低温度，反应产率都会降低。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(Ⅲ)、式(Ⅳ)化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、溶剂和温度的综合协同作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (7)

1.一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将环己烯酮胺类化合物和吡啶烯酮亚胺盐类化合物加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行反应，制得氢化吲哚亚胺非对映异构体；
所述环己烯酮胺类化合物的结构式如式(Ⅲ)所示；所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的结构式如式(Ⅳ)所示；所述氢化吲哚亚胺非对映异构体的结构式如式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R1选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
R2选自苄基、芳杂环、C1-C6烷基中的任意一种；
R3选自甲氧基、乙氧基、C1-C6烷氧基中的任意一种；
R4选自苯基、取代苯基、C1-C6烷基中的任意一种；
所述取代苯基上的取代基是指硝基、氰基、羟基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种；
所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、腈类化合物、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；
所述催化剂为银化合物；所述银化合物为氧化银、甲磺酸银、乙酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、氯化银、硝酸银、硫酸银、苯甲酸银、碳酸银、四氟硼酸银、磷酸银中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环己烯酮胺类化合物和所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的摩尔比为1:(1～2)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环己烯酮胺类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.02～0.3)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环己烯酮胺类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(4～8)mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25～70℃，时间为1～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应后还包括纯化处理步骤，采用柱层析分离非对映异构体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析的吸附剂为层析用硅胶，目数为100～200目、160～200目、200目～300目和300～400目中的任意一种；所述柱层析的洗脱剂为丙酮和二氯甲烷体系，体积比为1:(10～40)。
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