TWI591045B - 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 - Google Patents
作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI591045B TWI591045B TW101128069A TW101128069A TWI591045B TW I591045 B TWI591045 B TW I591045B TW 101128069 A TW101128069 A TW 101128069A TW 101128069 A TW101128069 A TW 101128069A TW I591045 B TWI591045 B TW I591045B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- acid
- aminohexanoic acid
- aminohexanoic
- reaction mixture
- solubility
- Prior art date
Links
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 117
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 title claims description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 6
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 12
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 claims description 5
- GCCKNHYFOVQZRG-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1Cl GCCKNHYFOVQZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- -1 4-Nitro-benzyloxycarbonylamino-hexanoic acid Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 5
- IPSKODJCEYAYRB-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IPSKODJCEYAYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJFVAIXONBPGF-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-aminohexanoate Chemical compound NCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTJFVAIXONBPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YKDTYBJSZNHVNY-UHFFFAOYSA-N 6-(dibenzylamino)hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCCCC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 YKDTYBJSZNHVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N benzyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VGJFQQPYZZOOGK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1Cl VGJFQQPYZZOOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMRTOIJIGPJQX-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound ClC(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)Cl ZAMRTOIJIGPJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTPUFGBFDJQQV-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC(CCCCC(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)OCC1=CC=CC=C1)=O ILTPUFGBFDJQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- JUWXSPFZUDXNDX-UHFFFAOYSA-N azepan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCN1.O=C1CCCCCN1 JUWXSPFZUDXNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Description
