CN106631956A - N‑取代基‑3‑羟基四氢吡咯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑取代基‑3‑羟基四氢吡咯的制备方法，它是以1,2,4‑丁三醇为起始原料，先与卤化氢进行卤代反应制得中间体1,4‑二卤代‑2‑丁醇，再与伯胺RNH2进行缩合反应得到目标产物；其中，R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者苄基；卤代反应是在酸性催化剂的存在下进行的，酸性催化剂为甲酸或者乙酸；卤化氢为氯化氢或者溴化氢。本发明的制备方法合成路线较短，起始原料1,2,4‑丁三醇价廉易得，使用的其它物料安全性较高且价格同样较低，从而适合工业化大生产。尤其是本发明的卤代反应通过选择合适的卤化剂以及催化剂，能够获得50%以上的收率。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品合成技术领域，具体涉及一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法。
背景技术
N-取代基-3-羟基四氢吡咯是重要的化工原料，其中3-羟基-1-甲基四氢吡咯【也即N-甲基-3-羟基四氢吡咯】是合成新型抗胆碱能药物的关键中间体。
现有制备N-取代基-3-羟基四氢吡咯的方法主要有以下几种：
（1）美国专利文献US4592866A等公开的以苹果酸为起始原料，先经与甲胺缩合得到中间体3-羟基-N-甲基环丁亚酰，再经还原得到目标产物。
该方法的具体合成路线如下：
。
该方法的不足在于：中间体3-羟基-N-甲基环丁亚酰的还原需要采用四氢铝锂或者采用硼氢化钠+碘；前者遇水会发生爆炸性分解，储存和使用均存在一定的安全风险；后者不但价格昂贵，而且污染较大，收率较低；导致该方法无法实现工业化大生产。
（2）世界专利文献WO2009011551A2等公开的以4-氯-3-羟基-丁酸乙酯为起始原料，经叔丁基保护、还原、与甲磺酰氯成酯、缩合以及脱保护基等五步反应得到目标产物。
该方法的具体合成路线如下：
。
该方法的不足在于：（1）起始原料来源有限、不易得到、价格较高；（2）合成路线较长，废弃物较多，同样无法实现工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线较短、原料价廉易得、安全性较高、适合工业化大生产的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法。
实现本发明上述目的的技术方案是：一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，它是以1,2,4-丁三醇为起始原料，先与卤化氢进行卤代反应制得中间体1,4-二卤代-2-丁醇，再与伯胺RNH2进行缩合反应得到目标产物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者苄基。
具体合成路线如下：
。
所述卤代反应是在酸性催化剂的存在下进行的，所述的酸性催化剂为甲酸或者乙酸；为了获得较高的收率，所述的酸性催化剂优选为乙酸。
所述的酸性催化剂的用量为1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。
所述的卤化氢为氯化氢或者溴化氢；为了获得较高的收率，所述的卤化氢优选为氯化氢。
所述卤代反应的温度为50～120℃；优选为80～100℃。
所述缩合反应中中间体1,4-二卤代-2-丁醇与伯胺RNH2的摩尔比为1∶1～1∶10；优选为1∶3～1∶5。
所述缩合反应是在100～150℃的温度下以及0.5～2.0MPa的压力下进行的；优选在110～130℃的温度下以及0.8～1.2MPa的压力下进行的。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的制备方法合成路线较短，起始原料1,2,4-丁三醇价廉易得，使用的其它物料安全性较高且价格同样较低，从而适合工业化大生产。（2）本发明的卤代反应通过选择合适的卤化剂以及催化剂，能够获得50%以上的收率。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为中间体1,4-二氯-2-丁醇的制备方法：在500mL的四口烧瓶中加入250g的1,2,4-丁三醇和7g的乙酸，搅拌加热至85℃；然后通入氯化氢气体，并控温90±2℃，当有大量氯化氢气体溢出后，停止通气，并冷却至室温（15～25℃，下同）；接着缓慢加入碳酸钠水溶液，调节体系pH为5.5±0.1，静置分层，将下层有机相用氯化钠水溶液洗涤后减压精馏，收集60～64℃馏分，得到193.0g无色透明液体1,4-二氯-2-丁醇，收率为57.2%，纯度为90.7%（HPLC）。
（实施例2～实施例4）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 酸性催化剂 | 7.0g的乙酸 | 5.4g的甲酸 | 7.0g的乙酸 | 7.0g的乙酸 |
| 反应温度 | 90±2℃ | 90±2℃ | 85±2℃ | 95±2℃ |
| 中间体重量 | 193.0g | 176.5g | 184.9g | 179.9g |
| 收率 | 57.2% | 52.3% | 54.8% | 53.3% |
| 纯度 | 90.7% | 86.0% | 87.0% | 84.3% |
（实施例5）
本实施例为3-羟基-1-甲基四氢吡咯的制备方法，具体步骤如下：在500mL的四口烧瓶中加入250g、40wt%的一甲胺水溶液，并冰水浴冷却至10℃；然后搅拌下滴加102g 的1,4-二氯-2-丁醇，并控温15℃以下，约15min滴完；接着将体系倒入500mL的高压釜中，密闭，抽真空至压力为1.0±0.1MPa，同时加热至120±2℃，搅拌反应约10h，GC中控原料消失。
