CN104030938A - 盐酸丙帕他莫的制备方法 - Google Patents

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赵仁
王炜
刘维坦
周如国
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Abstract

本发明涉及化工技术领域，具体公开了一种盐酸丙帕他莫的制备方法，其包含以下两步反应：步骤1)：原料氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯与乙二胺在PEG400参与下进行胺化反应得到N,N-二乙基甘氨酸-4-乙酰氨基苯酯；步骤2)：N,N-二乙基甘氨酸-4-(乙酰氨基)苯酯与氯化氢气体反应成盐，得到目标产物盐酸丙帕他莫。采用本发明的制备方法所用的原料易得、反应条件温和，可明显提高产率及纯度。

Description

盐酸丙帕他莫的制备方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种盐酸丙帕他莫的制备方法。
背景技术
盐酸丙帕他莫(Propacetamol hydrochloride)为非甾体类镇痛药，其有效成分丙帕他莫为扑热息痛(对乙酰氨基酚)的前体药物，经静脉输入人体后被血浆胆碱酯酶迅速水解成游离扑热息痛而发挥作用。
中国医药工业杂志(1990，21(5)：198；1990，21(12)：533；1997，28(6)：249)相继报道了盐酸丙帕他莫的制备工艺，但得率均不够理想，通过实验发现氯乙酸(4-乙酰氨基)苯酯与乙二胺的胺化反应产率一般且副产物较多。本发明专利在氯乙酸(4-乙酰氨基)苯酯的胺化反应中加入反应助剂聚乙二醇400，可提高反应得率及产物的纯度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效提高反应得率及产物纯度的盐酸丙帕他莫的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于包含以下两步反应：
步骤1)：原料氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯与乙二胺在PEG400参与下进行胺化反应得到N,N-二乙基甘氨酸-4-乙酰氨基苯酯；
步骤2)：N,N-二乙基甘氨酸-4-(乙酰氨基)苯酯与氯化氢气体反应 成盐，得到目标产物盐酸丙帕他莫；
所述两步反应的化学方程式为：
具体的方案为：步骤1)的胺化反应在非质子的极性溶剂中进行，所述的极性溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、DMF、DMSO或乙腈中的一种，原料氯乙酸-4-乙酰氨基-苯酯与乙二胺的摩尔比为1∶1.2～1∶10，PEG400的加入的摩尔量为原料氯乙酸－4-乙酰氨基苯酯的摩尔量的1％～20％，步骤1)的胺化反应是在回流下搅拌1.0～5.0h。
作为优选的方案为：所述的极性溶剂为丙酮或乙腈，原料氯乙酸-4-乙酰氨基-苯酯与乙二胺的摩尔比为1∶1.5～1∶3，PEG400的加入的摩尔量为原料氯乙酸－4-乙酰氨基苯酯的摩尔量的5％～10％。
进一步的，步骤2)的成盐反应在无水乙醇中进行，通入的为干燥氯化氢气体，成盐反应的时间为0.5～4h。
对于提纯过程，本发明并无特别限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行，采用本发明的制备方法所用的原料易得、反应条件温和，可明显提高产率及纯度。
具体实施方式
为了进一步说明本发明公开的技术方案，下面结合实施例对本发明优选的实施方案进行描述，但是应当理解，以下具体实施例只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
11.3g(0.05mol)氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯、2.1gPEG400溶解到100mL丙酮中，于-5～-15℃下缓慢滴加5mL乙二胺，升温至50～60℃反应3h，过滤、浓缩成油状后以100mL无水乙醇溶解，无水硫酸镁干燥，过滤后，室温下向该乙醇溶液中通入干燥的HCl气体0.5h，静置过夜，析出白色固体。过滤，以无水乙醚洗涤得到12.8g终产品盐酸丙帕他莫，产率86％，纯度>99％，熔点118-120℃。
实施例2
11.3g(0.05mol)氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯、1.4gPEG400溶解到100mL乙腈中，于-5～-15℃下缓慢滴加10mL乙二胺，升温至50～60℃反应3h，过滤、浓缩成油状后以100mL无水乙醇溶解，无水硫酸镁干燥，过滤后，室温下向该乙醇溶液中通入干燥的HCl气体0.5h，静置过夜，析出白色固体。过滤，以无水乙醚洗涤得到10.6g终产品盐酸丙帕他莫，产率71％，纯度>99％。

Claims (5)

1.一种盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于包含以下两步反应：
步骤1)：原料氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯与乙二胺在PEG400参与下进行胺化反应得到N,N-二乙基甘氨酸-4-乙酰氨基苯酯；
步骤2)：N,N-二乙基甘氨酸-4-(乙酰氨基)苯酯与氯化氢气体反应成盐，得到目标产物盐酸丙帕他莫；
所述两步反应的化学方程式为：
2.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于：步骤1)的胺化反应在非质子的极性溶剂中进行，所述的极性溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、DMF、DMSO或乙腈中的一种，原料氯乙酸-4-乙酰氨基-苯酯与乙二胺的摩尔比为1∶1.2～1∶10，PEG400的加入的摩尔量为原料氯乙酸－4-乙酰氨基苯酯的摩尔量的1％～20％，步骤1)的胺化反应是在回流下搅拌1.0～5.0h。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于：步骤2)的成盐反应在无水乙醇中反应0.5-4h，通入的为干燥的氯化氢气体。
4.根据权利要求2所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为丙酮或乙腈。
5.根据权利要求2所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于：原料氯乙酸-4-乙酰氨基-苯酯与乙二胺的摩尔比为1∶1.5～1∶3，PEG400的加入的摩尔量为原料氯乙酸－4-乙酰氨基苯酯的摩尔量的5％～10％。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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