本發明係有關於一種6-胺基己酸的製造方法，特別是關於一種有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法。
至今已知有各種6-胺基己酸的製造方法，因為其應用廣闊，在工業上，主要有作為ε-己內醯胺聚合成為尼龍-6(Nylon-6)的起始物，及醫藥上，可作為止血劑。然而，在作為有效藥劑成分(Active Pharmaceutical Ingredient)的應用時，除要求6-胺基己酸的純度外，例如尚須要求灰含量(ash content)低(即鹽含量低)、重金屬含量低、水含量低、無臭味，再者製造過程，要求無有毒物質、無重金屬。
傳統製造6-胺基己酸的方法，例如有機合成期刊文獻中(Organic Syntheses,Coll,Vol.4,p.39(1963)；Vol.32,p.13(1952))記載利用ε-己內醯胺水解後，藉由離子交換樹脂(Amberlite resin)的管柱之管柱層析法精製之方法。但是，該方法使用管柱層析法進行精製，使產物顏色變深，且有臭味，又只能小量製造，難以量產，且製造成本高。
此外，於美國專利US 3655748號，揭露由ε-己內醯胺合成ε-胺基己酸的方法，雖然該文獻中提到可得到低灰含量的產物(ε-胺基己酸)，但是其製程藉由混合ε-己內醯胺及氫氧化
鋇，水解ε-己內醯胺，產生ε-胺基己酸，再加入二氧化碳氣體，形成碳酸鋇沈澱而得到游離酸(free acid)，其中碳酸鋇為有毒物質，不適合有效藥劑成分的應用。
其他製造6-胺基己酸的方法(例如US 4950429、US 6452002、US 6372939等)主要是應用於尼龍-6的製造，大多有製程複雜、試劑昂貴、中間產物為有毒物質、灰含量高等的問題，不適於用在有效藥劑成分合成。
因此，亟需有低成本、安全、符合醫藥要求(例如USP 35)之作為有效藥劑成分之6-胺基己酸(6-Aminocaproic acid or ε-Aminocaproic acid)的製造方法。
鑒於上述之發明背景中，為了符合產業上之要求，本發明提供一種有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法，利用價格低廉的起始物(ε-己內醯胺)，無需使用管柱層析法，步驟簡單，可大量生產符合有效藥劑成分的應用要求的6-胺基己酸。
本發明之一實施態樣，在於提供一種有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法，其包含：進行一水解程序，使己內醯胺與一酸或鹼反應，水解產生一第一反應混合物，其中該第一反應混合物含有6-胺基己酸；進行一修飾程序，使該第一反應混合物與一溶解度調節劑進行反應，得到一第二反應混合物，其中該溶解度調節劑與該第一反應混合物中的6-胺基己酸反
應，形成一胺基己酸中間產物；進行一分離程序，利用其溶解度改變，達到與鹽類等雜質分離的目的，從該第二反應混合物中分離出該胺基己酸中間產物；以及進行一氫化程序，氫化該胺基己酸中間產物，得到一6-胺基己酸產物。
於一實施例，該酸或鹼，作為鹼，例如鹼金族、鹼土族氫氧化物，具體地例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，作為酸，例如鹽酸、硫酸。
於一實施例，該胺基己酸中間產物的水溶解度為6-胺基己酸的水溶解度的0.01倍以下，更理想為0.005倍以下。
於一實施例，該溶解度調節劑為選自下列族群之一化合物：溴甲苯(Benzyl bromide)、2-氯-氯化甲酸苯甲酯(2-Chlorobenzyl chloroformate)、4-硝基氯化甲酸苯甲酯(4-Nitrobenzyl chloroformate)、氯化甲酸苯甲酯(Benzyl chloroformate)、碳酸(4-硝基苯基)苯甲酯(Benzyl(4-nitrophenyl)carbonate)及N-(苯甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimide)。
於一實施例，該胺基己酸中間產物為選自下列族群之一化合物：6-二苯甲基胺基-己酸(6-Dibenzylamino-hexanoic acid)、6-(2-氯-苯甲氧基羰基胺基)-己酸(6-(2-Chloro-benzyloxycarbonylamino)-hexanoic acid)、6-(4-硝基-苯甲氧基羰基胺基)-己酸(6-(4-Nitro-benzyloxycarbonylamino)-hexanoic acid)、6-苯甲氧
