CN114437031B - 一种6-甲基尼古丁的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种6‑甲基尼古丁的合成方法。本发明提供了一种稳定的6‑甲基尼古丁的合成方法，以6‑甲基烟酸甲酯和γ‑丁内酯为起始原料，依次经过酯缩合反应、开环反应、还原反应、卤代反应、胺化闭环反应，得到目标产物6‑甲基尼古丁，同时本发明采用色谱法监测各步骤的反应终点，控制反应过程，提高生产效率，降低成本，本发明的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题，且合成路径的副产物少，产率高，操作简单，适于工业放大生产。

Description

一种6-甲基尼古丁的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种6-甲基尼古丁的合成方法。
背景技术
神经退行性疾病是对人类健康的重大威胁之一，随着对这类疾病研究的不断深入，有学者认为神经原中的尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)是药物治疗的重要靶点(Neuropharmacology 1995，34，563)。许多研究已证实天然生物碱尼古丁对于帕金森症、Alzheimer症和Tourette症均有一定的缓解和治疗作用，然而其本身对心血管系统和消化系统具有毒副作用，大大限制了它的临床应用(Chem Eng.News 2000,78,23-26)。现有文献(J.Med.Chem.1997，40，4169；J.Pharm.Exp.Ther.2000，292，461)通过系统研究总结了nAChR配体的构效关系，早在二十世纪末也已经发现了一些新型的尼古丁类似物，并用于临床治疗帕金森症(J.Org.Chem.1999，64，5299)。Dukat等(Eur.J.Med.Chem.1999,34,31)总结报道了取代尼古丁与nACh受体亲和力与6位取代基的亲脂性有关，相关研究进一步表明，随着取代基的大小增加，亲和力下降，也就是说，尼古丁类似物的亲和力由6位取代基的亲脂性决定，同时也与取代基的大小有关。其中，6-甲基尼古丁的6位取代基体积最小，亲脂性强，与nACh受体也有强亲和力。
然而，多年来对6-甲基尼古丁合成的研究并没有理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用。现有技术(Journal of Organic Chemistry,vol.48,#25p.4899-4904)中以甲基锂为甲基源与尼古丁进行反应，可合成6-甲基尼古丁，工艺路线如下所示：
Figure GDA0003706860810000011
但该反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的6-甲基尼古丁，实际生产价值不高。另一篇研究(Tetrahedron Letters,,vol.22,#33p.3151-3154)中使用叔丁基过氧化氢为甲基源，同样可获得不同位点取代的甲基尼古丁，但是仍然存在着相同的分离和选择性问题：
Figure GDA0003706860810000012
因此，要进一步实现6-甲基尼古丁的临床价值，开发一种能减少副产物、提高6-甲基尼古丁产率的合成路径十分必要。
发明内容
为解决现有技术问题，本发明提供了一种稳定的6-甲基尼古丁的合成方法，所得产物取代位点确定，产率高，操作简单。
本发明采用以下技术方案：
一种6-甲基尼古丁的合成方法，以6-甲基烟酸甲酯和γ-丁内酯为起始原料，依次经过酯缩合反应、开环反应、还原反应、卤代反应、胺化闭环反应，得到目标产物6-甲基尼古丁。
进一步地，本发明合成的目标产物6-甲基尼古丁的产率不低于40％。
进一步地，本发明合成的6-甲基尼古丁的纯度不低于98％。
进一步地，本发明的合成方法具体包括如下步骤：
S1、6-甲基烟酸甲酯和γ-丁内酯在碱性条件下发生酯缩合反应，得到化合物Ⅰ；
S2、化合物Ⅰ在酸性条件下加热，经过开环反应，得到化合物Ⅱ；
S3、化合物Ⅱ与还原剂在低温下反应，还原得到化合物Ⅲ；
S4：化合物Ⅲ经过卤代反应得到化合物Ⅳ；
S5：化合物Ⅳ与甲胺盐酸盐发生闭环反应，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物6-甲基尼古丁；
合成路线如下所示：
Figure GDA0003706860810000021
式中，X选自Cl或Br。
现有技术的合成方法大多直接用尼古丁为原料，合成产物的取代基位置不固定，很难分离得到单一的6位取代产物。而本发明另辟蹊径，以6-甲基烟酸甲酯为原料，先在碱性条件下与γ-丁内酯反应，再在酸性条件下开环，加氢还原后经过卤代和胺化闭环，即可得到取代位置确定的6-甲基尼古丁。本发明的合成路径副产物少，产率高，且工艺简单高效，适于工业生产。
进一步地，步骤S1具体为先将γ-丁内酯与碱在-30℃～20℃条件下反应30～120min，再加入6-甲基烟酸甲酯，在室温下反应3～6h，得到化合物Ⅰ。
再进一步地，步骤S1中γ-丁内酯与碱的物质的量之比为1:(1～3)，γ-丁内酯与6-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1。
再进一步地，步骤S1中的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaH或KH中的至少一种。
