TWI565696B - 2-Amino-6-methylnicotinic acid - Google Patents

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Description

2-胺基-6-甲基菸鹼酸之製造方法
本發明係關於一種2-胺基-6-甲基菸鹼酸之製造方法。詳細而言，本發明係關於一種以高產率且高純度製造可用作醫藥或農藥之有效成分之化合物之製造中間化合物即2-胺基-6-甲基菸鹼酸之方法。
使用2-胺基-6-甲基菸鹼酸作為中間物所製造之醫藥或農藥例如記載於國際公開第2005/33079號公報、日本專利特開2010-083861號公報及國際公開第2014/6945。
作為製造2-胺基-6-甲基菸鹼酸之方法，已知有：使2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶於酸性條件下或鹼性條件下水解，並使所得之2-氯-6-甲基菸鹼酸與氨反應之方法；使2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶於醇等有機溶劑中與氨反應，獲得2-胺基-3-氰基-6-甲基吡啶後於酸性條件下或鹼性條件下水解之方法等。例如，該等方法記載於日本專利特開2010-083861號公報、中國專利申請公開第101812016號說明書、國際公開第2007/76034號公報、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、18卷、6號、2206頁(2008)、Acta Poloniae Pharmaceutica、38卷、2號、145頁(1981)。
於先前之製造方法中，因未反應之原料殘留等原因而不得不進行精製作業。又，無法控制反應之副產物，先前之製造方法為目標物之產率較低之製造法。即，若使2-氯-6-甲基菸鹼酸於氨水溶液中反應，則生成約15~20%之作為副產物之2-羥基-6-甲基菸鹼酸，故而2-胺基-6-甲基菸鹼酸之產率難以提高。又，於使用醇等有機溶劑之2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶之胺基化反應中，即便使用飽和之氨溶液亦不會完結，必須去除溶劑及利用管柱層析法等進行精製。因此，先前之製造方法未必為可以高產率且高純度獲得目標物之簡便之製造方法。因此，期望開發出可以高產率且高純度獲得目標物之簡便之工業製造法。
本發明者等人為了解決上述課題而反覆進行銳意研究，結果發現，若使2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶於氨水溶液中反應，則獲得2-胺基-6-甲基菸鹼醯胺，自反應液藉由減壓等去除氨後，添加鹼金屬氫氧化物等鹼進行反應，藉此可獲得高產率且高純度之2-胺基-6-甲基菸鹼酸，從而達成本發明。
即，於本發明之一態樣中，提供一種製造方法，其係下式[I]：[化3]
所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼酸之製造方法，且包括：(a)使下式[II]：
所表示之2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶於氨水溶液中反應，而獲得包含下式[III]：
所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼醯胺之反應液；及(b)自上述反應液去除氨，繼而使上述式[III]所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼醯胺與鹼反應，而製造上述式[I]所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼酸。
又，於本發明之一態樣中，上述式[I]所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼酸係利用單槽法由上述式[II]所表示之2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶合成。
以下，對本發明進行詳細說明。
於本發明之製造方法之一態樣中，向上述式[II]之化合物中添加5~30%之氨水溶液、較佳為20~30%之氨水溶液2~100倍莫耳、較佳為10~50倍莫耳，於0~200℃下攪拌5分鐘~10小時、較佳為於120~180℃下攪拌2~10小時。其後，藉由減壓等去除包含上述式[III]之化合物之反應液中之氨，並向包含上述式[III]之化合物之反應液中添加氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼1~10倍莫耳、較佳為1~4倍莫耳，於0~100℃下攪拌5分鐘~5小時、較佳為於80~100℃下攪拌2~5小時。反應後，為了獲得上述式[I]之化合物，向反應液中添加鹽酸等酸加以中和，濾取析出之結晶。將所濾取之結晶用水洗淨後加以乾燥，藉此可極其容易地以高產率且高純度獲得作為目標化合物之上述式[I]之化合物。
於本發明之製造方法之一態樣中，向上述式[II]之化合物中添加5~30%之氨水溶液、較佳為20~30%之氨水溶液。
於本發明之製造方法之一態樣中，氨水溶液係相對於上述式[II]之化合物，使用2~100倍莫耳、較佳為10~50倍莫耳。
於本發明之製造方法之一態樣中，上述式[II]之化合物與氨水溶液之反應係一面於0~200℃下攪拌5分鐘~10小時、較佳為於120~180℃下攪拌2~10小時一面進行。
於本發明之製造方法之一態樣中，包含上述式[III]之化合物之反應液中之氨之去除係藉由減壓等操作而進行。
於本發明之製造方法之一態樣中，使上述式[III]之化合物與鹼反應時，向包含上述式[III]之化合物且氨經去除之反應液中添加相對於 上述式[III]之化合物為1~10倍莫耳、較佳為1~4倍莫耳之鹼。
於本發明之製造方法之一態樣中，上述式[III]之化合物與鹼之反應係一面於0~100℃下攪拌5分鐘~5小時、較佳為於80~100℃下攪拌2~5小時一面進行。