基羰基胺基-己酸(6-Benzyloxycarbonylamino-hexanoic acid)及6-胺基-己酸苯甲酯(6-Amino-hexanoic acid benzyl ester)。
於一實施例，該水解程序係將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)溶解於酸或鹼水溶液，加熱回流3~5小時。
於一實施例，該修飾程序係該溶解度調節劑與該第一反應混合物中的6-胺基己酸反應，該溶解度調節劑鍵結於6-胺基己酸的胺基上或羧基上。
於一實施例，該分離程序係於第二反應混合物中，使用有機溶劑進行萃取，該胺基己酸中間產物溶解於該有機溶劑，分離該胺基己酸中間產物。
於一實施例，該氫化程序係將該胺基己酸中間產物與氫化催化劑(例如氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)、鈀/碳(Pd/C))在氫氣環境下進行反應。
於一實施例，該6-胺基己酸產物的燃燒殘留物，對6-胺基己酸而言，小於0.1重量%。
於一實施例，該6-胺基己酸產物的重金屬含量，對6-胺基己酸而言，小於0.002重量%。
本發明之另一實施態樣，在於提供一種6-胺基己酸之有效藥劑成分，其係藉由上述之方法製造而得到。
於一實施例，上述6-胺基己酸之有效藥劑成分的燃燒殘留物，對6-胺基己酸而言，小於0.1重量%。
於一實施例，上述6-胺基己酸之有效藥劑成分的重金屬含
量，對6-胺基己酸而言，小於0.002重量%。
綜上所述，根據本發明的有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法，提供純度高、灰含量(ash content)低(即鹽含量低)、重金屬含量低、水含量低、無臭味之6-胺基己酸，再者，製造過程中無有毒物質、無重金屬，又根據本發明的方法，利用價格低廉的起始物(ε-己內醯胺)，無需使用管柱層析法，步驟簡單，可大量生產符合有效藥劑成分的應用要求的6-胺基己酸。
本發明在此揭示一種有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
於本發明一實施例，揭露一種有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法，其包含：進行一水解程序，使己內醯胺與一酸或鹼反應，水解產生一第一反應混合物，其中該第一反應混合物含有6-胺基己酸；進行一修飾程序，使該第一反應混合物與
一溶解度調節劑進行反應，得到一第二反應混合物，其中該溶解度調節劑與該第一反應混合物中的6-胺基己酸反應，形成一胺基己酸中間產物，利用其溶解度改變，達到與鹽類等雜質分離的目的；進行一分離程序，從該第二反應混合物中分離出該胺基己酸中間產物；以及進行一氫化程序，氫化該胺基己酸中間產物，得到一6-胺基己酸產物。
具體地，藉由使6-胺基己酸產物接上溶解度調節劑後，對水溶解度降低，將欲除去的鹽，利用水洗方式洗去，可得到灰含量(ash content)低(即鹽含量低)的6-胺基己酸產物。
於本實施例，藉由溶解度調節劑鍵結於6-胺基己酸的胺基或羧基上，生成一胺基己酸中間產物，由於該胺基己酸中間產物的對水溶解性，與6-胺基己酸比較，中間產物的對水溶解度降低100倍以上。在該階段(胺基己酸中間產物)，可以容易地將反應中產生的各種鹽類與最終產物分離，得到純度高的胺基己酸中間產物後，再藉由氫化，得到6-胺基己酸。於一實施例，該胺基己酸中間產物的水溶解度為6-胺基己酸的水溶解度的0.01倍以下，更理想為0.005倍以下。
於一實施例，該溶解度調節劑為選自下列族群之一化合物：溴甲苯(Benzyl bromide)、2-氯-氯化甲酸苯甲酯(2-Chlorobenzyl chloroformate)、4-硝基氯化甲酸苯甲酯(4-Nitrobenzyl chloroformate)、氯化甲酸苯甲酯(Benzyl chloroformate)、碳酸(4-硝基苯基)苯甲酯(Benzyl
(4-nitrophenyl)carbonate)及N-(苯甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimide)。溶解度調節劑為氯化甲酸苯甲酯更理想。
於一實施例，該胺基己酸中間產物為選自下列族群之一化合物：6-二苯甲基胺基-己酸(6-Dibenzylamino-hexanoic acid)、6-(2-氯-苯甲氧基羰基胺基)-己酸(6-(2-Chloro-benzyloxycarbonylamino)-hexanoic acid)、6-(4-硝基-苯甲氧基羰基胺基)-己酸(6-(4-Nitro-benzyloxycarbonylamino)-hexanoic acid)、6-苯甲氧基羰基胺基-己酸(6-Benzyloxycarbonylamino-hexanoic acid)及6-胺基-己酸苯甲酯(6-Amino-hexanoic acid benzyl ester)。例如6-胺基己酸的水溶解度大於500mg/ml(6-胺基己酸/水)，上述胺基己酸中間產物的水溶解度小於1.0mg/ml(胺基己酸中間產物/水)。胺基己酸中間產物為6-苯甲氧基羰基胺基-己酸更理想。