进一步地，步骤S2具体为先在化合物Ⅰ中加入稀盐酸，再加入浓盐酸和1,4-二氧六环，加热至90℃～100℃反应4～6h，待化合物Ⅰ完全反应，降温，在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12，萃取后将有机相浓缩干燥，得到化合物Ⅱ。
再进一步地，步骤S2中稀盐酸的浓度为5wt％～20wt％，碱溶液为40wt％-52wt％的氢氧化钠溶液。
再进一步地，步骤S2中浓盐酸和1,4-二氧六环的体积比为1:(1～3)。
进一步地，步骤S3具体为将化合物Ⅱ溶于甲醇中，再加入还原剂，在-20℃～0℃下反应1～3h，得到化合物Ⅲ。
再进一步地，步骤S3中的还原剂选自氢气、复合氢化物、噁唑硼烷类还原剂。
再进一步地，所述复合氢化物优选为硼氢化钠(NaBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)。
进一步地，步骤S4具体为先在化合物Ⅲ中加入水，将溶剂浓缩至干，再加入卤化剂，加热至50℃～60℃反应1～2h，反应结束后将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ。
再进一步地，步骤S4中的卤化剂选自二氯亚砜、二溴亚砜、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)中的至少一种。
进一步地，步骤S5具体为将化合物Ⅳ溶于乙腈，加入甲胺盐酸盐和碳酸盐，在60℃～80℃条件下进行闷罐反应，得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物6-甲基尼古丁。
再进一步地，步骤S5中甲胺盐酸盐与化合物Ⅳ的物质的量之比为(7～10):1，碳酸盐与甲胺盐酸盐的质量比为1:1。
再进一步地，步骤S5中碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种。
再进一步地，步骤S5中闷罐反应的反应时间为24～48h。
再进一步地，本发明步骤S1、S2和S4分别通过色谱法检测来确定反应终点。
本发明可通过薄层色谱、气相色谱或液相色谱来监测反应终点，这样能准确及时地判断反应是否完全，控制反应过程，减少原料过多消耗，同时避免反应时间过长产生副产物，大大提高了生产效率和产物纯度。
相比于现有技术，本发明技术方案具有以下优点：
本发明以6-甲基烟酸甲酯为原料，通过一系列反应改变3取代位的官能团结构，通过纯化可得到纯度高达98％的6-甲基尼古丁，同时有效监测控制反应过程，提高生产效率，降低成本；相比现有技术中以尼古丁为原料的反应产物，本发明的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题，且本发明合成路径的副产物少，产率高，条件可控，操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的6-甲基尼古丁的H-NMR谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。下列实施例将有助于本领域技术人员对本发明技术方案的理解，但本发明并不限于这些实施例。如果无特殊说明，本发明的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。
本发明6-甲基尼古丁的合成路线如下所示：
Figure GDA0003706860810000041
具体合成步骤包括：
S1、先将γ-丁内酯溶于有机溶剂中，降温至-30℃～20℃，加入碱反应30～120min，再加入6-甲基烟酸甲酯，关闭制冷，在室温下反应3～6h，得到化合物Ⅰ，通过TCL检测确定酯缩合反应终点；其中，γ-丁内酯与碱的物质的量之比为1:(1～3)，γ-丁内酯与6-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1；有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1.4二氧六环中的一种或多种；碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaH或KH中的至少一种；
S2、先在化合物Ⅰ中加入少量稀盐酸至无气泡产生，再按体积比为1:(1～3)加入浓盐酸和1,4-二氧六环，加热至90℃～100℃反应4～6h，通过TLC或LC检测，确定化合物Ⅰ完全反应后，降温至室温，在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12，萃取后将有机相浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；其中，稀盐酸的浓度为5wt％～20wt％，碱溶液为40wt％-52wt％的氢氧化钠溶液；
S3、为将化合物Ⅱ溶于甲醇中，再加入还原剂，在-20℃～0℃下反应1～3h，得到化合物Ⅲ；其中，还原剂选自氢气、复合氢化物、噁唑硼烷类还原剂，优选为硼氢化钠或氢化铝锂；
S4、先在化合物Ⅲ中加入水至无气泡产生，将溶剂浓缩至干，再加入卤化剂，加热至50℃～60℃反应1～2h，根据TLC检测来确定反应结束，将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；其中，卤化剂选自二氯亚砜、二溴亚砜、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺中的至少一种；