反应结束后，冷却至室温，出料，分批加入110g的氢氧化钠，放出大量甲胺气体，控制温度50℃以下，析出大量白色固体，搅拌1h；过滤，滤液分层，上层有机相加入乙醇100mL和无水硫酸镁18g，搅拌2～3h；再过滤，滤液先经真空浓缩得到黄色透明油状液体，再减压精馏，得到46.7g无色透明的3-羟基-1-甲基四氢吡咯，收率为64.8%，纯度为99.3%（HPLC）。
（实施例6～实施例8）
各实施例的制备方法与实施例5基本相同，不同之处见表2。
表2
| 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
| 40wt%的一甲胺水溶液 | 250g | 220g | 250g | 280g |
| 反应温度 | 120±2℃ | 115±2℃ | 120±2℃ | 125±2℃ |
| 反应时间 | 10h | 12h | 10h | 8h |
| 反应压力 | 1.0±0.1MPa | 1.3±0.1MPa | 0.9±0.1MPa | 0.8±0.1MPa |
| 产物重量 | 46.7g | 44.2g | 46.6g | 46.8g |
| 收率 | 64.8% | 61.4% | 64.7% | 65.0% |
| 纯度 | 99.3% | 99.1% | 99.3% | 99.3% |
（实施例9～实施例12）
各实施例的制备方法与实施例5基本相同，不同之处见表3。
表3
| 实施例5 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | |
| 伯胺RNH2 | 250g、40wt%一甲胺水溶液 | 243.4g苄胺 | 146.3g、70wt%乙胺水溶液 | 134.3g异丙胺 | 168.4g叔丁胺 |
| 反应温度 | 120±2℃ | 115±2℃ | 120±2℃ | 125±2℃ | 120±2℃ |
| 反应时间 | 10h | 12h | 10h | 8h | 10h |
| 反应压力 | 1.0±0.1MPa | 1.3±0.1MPa | 0.9±0.1MPa | 0.8±0.1MPa | 1.0±0.1MPa |
| 目标产物 | 3-羟基-1-甲基四氢吡咯 | 3-羟基-1-苄基四氢吡咯 | 3-羟基-1-乙基四氢吡咯 | 3-羟基-1-异丙基四氢吡咯 | 3-羟基-1-叔丁基四氢吡咯 |
| 目标产物重量 | 46.7g | 93.2g | 54.2g | 63.3g | 65.8g |
| 收率 | 64.8% | 73.8% | 66.1% | 68.8% | 64.5% |
| 纯度 | 99.3% | 99.4% | 99.2% | 99.3% | 99.2% |
Claims (10)
1.一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：它是以1,2,4-丁三醇为起始原料，先与卤化氢进行卤代反应制得中间体1,4-二卤代-2-丁醇，再与伯胺RNH2进行缩合反应得到目标产物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者苄基。
2.根据权利要求1所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述卤代反应是在酸性催化剂的存在下进行的，所述的酸性催化剂为甲酸或者乙酸。
3.根据权利要求2所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述的酸性催化剂为乙酸。
4.根据权利要求2或3所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述的酸性催化剂的用量为1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。
5.根据权利要求1至3之一所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述的卤化氢为氯化氢或者溴化氢。
6.根据权利要求5所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述的卤化氢为氯化氢。
7.根据权利要求1至3之一所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述卤代反应的温度为80～100℃。
8.根据权利要求1所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中中间体1,4-二卤代-2-丁醇与伯胺RNH2的摩尔比为1∶3～1∶5。
9.根据权利要求1所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述缩合反应是在100～150℃的温度下以及0.5～2.0MPa的压力下进行的。
10.根据权利要求9所述的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，其特征在于：所述缩合反应是在110～130℃的温度下以及0.8～1.2MPa的压力下进行的。
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| WO2012061259A2 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel low molecular weight cyclic amine containing cationic lipids for oligonucleotide delivery |
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