於一實施例，上述酸或鹼，作為鹼，例如鹼金族、鹼土族氫氧化物，具體地例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，作為酸，例如鹽酸、硫酸。
於一實施例，該水解程序係將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)溶解於酸或鹼水溶液，加熱回流3~5小時。
於一實施例，該修飾程序係該溶解度調節劑與該第一反應混合物中的6-胺基己酸反應，該溶解度調節劑鍵結於6-胺基
己酸的胺基上或羧基上。
於一實施例，該分離程序係於第二反應混合物中，使用有機溶劑進行萃取，該胺基己酸中間產物溶解於該有機溶劑，進行除水乾燥後，分離該胺基己酸中間產物。
於一實施例，該氫化程序係將該胺基己酸中間產物與氫化催化劑(例如氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)、鈀/碳(Pd/C))在氫氣環境下進行反應。
於一實施例，該6-胺基己酸產物的燃燒殘留物，對6-胺基己酸而言，小於0.1重量%。
於一實施例，該6-胺基己酸產物的重金屬含量，對6-胺基己酸而言，小於0.002重量%。
再者，於本發明一實施例，揭露一種6-胺基己酸之有效藥劑成分，其係藉由上述之方法製造而得到。
於一實施例，上述6-胺基己酸之有效藥劑成分的燃燒殘留物，對6-胺基己酸而言，小於0.1重量%。
於一實施例，上述6-胺基己酸之有效藥劑成分的重金屬含量，對6-胺基己酸而言，小於0.002重量%。
(a)6-二苯甲基胺基-己酸的製備
將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)5g(44.2毫莫耳)溶解於23g的濃度20wt%氫氧化鈉水溶液，加熱回流3~5小時。ε-己內醯胺水解結束後，冷卻至約5~10℃，添加25g的四氫呋喃(THF)。
在約0~5℃下，將7.88毫升的溴甲苯(Benzyl bromide)慢慢加入混合物中，自然升溫至室溫後持續攪拌一晚。反應結束後，加入乙酸乙酯20g萃取雜質。水層滴入16%鹽酸，調整pH<2後加入乙酸乙酯25克萃取產物。收集有機層，再將有機層以鹽水洗淨2次。有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)除水，濃縮有機層後，得到7.8g的6-二苯甲基胺基-己酸。
(b)6-胺基己酸的製備
將上述濃縮物溶解於22g甲醇及16g水中。將混合物與0.8g的氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)在氫氣壓力為50~60Psi、室溫下反應。反應結束後，過濾氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)，然後濃縮反應混合物，再將濃縮物溶解於4g水及16g乙醇(95% Ethanol)。然後，一邊攪拌、冷卻，一邊將16g丙酮慢慢滴入，此時，6-胺基己酸結晶化。重複進行結晶步驟，得到純度大於99.9%的6-胺基己酸，產率為55.3%。
(a)6-(2-氯-苯甲氧基羰基胺基)-己酸的製備
將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)1g(8.8毫莫耳)溶解於3.88g的濃度20wt%氫氧化鈉水溶液，加熱回流3~5小時。ε-己內醯胺水解結束後，冷卻至約5~10℃，添加5g的水。
將1.8g(8.8毫莫耳)的2-氯-氯化甲酸苯甲酯(2-Chlorobenzyl chloroformate)慢慢滴入混合物中，攪拌至少1小時。反應結束後，混合物以乙酸乙酯15g洗淨2次。添加16wt%鹽酸(HCl)，調整水層的pH約為1。然後，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層，再將有機層以鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)除水，濃縮有機層後，得到6-(2-氯-苯甲氧基羰基胺基)-己酸，純度為98.9%。
(b)6-胺基己酸的製備
將上述濃縮物溶解於甲醇及水(重量比3/1)的混合溶劑中。將混合物與10wt%的氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)在氫氣壓力為50~60Psi、室溫下反應。反應結束後，過濾氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)，然後濃縮反應混合物，再將濃縮物溶解於3.9g乙醇(95% Ethanol)。然後，一邊攪拌、冷卻，一邊將13g丙酮慢慢滴入，此時，6-胺基己酸結晶化。重複進行結晶步驟，得到純度大於99.9%的6-胺基己酸。
(a)6-(4-硝基-苯甲氧基羰基胺基)-己酸的製備
將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)5g(44.2毫莫耳)溶解於19.48g的濃度20wt%氫氧化鈉水溶液，加熱回流3~5小時。ε-己內醯胺水解結束後，冷卻至約5~10℃。