S5、将化合物Ⅳ溶于乙腈，加入甲胺盐酸盐和碳酸盐，在60℃～80℃条件下进行闷罐反应，24～48h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物6-甲基尼古丁；其中甲胺盐酸盐与化合物Ⅳ的物质的量之比为(7～10):1，碳酸盐与甲胺盐酸盐的质量比为1:1；碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种。
实施例1：
本实施例的6-甲基尼古丁合成路径如下：
Figure GDA0003706860810000051
具体操作步骤如下：
S1、称取800mgγ-丁内酯(9.3mmol)溶于150ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温至0℃，搅拌10min，再分批加入240mg NaH(9.9mmol)，反应30min，接着加入1g 6-甲基烟酸甲酯(6.6mmol)，关闭制冷，室温下反应5h，通过TLC检测确定终点，得到化合物Ⅰ；
S2、先在化合物Ⅰ中加入少量5w％稀盐酸至无气泡产生，再加入20ml浓盐酸和20ml1,4-二氧六环，加热至95℃反应5h，通过TLC检测确定化合物Ⅰ完全反应后，降温至室温，在冰浴条件下加入50％NaOH溶液调节pH至9，萃取后合并有机相并浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；
S3、将化合物Ⅱ溶于20ml甲醇中，加入250mg硼氢化钠，在-10℃下反应2h，得到化合物Ⅲ；
S4、在化合物Ⅲ中加入少量水至无气泡产生，将溶剂浓缩至干，再加入30ml二氯亚砜，加热至50℃反应1.5h，通过TLC检测确定反应结束后，将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；
S5、将化合物Ⅳ溶于50ml乙腈，加入1.5g甲胺盐酸盐和1.5g碳酸钾，在70℃条件下进行闷罐反应，24h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到460mg目标产物6-甲基尼古丁，经GC-MS检测纯度为99.10％，计算得产率为45％。
目标产物6-甲基尼古丁的核磁谱图如图1所示，1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.37(d,J＝2.3Hz,1H)，7.58(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H)，7.11(d,J＝8.0Hz,1H)，3.77–3.59(m,1H)，3.26–3.18(m,1H)，3.06–3.00(m,1H)，2.51(s,3H)，2.32–2.24(m,1H)，2.13(s,3H)，1.93(d,J＝16.2Hz,1H)，1.84–1.65(m,2H)。
实施例2：
S1、称取800mgγ-丁内酯(9.3mmol)溶于150ml四氢呋喃中，降温至0℃，搅拌10min，再分批加入240mgNaH(9.9mmol)，反应30min，接着加入1g 6-甲基烟酸甲酯(6.6mmol)，关闭制冷，室温下反应5h，通过TLC检测确定终点，得到化合物Ⅰ；
S2、先在化合物Ⅰ中加入少量5w％稀盐酸至无气泡产生，再加入20ml浓盐酸和20ml1,4-二氧六环，加热至95℃反应5h，通过TLC检测确定化合物Ⅰ完全反应后，降温至室温，在冰浴条件下加入50％NaOH溶液调节pH至9，萃取后合并有机相并浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；
S3、将化合物Ⅱ溶于20ml甲醇中，加入250mg硼氢化钠，在-10℃下反应2h，得到化合物Ⅲ；
S4、在化合物Ⅲ中加入少量水至无气泡产生，将溶剂浓缩至干，再加入30ml二氯亚砜，加热至50℃反应1.5h，通过TLC检测确定反应结束后，将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；
S5、将化合物Ⅳ溶于50ml乙腈，加入1.5g甲胺盐酸盐和1.5g碳酸钾，在70℃条件下进行闷罐反应，24h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到450mg目标产物6-甲基尼古丁，经GC-MS检测纯度为98.92％，计算得产率为44.2％。
实施例3：
S1、称取800mgγ-丁内酯(9.3mmol)溶于150ml四氢呋喃中，降温至0℃，搅拌10min，再分批加入960mg叔丁醇钠(9.9mmol)，反应30min，接着加入1g 6-甲基烟酸甲酯(6.6mmol)，关闭制冷，室温下反应5h，通过TLC检测确定终点，得到化合物Ⅰ；
S2、先在化合物Ⅰ中加入少量5w％稀盐酸至无气泡产生，再加入20ml浓盐酸和20ml1,4-二氧六环，加热至95℃反应5h，通过TLC检测确定化合物Ⅰ完全反应后，降温至室温，在冰浴条件下加入50％NaOH溶液调节pH至9，萃取后合并有机相并浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；
S3、将化合物Ⅱ溶于20ml甲醇中，加入250mg硼氢化钠，在-10℃下反应2h，得到化合物Ⅲ；
S4、在化合物Ⅲ中加入少量水至无气泡产生，将溶剂浓缩至干，再加入30ml二氯亚砜，加热至50℃反应1.5h，通过TLC检测确定反应结束后，将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；