於本發明之製造方法之一態樣中，在上述式[III]之化合物與鹼之反應後，為了獲得上述式[I]之化合物，向反應液中添加鹽酸等酸加以中和，濾取析出之結晶。又，將所濾取之結晶用水洗淨後加以乾燥，藉此可獲得作為目標化合物之上述式[I]之化合物。
作為本發明之製造方法中用於上述式[III]之化合物與鹼之反應之鹼，可列舉：例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等鹼金屬碳酸物；例如氫氧化鎂或氫氧化鈣等鹼土類金屬氫氧化物；例如碳酸鎂或碳酸鈣等鹼土類金屬碳酸物。較佳為列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
本發明之製造方法中所使用之上述式[II]所表示之2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶可使用市售者，或者例如依據Heterocycles、41卷、6號、1307頁(1995)中記載之方法，由公知化合物直接合成。
藉由本發明之製造方法所製造之上述式[I]之化合物可使用作為醫藥或農藥之有效成分之化合物之製造中間化合物。
於本發明之製造方法之一態樣中，可使上述式[II]之化合物於氨水溶液中反應，獲得包含上述式[III]之化合物之反應液後，自上述反應液去除氨，繼而使上述式[III]所表示之化合物於不單離之情況下與鹼反應，而製造上述式[I]所表示之目標化合物。即，於本發明之製造方法之一態樣中，以單槽法進行如下步驟：使上述式[II]之化合物於氨水溶液中反應，而獲得包含上述式[III]之化合物之反應液；及自上述反應液去除氨，繼而使上述式[III]所表示之化合物與鹼反應，而製造上述式[I]所表示之目標化合物。
[實施例]
以下，藉由實施例對本發明進一步進行說明，但本發明之範圍不受該等實施例任何限定。
實施例1
2-胺基-6-甲基菸鹼酸之合成
向2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(6.10g)中添加28%氨水溶液(70mL)，於高壓釜內以170℃反應7小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下去除氨。向氨經去除之反應液中添加氫氧化鉀(9.00g)，於100℃下加熱攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，滴加4N鹽酸將pH值調整為4~5。濾取析出之結晶，利用水進一步洗淨並加以風乾。獲得2-胺基-6-甲基菸鹼酸5.04g(產率82.9%)。藉由液相層析法實施純度分析，結果為97.06%之高純度。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.28(3H,s),6.44(1H,d),6.82-7.44(2H.br),7.92(1H,d)
比較例1
向2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(3.05g)中添加75%硫酸(10mL)，於100℃下加熱攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，少量逐次注入至冰水中。將冰水攪拌10分鐘，濾取析出之結晶並加以乾燥。獲得2-氯-6-甲基菸鹼酸2.91g(85%)。向所得之2-氯-6-甲基菸鹼酸(2.91g)中添加28%氨水溶液(35mL)，於高壓釜內以170℃反應40小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下去除氨。濾取析出之結晶，利用水進一步洗淨並加以風乾。獲得2-胺基-6-甲基菸鹼酸1.91g(74%)。產率為62.9%。
比較例2
向乙醇(50mL)中吹入氨氣，製備飽和氨之乙醇溶液(約10%)。向其中添加2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(3.05g)，於高壓釜內以170℃反應15小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。向殘渣中添加水， 以乙酸乙酯進行萃取，並以無水硫酸鈉加以乾燥、濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：9之梯度)進行精製，獲得2-胺基-3-氰基-6-甲基吡啶1.10g(41%)。向所得之2-胺基-3-氰基-6-甲基吡啶1.10g中添加15%氫氧化鉀(10mL)，於100℃下加熱攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，滴加4N鹽酸將pH值調整為4~5。濾取析出之結晶，利用水進一步洗淨並加以風乾。獲得2-胺基-6-甲基菸鹼酸1.18g(94%)。產率為38.5%。
如上述所示，本發明之製造方法係以高產率且高純度製造可用作醫藥或農藥之有效成分之化合物之製造中間化合物即2-胺基-6-甲基菸鹼酸之方法。

Claims (2)

  1. 一種製造方法，其係下式[I]： 所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼酸之製造方法，且包括：(a)使下式[II]： 所表示之2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶於氨水溶液中反應，而獲得包含下式[III]： 所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼醯胺之反應液；及(b)自上述反應液去除氨，繼而使上述式[III]所表示之2-胺基- 6-甲基菸鹼醯胺與鹼反應，而製造上述式[I]所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼酸。
  2. 如請求項1之製造方法，其中利用單槽法由上述式[II]所表示之2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶合成上述式[I]所表示之2-胺基-6-甲基菸鹼酸。
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