添加25g的水及10g的4-硝基氯化甲酸苯甲酯(4-Nitrobenzyl chloroformate)於混合物中，在5~10℃下攪拌1小時。反應結束後，混合物以乙酸乙酯25g洗淨2次。添加16wt%鹽酸(HCl)，調整水層的pH約為1。然後，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層，再將有機層以鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)除水，濃縮有機層後，得到6-(4-硝基-苯甲氧基羰基胺基)-己酸，純度為93.9%。
(b)6-胺基己酸的製備
將上述濃縮物溶解於140g甲醇及40g水中。將混合物與1.3g的氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)在氫氣壓力為50~60Psi、室溫下反應。反應結束後，過濾氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)，然後濃縮反應混合物，再將濃縮物溶解於30g水，然後使用30g的乙酸乙酯洗淨2次。藉由在45℃下真空蒸餾，除去水。然後，將濃縮物溶解於12g乙醇(95% Ethanol)。然後，一邊攪拌、冷卻，一邊將36g丙酮慢慢滴入，此時，6-胺基己酸結
晶化。重複進行結晶步驟，得到純度大於99.9%的6-胺基己酸。
(a)6-苯甲氧基羰基胺基-己酸
將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)5g(44.2毫莫耳)溶解於19.4g的濃度20wt%氫氧化鈉水溶液，加熱回流3~5小時。ε-己內醯胺水解結束後，冷卻至約5~10℃。
添加25g的氯化甲酸苯甲酯(Benzyl chloroformate)，在5~10℃下攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯25g洗淨2次。添加16wt%鹽酸(HCl)，調整水層的pH約為1。然後，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層，再將有機層以鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)除水，濃縮有機層後，得到6-苯甲氧基羰基胺基-己酸，純度為95.0%。
(b)6-胺基己酸的製備
將12g濃縮物溶解於36g甲醇及24g水中。將混合物與1.2g的10%鈀/碳(10%Pd/C)在氫氣壓力為90~100psi、20-45℃下反應。反應結束後，過濾鈀/碳(Pd/C)，然後濃縮反應混合物，再將濃縮物溶解於10g水及20g的乙醇(95% Ethanol)。然後，一邊攪拌、冷卻，一邊將20g丙酮慢慢滴入，此時，6-胺基己酸結晶化。重複進行結晶步驟，得到純度大於
99.9%的6-胺基己酸，產率為70.0%。
上述範例4中，可使用氯化甲酸苯甲酯(Benzyl chloroformate)、碳酸(4-硝基苯基)苯甲酯(Benzyl(4-nitrophenyl)carbonate)或N-(苯甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimide)，取代氯化甲酸苯甲酯，作為溶解度調節劑以外，其他依照範例4的方式進行合成，可製備6-胺基己酸。
(a)6-胺基-己酸苯甲酯的製備
將5g的ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)加入10%鹽酸20g，加熱回流至反應完全。藉由添加10wt%氫氧化鈉水溶液，調整反應混合物的pH為7.6。在55℃下濃縮，並在甲醇中進行再結晶，得到包含無機鹽之胺基己酸。
將胺基己酸與無機鹽混合物(3g)加入甲苯(30g)、苯甲醇(4.45g)及甲烷磺酸(Methanesulfonic acid)。將混合物加熱，將水蒸餾除去。反應結束後，冷卻至30℃，添加乙酸乙酯(30g)。將有機層以5wt%NaHCO3、鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)除水。進行過濾濃縮後，得到6-胺基-己酸苯甲酯。
(b)6-胺基己酸的製備
將6.5g濃縮物溶解於20g甲醇及13g水中。將混合物與0.6g的氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)在氫氣壓力為50~60Psi、室溫下反應。反應結束後，過濾氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)，然後濃縮反應混合物。
再將濃縮物溶解於30g水，然後使用30g的乙酸乙酯洗淨。水層於45℃下濃縮。然後，將濃縮物溶解於10g的乙醇(95% Ethanol)。然後，一邊攪拌、冷卻，一邊將10g丙酮慢慢滴入，此時，6-胺基己酸結晶化。重複進行結晶步驟，得到純度大於99.9%的6-胺基己酸，產率為53.8%。
