CN106565672A

CN106565672A - 制备艾氟康唑的方法

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Publication number: CN106565672A
Application number: CN201510645535.9A
Authority: CN
Inventors: 胡名龙; 王大鹏; 付美玲; 钱丽娜; 崔健
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority date: 2015-10-08
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2017-04-19

Abstract

本发明提供了一种制备艾氟康唑的方法，该方法包括在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。利用该方法能够有效制备艾氟康唑，并且该方法步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和，同时可以避免过量使用昂贵的胺，同时产品收率、纯度高，副产物极少，生产成本低，生产过程中对反应釜的腐蚀损伤小，工业三废容易处理，安全环保，有利于艾氟康唑的工业化大生产。

Description

制备艾氟康唑的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及制备艾氟康唑的方法。

背景技术

首个外用三唑类抗真菌药艾氟康唑(Efinaconazole，式1所示化合物)被开发用于局部远端侧位甲下甲真菌(DLSO)的治疗。DLSO是一种最为常见的甲真菌病，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。研究发现艾氟康唑对人和动物的真菌疾病均有效。

氨基醇的制备通常采用胺对环氧化物的开环加成反应，一般来说胺都是以盐的形式存在，才能方便贮存、运输和投料，通常相应的盐为氢溴酸盐、氢碘酸盐和氢氯酸盐(本说明书中称之为盐酸盐)。由于氢溴酸和氢碘酸活性较高，在制备相应盐的同时容易产生较多的杂质，会影响最终产品的质量和收率。所以若是能够使用活性较弱的盐酸来制备胺的盐酸盐，必将大大提高产品的质量，同时也能减少成本。

然而现有技术中，我们发现当使用胺的盐酸盐时，需要用到大量过量的胺(本申请提到的胺即为式3所示化合物的游离碱)，且反应时间长。因此采用胺的盐酸盐为原料时，其生产方法的弊端是：所得产品的副产物多，且需要对过量的胺进行回收，增加了操作工序，消耗人力物力成本；从经济的角度，由于胺价格昂贵，使得此制备方法成本很高。

因此，目前制备式1所示化合物的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备艾氟康唑的方法，该方法步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和，并且可以避免过量使用昂贵的胺，同时产品收率、纯度高，副产物极少，生成成本低，生产过程中对反应釜的腐蚀损伤小，工业三废容易处理，安全环保，有利于艾氟康唑的工业化大生产。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备艾氟康唑的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，

根据本发明的实施例的制备艾氟康唑的方法通过采用4-亚甲基哌啶盐酸盐(式3所示化合物)与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(式2所示化合物)进行开环加成反应，并且本发明通过添加碘化物能够使4-亚甲基哌啶盐酸盐与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的开环加成反应速度得到大大的提高，从而可以在不使用大量过量的4-亚甲基哌啶盐酸盐以及温和的条件下以高效的速率制备出式1的化合物，同时本发明采用的起始原料廉价易得(式2和式3所示化合物均为市售可得的)，步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和，并且避免过量使用昂贵的胺，另外，采用本发明实施例的方法所得产品收率、纯度高，副产物极少，生成成本低，生产过程中对反应釜的腐蚀损伤小，工业三废容易处理，安全环保，有利于艾氟康唑的工业化大生产。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，所述碘化物为选自碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化钙和碘化锶中的至少一种，优选为碘化钾或者碘化钠。发明人惊奇的发现，通过采用这些碘化物或其水合物时，能够显著的提高制备艾氟康唑的反应效率，同时减少杂质的生成。

根据本发明的实施例，所述反应溶剂为选自乙腈、乙醇、环戊基甲醚、异丙醇和正丁醇中的至少一种，优选为乙腈。发明人发现，通过采用这些溶剂都能够制备出艾氟康唑，但是发明人通过大量实验意外发现采用乙腈作为溶剂时，产品的质量和收率都较高，所以优选乙腈作为反应溶剂。

