CN112375032A - 3-氨基吡啶甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基吡啶甲醛的合成方法，其以2‑溴烟酸为原料进行curtius重排反应得到（2‑溴吡啶‑3‑基）氨基甲酸叔丁酯，进行格式反应得到（2‑甲酰基吡啶‑3‑基）氨基甲酸叔丁酯，最后水解反应得到3‑氨基吡啶甲醛。本发明所述合成方法解决了现有合成工艺中原料昂贵、收率低、使用微波反应等条件、不易放大等缺点，本发明所述合成路线简单、工艺选择合理、原料成本低、原料简单易得、操作和后处理方便、总收率高、不使用剧毒试剂、易于放大，可进行大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氨基吡啶甲醛的合成方法。
背景技术
3-氨基吡啶甲醛是关键医药中间体。吡啶作为芳杂环中的一种，在药物设计中起到非常重要的作用，吡啶在药物设计中常用于替代苯环，对配体有效构象或有利的静电相互作用产生积极影响，或者有利于配体与受体之间形成活性所需的氢键作用，进而优化化合物的生化活性、细胞活性和靶标选择性，甚至可能改变药理功能，因此3-氨基吡啶甲醛被广泛使用。例如Cushing T D等人开发了一种新型杂环化合物，作为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）选择性抑制剂，用于治疗一般性炎症、关节炎、风湿类疾病；包括但不限于自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、重症肌无力；同时研究发现PI3K激酶与癌症发生相关。因此PI3K激酶作为优良靶点被广泛关注，其抑制剂也成为了研究热点之一。该新型PI3K选择性抑制剂有良好的抑制活性，其中3-氨基吡啶甲醛作为关揵的医药中间体用于合成该化合物的关键骨架氟苯基萘啶，起到了非常重要的作用。（US20110152296A1）因为3-氨基吡啶甲醛如此优越的可修饰特性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-氨基吡啶甲醛出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作具有重要的意义。
3-氨基吡啶甲醛目前的合成路线以2-氯-3-硝基吡啶为原料与三丁基乙烯基锡反应得到3-硝基-2-乙烯基吡啶，再与四氧化锇进行氧化反应得到3-硝基-2-吡啶甲醛，最后对硝基进行还原得到3-氨基吡啶甲醛。该合成方法具有以下缺陷：1、反应中使用了四氧化锇和三丁基乙烯基锡，有剧毒，危害性较大；2、反应中使用的催化剂较为昂贵，不利于成本的控制。
目前，另外一种合成方法以3-硝基-2-吡啶甲醛为原料通过氯化亚锡或者钯碳还原硝基得到3-氨基吡啶甲醛，3-硝基-2-吡啶甲醛是非商业化试剂，较为昂贵，不利于总成本控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基吡啶甲醛的合成方法，克服了现有合成方法中催化剂价格昂贵、反应试剂毒性大、后处理麻烦、不易于放大、成本较高等缺点。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
3-氨基吡啶甲醛的合成方法，包括以下步骤：
（1）（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的合成
以2-溴烟酸为原料进行curtius重排反应得到（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯；
（2）（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的合成
将（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯进行格式反应得到（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯；
（3）3-氨基吡啶甲醛的合成
（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯进行水解反应得到3-氨基吡啶甲醛。
进一步的，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
向单颈烧瓶中加入化合物2-溴烟酸、叔丁醇，搅拌下加入TEA，搅拌混合后加入DPPA，继续搅拌混合加热至95℃反应2h；TLC监测反应结束后待反应降至室温，旋蒸除去大部分叔丁醇溶剂，加入乙酸乙酯稀释后水洗，分离有机相，合并的有机相干燥后柱层析纯化得化合物（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。
进一步的，所述步骤（1）中柱层析纯化使用的洗脱剂为1:4的乙酸乙酯和石油醚。
进一步的，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
三口瓶中加入化合物（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯、干燥的四氢呋喃，然后N2置换保护后待反应瓶内的温度降至-75℃后缓慢滴加n-BuLi，滴加时保持反应瓶内温度不超过-65℃，滴完后继续保持温度反应1 h后加入4-哌啶甲醛，加完后搅拌10 min升温至0℃反应1h；TLC监测反应结束后加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，干燥后柱层析纯化，得化合物（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。
进一步的，所述步骤（2）中柱层析纯化使用的洗脱剂为1:9的乙酸乙酯和石油醚。
进一步的，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：
单口烧瓶中加入化合物（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯、二氯甲烷、三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜；TLC监测反应结束后加入碳酸钠溶液调pH=8左右，分离有机相，水相由二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后得到化合物3-氨基吡啶甲醛。
有益效果：本发明提供了一种3-氨基吡啶甲醛的合成方法，该方法解决了现有3-氨基吡啶甲醛合成工艺中原料昂贵、收率低、使用微波反应等条件、不易放大等缺点，本发明所述合成路线简单、工艺选择合理、原料成本低、原料简单易得、操作和后处理方便、总收率高、不使用剧毒试剂、易于放大，可进行大规模生产。
附图说明
图1 为本发明所述3-氨基吡啶甲醛合成的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明中3-氨基吡啶甲醛的合成工艺是以2-溴烟酸为原料进行curtius重排反应得到（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯，进行格式反应得到（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯，最后水解反应得到3-氨基吡啶甲醛。反应式如下：
具体合成步骤如下所示：
第一步：（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的合成