S5、将化合物Ⅳ溶于50ml乙腈，加入1.5g甲胺盐酸盐和1.5g碳酸钾，在70℃条件下进行闷罐反应，24h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到420mg目标产物6-甲基尼古丁，经GC-MS检测纯度为98.20％，计算得产率为40％。
实施例4：
S1、称取800mgγ-丁内酯(9.3mmol)溶于150ml DMF中，降温至0℃，搅拌10min，再分批加入240mgNaH(9.9mmol)，反应30min，接着加入1g 6-甲基烟酸甲酯(6.6mmol)，关闭制冷，室温下反应5h，通过TLC检测确定终点，得到化合物Ⅰ；
S2、先在化合物Ⅰ中加入少量5w％稀盐酸至无气泡产生，再加入20ml浓盐酸和20ml1,4-二氧六环，加热至95℃反应5h，通过TLC检测确定化合物Ⅰ完全反应后，降温至室温，在冰浴条件下加入50％NaOH溶液调节pH至9，萃取后合并有机相并浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；
S3、将化合物Ⅱ溶于20ml甲醇中，加入250mg硼氢化钠，在-10℃下反应2h，得到化合物Ⅲ；
S4、在化合物Ⅲ中加入少量水至无气泡产生，将溶剂浓缩至干，再加入30ml二溴亚砜，加热至50℃反应1.5h，通过TLC检测确定反应结束后，将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；
S5、将化合物Ⅳ溶于50ml乙腈，加入1.5g甲胺盐酸盐和1.5g碳酸钾，在70℃条件下进行闷罐反应，24h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到426mg目标产物6-甲基尼古丁，经GC-MS检测纯度为98.56％，计算得产率为40.3％。
实施例5：
S1、称取800mgγ-丁内酯(9.3mmol)溶于150ml四氢呋喃中，降温至0℃，搅拌10min，再分批加入240mgNaH(9.9mmol)，反应30min，接着加入1g 6-甲基烟酸甲酯(6.6mmol)，关闭制冷，室温下反应5h，通过TLC检测确定终点，得到化合物Ⅰ；
S2、先在化合物Ⅰ中加入少量5w％稀盐酸至无气泡产生，再加入20ml浓盐酸和20ml1,4-二氧六环，加热至95℃反应5h，通过TLC检测确定化合物Ⅰ完全反应后，降温至室温，在冰浴条件下加入50％NaOH溶液调节pH至9，萃取后合并有机相并浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；
S3、将化合物Ⅱ溶于20ml甲醇中，加入250mg氢化铝锂，在-10℃下反应2h，得到化合物Ⅲ；
S4、在化合物Ⅲ中加入少量水至无气泡产生，将溶剂浓缩至干，再加入30ml二氯亚砜，加热至50℃反应1.5h，通过TLC检测确定反应结束后，将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；
S5、将化合物Ⅳ溶于50ml乙腈，加入1.5g甲胺盐酸盐和1.5g碳酸钾，在70℃条件下进行闷罐反应，24h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到431mg目标产物6-甲基尼古丁，经GC-MS检测纯度为98.27％，计算得产率为42.7％。
本文所描述的具体实施例不用于限定本发明的保护范围。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (12)

1.一种6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，以6-甲基烟酸甲酯和γ-丁内酯为起始原料，依次经过酯缩合反应、开环反应、还原反应、卤代反应、胺化闭环反应，得到目标产物6-甲基尼古丁；所述合成方法具体包括如下步骤：
S1、6-甲基烟酸甲酯和γ-丁内酯在碱性条件下发生酯缩合反应，得到化合物Ⅰ；
S2、先在化合物Ⅰ中加入稀盐酸，再加入浓盐酸和1,4-二氧六环，加热至90℃～100℃反应4～6h，待化合物Ⅰ完全反应，降温，在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12，萃取后将有机相浓缩干燥，得到化合物Ⅱ；
S3、将化合物Ⅱ溶于甲醇中，再加入还原剂，在-20℃～0℃下反应1～3h，得到化合物Ⅲ；还原剂选自氢气、复合氢化物、噁唑硼烷类还原剂，其中复合氢化物选自硼氢化钠或氢化铝锂；
S4、先在化合物Ⅲ中加入水，将溶剂浓缩至干，再加入卤化剂，加热至50℃～60℃反应1～2h，反应结束后将反应液浓缩干燥，得到化合物Ⅳ；
S5、化合物Ⅳ与甲胺盐酸盐发生闭环反应，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物6-甲基尼古丁；
合成路线如下所示：
Figure FDA0004192133130000011
式中，X选自Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S1具体为先将γ-丁内酯与碱在-30℃～20℃条件下反应30～120min，再加入6-甲基烟酸甲酯，在室温下反应3～6h，得到化合物Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S1中γ-丁内酯与碱的物质的量之比为1:(1～3)，γ-丁内酯与6-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1。