根据本发明的实施例，所述碱为选自氢氧化锂、氢氧化锂单水合物、氢氧化钠、氢氧化钙以及氢氧化锶中的至少一种，优选为氢氧化锂或者氢氧化锂单水合物。发明人发现，通过采用这些碱都能够制备出艾氟康唑，但是采用氢氧化锂和氢氧化锂单水合物的反应效果较好，产品的质量和收率都较高，所以优选氢氧化锂和氢氧化锂单水合物作为碱。

根据本发明的实施例，所述式3所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1：(1.1～5)，优选为1：(1.2～2.5)。发明人发现，若加入式3所示化合物较少，使得艾氟康唑的生成效率很低，而若式3所示化合物的量过高时，会造成成本提高，副产物增加等缺陷，因此发明人经过大量筛选工作意外地发现，所述式3所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1：(1.1～5)，优选为1：(1.2～2.5)时，可以保证在经济的条件下，高效制备得到艾氟康唑。

根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述乙腈的重量比为1：(1～8)，优选为1：(3～5)。发明人发现，若乙腈过少不利于反应时的流动性，而乙腈加入量过多会导致产品损失较大，并且发明人经过大量筛选工作发现，所述式2所示化合物与所述乙腈的重量比为1：(1～8)，优选为1：(3～5)时，可以保证在经济的条件下，高效制备得到艾氟康唑。

根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述碘化物的摩尔比为1：(0.1～10)，优选为1：(0.1～3)。发明人发现，加入碘化物，可以提高艾氟康唑的反应效率，但当碘化物的量过高时，会造成成本提高，副产物增加等缺陷，并且发明人经过大量筛选工作意外地发现，所述式2所示化合物与所述碘化物的摩尔比为1：(0.1～10)，优选为1：(0.1～3)时，可以保证在经济的条件下，高效制备得到艾氟康唑。

根据本发明的具体实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触温度并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本发明的具体实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触可以在0℃～100℃下进行。

根据本发明的实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触时间并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本发明的具体实施例，式2所示化合物与式3所示化合物接触时间可以为7～15小时。具体时间可根据反应温度、使用的溶剂量等不同来进行调节。

根据本发明的具体实施例，反应压力不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，优选为常压。

根据本发明的实施例，所述制备艾氟康唑的方法进一步包括：在所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触反应之后，加入乙醇和水进行结晶。具体的，在所得反应溶液中加入乙醇和水，并伴随着搅拌，然后过滤、减压干燥，得到纯度较高的白色固体(艾氟康唑)。

根据本发明实施例的制备艾氟康唑(式1所示化合物)的方法可以实现下列优点至少之一：

1、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法可以以高效的速率制备得到式1所示化合物；

2、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法的合成工艺简洁，起始原料廉价易得，可以直接在一个反应容器中进行操作，步骤少，极大简化了工艺操作，反应条件温和，易于控制，提高生产效率，并且避免使用大量过量使用昂贵的胺，成本低，有利于工业化大批量生产；

3、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法所得产品收率、纯度高，副产物极少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该产品的工业化大生产；

4、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法通过加入碘化物，可以有效解决现有技术难题，推动技术进步；

5、发明人研究发现：如果在反应中添加碘化物能够使4-亚甲基哌啶盐酸盐与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的开环加成反应速度得到大大的提高，且不需要使用大量过量的4-亚甲基哌啶盐酸盐，就可以在温和的条件下高收率地制备得到式1所示的化合物，且可以降低副产物，至此完成本发明。

6、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法提供了非常高纯度的目标产品，为其作为原料生产新药时，减少产品杂质，控制药物质量提供保障，减少纯化工序，大大减少生产成本。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为根据本发明实施例1所得的产物4-亚甲基哌啶盐酸盐的¹H-NMR图谱；

图2为根据本发明实施例2所得的产物艾氟康唑的¹H-NMR图谱。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

一般方法

化学反应方程式：

常压下，在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，将(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(式2所示化合物)和4-亚甲基哌啶盐酸盐(式3所示化合物)接触进行反应。

其中，(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷购于江苏联升药业有限公司。

4-亚甲基哌啶盐酸盐可以通过N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶与盐酸通过常用方法进行反应得到。