1000mL的单颈烧瓶中加入化合物2-溴烟酸（50 g, 0.25 mol）、叔丁醇350 mL，搅拌下加入TEA（50 mL），搅拌约30 min后加入DPPA（63 mL, 0.3 mol）后继续搅拌约10 min后加热至95℃反应2h。TLC监测反应结束后待反应降至室温，旋蒸除去大部分叔丁醇溶剂，加入乙酸乙酯稀释后水洗，分离有机相，合并的有机相干燥后柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚 1:4）得化合物（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯（27g, 39.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.472 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.042 (q, J =1.2 Hz, 1H), 7.259 (m, 1H), 7.049 (s, 1H), 1.562 (s, 9H)；
第二步：（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的合成
500 mL的三口瓶中加入化合物（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯（20.1 g, 73.3mmol），干燥的四氢呋喃200 mL，然后N2置换保护后待反应瓶内的温度降至-75℃后缓慢滴加n-BuLi（2.4 M, 73 mL)，滴加时保持反应瓶内温度不超过-65℃，滴完后继续保持温度反应1 h后加入4-哌啶甲醛（9.1 g, 80 mmol），加完后搅拌约10 min后升温至0℃反应1 h。TLC监测反应结束后加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，干燥后柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚 1:9），得化合物（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯（10.6g, 64.9%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 10.098 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz 1H), 8.428 (q, J = 1.2 Hz, 1H) 7.483 (m, 1H), 7.285(s, 1H), 1.563 (s, 9H)；
第三步：3-氨基吡啶甲醛的合成
500 mL单口烧瓶中加入化合物（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯（25 g, 0.11mol），二氯甲烷240 mL，三氟乙酸60 mL，室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应结束后加入碳酸钠溶液调pH=8左右，分离有机相，水相由二氯甲烷萃取（200 mL×3），合并有机相，干燥后得到化合物3-氨基吡啶甲醛（11 g, 80.3%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.091 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.141 (q, J =1.6 Hz, 1H), 7.245 (m, 1H), 7.051 (m, 1H) 6.029 (s, 2H); ESI + -MS, m /z:123.1[M+H]+。
Claims (6)
1. 3-氨基吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的合成
以2-溴烟酸为原料进行curtius重排反应得到（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯；
（2）（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的合成
将（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯进行格式反应得到（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯；
（3）3-氨基吡啶甲醛的合成
（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯进行水解反应得到3-氨基吡啶甲醛。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
向单颈烧瓶中加入化合物2-溴烟酸、叔丁醇，搅拌下加入TEA，搅拌混合后加入DPPA，继续搅拌混合加热至95℃反应2-4h；TLC监测反应结束后待反应降至室温，旋蒸除去大部分叔丁醇溶剂，加入乙酸乙酯稀释后水洗，分离有机相，合并的有机相干燥后柱层析纯化得化合物（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中柱层析纯化使用的洗脱剂为1:4的乙酸乙酯和石油醚。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
三口瓶中加入化合物（2-溴吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯、干燥的四氢呋喃，然后N2置换保护后待反应瓶内的温度降至-75℃后缓慢滴加n-BuLi，滴加时保持反应瓶内温度不超过-65℃，滴完后继续保持温度反应1 h后加入4-哌啶甲醛，加完后搅拌10 min升温至0℃反应1h；TLC监测反应结束后加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，干燥后柱层析纯化，得化合物（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中柱层析纯化使用的洗脱剂为1:9的乙酸乙酯和石油醚。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：
单口烧瓶中加入化合物（2-甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯、二氯甲烷、三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜；TLC监测反应结束后加入碳酸钠溶液调pH=8左右，分离有机相，水相由二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后得到化合物3-氨基吡啶甲醛。
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KISHORE KUMAR ANANTOJU等: "A facile synthesis of methyl-2-(N-ethyl-N-phenylamino)naphthyridine-3-carboxylates", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF CHEMICAL AND ANALYTICAL SCIENCE》 * |
| LAVAL CHAN等: "Discovery of 1,6-Naphthyridines as a Novel Class of Potent and Selective Human Cytomegalovirus Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 * |
| MICHAEL C. VENUTI等: "Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 3. Synthesis and biological evaluation of pyrido and imidazolyl analogs of 1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]quinazoline", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
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