4.根据权利要求3所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S1中的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaH或KH中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S2中稀盐酸的浓度为5wt％～20wt％，碱溶液为40wt％-52wt％的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S2中浓盐酸和1,4-二氧六环的体积比为1:(1～3)。
7.根据权利要求1所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S4中的卤化剂选自二氯亚砜、二溴亚砜、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S5具体为将化合物Ⅳ溶于乙腈，加入甲胺盐酸盐和碳酸盐，在60℃～80℃条件下进行闷罐反应，得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物6-甲基尼古丁。
9.根据权利要求8所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S5中甲胺盐酸盐与化合物Ⅳ的物质的量之比为(7～10):1，碳酸盐与甲胺盐酸盐的质量比为1:1。
10.根据权利要求8所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S5中碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种。
11.根据权利要求8所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S5中闷罐反应的反应时间为24～48h。
12.根据权利要求1所述的6-甲基尼古丁的合成方法，其特征在于，步骤S1、S2和S4分别通过色谱法检测来确定反应终点。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115611858B (zh) * 2022-10-08 2024-03-29 深圳市真味生物科技有限公司 一种尼古丁及其衍生物的制备方法
CN115974836A (zh) * 2023-01-16 2023-04-18 浙江安诺和生物医药有限公司 一种s-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐及其制备方法
CN117388406A (zh) * 2023-11-03 2024-01-12 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种1-甲基-2α-（6-甲基-3-吡啶基）吡咯烷手性拆分的测定方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1621403A (zh) * 2003-11-28 2005-06-01 如皋市恒祥化工有限责任公司 2－(2－氨乙基)甲基吡咯烷及其制备方法
CN1323073C (zh) * 2005-01-25 2007-06-27 四平市精细化学品有限公司 N－甲基吡咯烷的制备方法
CN101519374B (zh) * 2008-12-30 2013-05-15 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种手性吡啶类芳环氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物
US10709692B2 (en) * 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
CN106631956A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 常州市阳光药业有限公司 N‑取代基‑3‑羟基四氢吡咯的制备方法
CN108101820B (zh) * 2018-02-10 2020-04-03 上海鑫凯化学科技有限公司 一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体
CN110590706B (zh) * 2019-11-06 2021-07-27 四平市精细化学品有限公司 一种n-甲基吡咯烷的制备方法
TW202214617A (zh) * 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
CN113475739B (zh) * 2021-07-10 2022-11-11 深圳市真味生物科技有限公司 一种s-尼古丁的制备方法
CN113582972B (zh) * 2021-09-03 2023-03-28 深圳市真味生物科技有限公司 一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法
CN113475740B (zh) * 2021-07-10 2022-10-21 深圳市真味生物科技有限公司 一种手性合成尼古丁的制备方法

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