实施例1制备4-亚甲基哌啶盐酸盐

将N-Boc-4-亚甲基哌啶600g(3.03mol)和3L甲醇加到5L反应瓶中，加入768g(7.56mmol)含量为36％的浓盐酸，反应完毕，待减压浓缩之后，加入2L乙酸乙酯打浆过滤，在室温下减压干燥，得到338.4g的4-亚甲基哌啶盐酸盐(收率91.0％，纯度99.9％)，其¹H-NMR图谱如图1所示，

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ:2.55(4H,t,J＝6.09Hz),3.19(4H,t,J＝6.09Hz),4.85(2H,s),9.64(2H,br)。

实施例2制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及14.8g(89.3mmol)碘化钾加入到67.2g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流8小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到27.3g白色固体(收率87.8％，HPLC检测其纯度为99.6％)，其¹H-NMR图谱如图2所示，

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ:0.97(3H,dd,J＝2.6,7.0Hz),2.21-2.25(4H,m),2.30(2H,br),2.68～2.72(2H,m),2.92-2.93(1H,m),4.65(2H,s),4.86(1H,d,J＝14.8Hz),4.87(1H,dd,J＝14.4Hz),5.47(1H,s),6.75-6.80(2H,m),7.49～7.54(1H,m),7.79(1H,s),8.03(1H,s)。

实施例3制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及1.48g(8.93mmol)碘化钾加入到67.2g环戊基甲醚中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流10小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到26.5g白色固体(收率85.2％，HPLC检测其纯度为99.1％)。

实施例4制备艾氟康唑

将14.3g(107.2mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、2.6g(107.2mmol)氢氧化锂以及44.5g(267.9mmol)碘化钾加入到89.6g异丙醇中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流12小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到23.4g白色固体(收率75.2％，HPLC检测其纯度为99.3％)。

实施例5制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及74.2g(446.5mmol)碘化钙加入到44.8g正丁醇中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流7小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到26.9g白色固体(收率86.6％，HPLC检测其纯度为99.4％)。

实施例6制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、5.6g(134.0mmol)氢氧化锂单水合物以及12.0g(89.3mmol)碘化锂加入到44.8g乙醇中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流9小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到27.0g白色固体(收率86.8％，HPLC检测其纯度为99.4％)。

实施例7制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及8.0g(53.6mmol)碘化钠加入到112g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流10小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入88ml乙醇和200ml水,搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到23.4g(收率75.2％，HPLC纯度为99.3％)的白色固体。

实施例8制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及16.6g(89.3mmol)碘化钠二水合物加入到44.8g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流9小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到24.3g白色固体(收率78.1％，HPLC检测其纯度为98.9％)。

实施例9制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及29.9g(223.2mmol)碘化锂加入到112g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流10小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入88ml乙醇和200ml水,搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到23.0g(收率73.9％，HPLC纯度为99.0％)的白色固体。

实施例10制备艾氟康唑

将14.3g(107.2mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、2.6g(107.2mmol)氢氧化锂以及15.2g(44.6mmol)碘化锶加入到89.6g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流15小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到24.4g白色固体(收率78.4％，HPLC检测其纯度为99.2％)。

实施例11制备艾氟康唑

将16.0g(119.4mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐以及2.859g(119.4mmol)氢氧化锂加入到78.4g乙腈中，搅拌之后，加入20g(79.6mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流14小时，结果显示原料反应不完，继续反应，待反应结束，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水结晶。过滤之后，在50℃下减压干燥，得到18.9g白色固体(收率68.2％，HPLC纯度为95.6％)。

实施例12制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐、3.2g(134.0mmol)氢氧化锂以及148.2g(893.0mmol)碘化锂加入到179.2g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流10小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入88ml乙醇和200ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到24.0g(收率77.1％，HPLC纯度为99.7％)的白色固体。

对比例1制备艾氟康唑

将17.9g(134.0mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐以及3.2g(134.0mmol)氢氧化锂加入到67.2g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流21小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到24.1g(收率77.5％，HPLC纯度为98.3％)的白色固体。

对比例2制备艾氟康唑

将35.8g(267.9mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐以及6.4g(267.9mmol)氢氧化锂加入到89.6g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流13小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到23.6g(收率75.8％，HPLC纯度为98.5％)的白色固体。

对比例3制备艾氟康唑

将16.0g(119.4mmol)实施例1中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐以及2.859g(119.4mmol)氢氧化锂加入到78.4g乙腈中，搅拌，之后，加入20g(79.6mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流14小时，原料反应不完，直至反应26小时后，反应结束，然后在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水结晶，待过滤之后，在50℃下减压干燥，得到18.9g白色固体(收率68.2％，HPLC纯度为95.6％)。

对比例4制备4-亚甲基哌啶氢溴酸盐

将N-Boc-4-亚甲基哌啶100g(0.50mol)和500ml甲醇加到1L反应瓶中，加入204g(1.01mmol)含量为40％的氢溴酸，反应完毕，待减压浓缩之后，加入330ml乙酸乙酯打浆过滤，在室温下减压干燥，得到71.6g的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(收率79.6％，纯度98.5％)。

对比例5制备艾氟康唑

将23.9g(134.0mmol)对比例4中得到的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐以及3.2g(134.0mmol)氢氧化锂加入到67.2g乙腈中，搅拌之后，加入22.4g(89.3mmol)式2所示化合物，在油浴(外温100℃)中加热回流15小时，待反应结束之后，在反应溶液中加入44ml乙醇和100ml水，搅拌1小时后过滤，在50℃下减压干燥，得到26.6g(收率85.5％，HPLC纯度为96.6％)的白色固体。

表1数据对比表

由上表可知本发明发现的方法相比其它的方法有着以下几点极明显的优势：

1、将对比例1、对比例3和实施例2进行对比发现，式3所示化合物在无碘化物的反应条件下，反应效率很低。而在反应体系中加入碘化物，大大缩短了反应时间，减少反应时间可以减少杂质的产生，在提高产品的质量同时可以提高收率，这说明碘化物的存在可以克服使用胺的盐酸盐的缺点。

2、将对比例1、对比例2和实施例2进行对比发现，式3所示化合物必须加入翻倍的量才能使反应效率提高，但是还是不如加入了碘化物的体系反应的效率高，在式3所示化合物加入量翻倍的同时，其它物料也会相应的增加，生产成本大大提高，且会降低产品的收率。

3、将对比例5和实施例2进行对比发现，4-亚甲基哌啶的当量相同时，在加入碘化物的条件下盐酸盐的反应效果不差于单纯使用4-亚甲基哌啶的氢溴酸盐的效果。

药物合成领域中，盐酸盐是一个常规的盐，生产成本低和操作简单，对生产设备要求低。针对本发明，原料4-亚甲基哌啶盐酸盐相对于4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和4-亚甲基哌啶氢碘酸盐更易制得，成本更低，会更有利于工业化大生产。但由于4-亚甲基哌啶盐酸盐在制备艾氟康唑中的反应活性较差，所以通常采用4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和4-亚甲基哌啶氢碘酸盐来克服使用量较大的问题，然而速率问题仍然存在。

本发明通过添加碘化物来克服使用盐酸盐时存在的问题。本申请的制备方法通过成功解决采用胺的盐酸盐作为原料时，反应速率低和用量大的问题，可以有效地代替高成本的氢溴酸盐和氢碘酸盐，并且可以工业化规模制备艾氟康唑。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：

在存在碘化物或其水合物时，在反应溶剂和碱中，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碘化物为选自碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化钙和碘化锶中的至少一种，优选为碘化钾或者碘化钠。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为选自乙腈、乙醇、环戊基甲醚、异丙醇和正丁醇中的至少一种，优选为乙腈。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为选自氢氧化锂、氢氧化锂单水合物、氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化锶中的至少一种，优选为氢氧化锂或者氢氧化锂单水合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式3所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1：(1.1～5)，优选为1：(1.2～2.5)。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述乙腈的重量比为1：(1～8)，优选为1：(3～5)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述碘化物的摩尔比为1：(0.1～10)，优选为1：(0.1～3)。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触的温度为0～100摄氏度。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触的时间为7～15小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：

在所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触反应之后，加入乙醇和水进行结晶。