綜上所述，根據本發明的有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法，提供純度高、灰含量(ash content)低(即鹽含量低)、重金屬含量低、水含量低、無臭味之6-胺基己酸，再者，製造過程中無有毒物質、無重金屬，又根據本發明的方法，利用價格低廉的起始物(ε-己內醯胺)，無需使用管柱層析法，步驟簡單，可大量生產符合有效藥劑成分的應用要求的6-胺基己酸。
顯然地，依照上面實施例中的描述，本發明可能有許多的修正與差異。因此需要在其附加的權利要求項之範圍內加以理解，除了上述詳細的描述外，本發明還可以廣泛地在其他的實施例中施行。上述僅為本發明之較佳實施例而已，並非用以限定本發明之申請專利範圍；凡其它未脫離本發明所揭示之精神下所完成的等效改
變或修飾，均應包含在下述申請專利範圍內。
Claims (9)
- 一種作為有效藥劑成分之6-胺基己酸的製造方法，其包含：進行一水解程序，使ε-己內醯胺與一鹼反應，該鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀，水解產生一第一反應混合物，其中該第一反應混合物含有6-胺基己酸；進行一修飾程序，使該第一反應混合物與一溶解度調節劑進行反應，得到一第二反應混合物，其中該溶解度調節劑與該第一反應混合物中的6-胺基己酸反應，形成一6-胺基己酸中間產物，該6-胺基己酸中間產物為選自下列族群之一化合物：6-二苯甲基胺基-己酸(6-Dibenzylamino-hexanoic acid)、6-(2-氯-苯甲氧基羰基胺基)-己酸(6-(2-Chloro-benzyloxycarbonylamino)-hexanoic acid)、6-(4-硝基-苯甲氧基羰基胺基)-己酸(6-(4-Nitro-benzyloxycarbonylamino)-hexanoic acid)及6-苯甲氧基羰基胺基-己酸(6-Benzyloxycarbonylamino-hexanoic acid)，其中該溶解度調節劑為選自下列族群之一化合物：溴甲苯(Benzyl bromide)、2-氯-氯化甲酸苯甲酯(2-Chlorobenzyl chloroformate)、4-硝基氯化甲酸苯甲酯(4-Nitrobenzyl chloroformate)、氯化甲酸苯甲酯(Benzyl chloroformate)、碳酸(4-硝基苯基)苯甲酯(Benzyl(4-nitrophenyl)carbonate)及N-(苯甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimide)；進行一分離程序，從該第二反應混合物中分離出該6-胺基己酸中間產物；以及 進行一氫化程序，氫化該6-胺基己酸中間產物，並經重複進行結晶步驟而得到一6-胺基己酸產物。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該6-胺基己酸中間產物的水溶解度為6-胺基己酸的水溶解度的0.01倍以下。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該6-胺基己酸中間產物的水溶解度為6-胺基己酸的水溶解度的0.005倍以下。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該水解程序係將ε-己內醯胺(ε-Caprolactam)溶解於該鹼水溶液，加熱回流3~5小時。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該修飾程序係該溶解度調節劑與該第一反應混合物中的6-胺基己酸反應，該溶解度調節劑鍵結於6-胺基己酸的胺基上或羧基上。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該分離程序係於第二反應混合物中，使用有機溶劑進行萃取，該6-胺基己酸中間產物溶解於該有機溶劑，分離該6-胺基己酸中間產物。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該氫化程序係將 該6-胺基己酸中間產物與氫化反應觸媒在氫氣環境、20~50℃下進行反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該6-胺基己酸產物的燃燒殘留物，對6-胺基己酸而言，小於0.1重量%。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該6-胺基己酸產物的重金屬含量，對6-胺基己酸而言，小於0.002重量%。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW101128069A TWI591045B (zh) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 |
| US13/660,126 US8809581B2 (en) | 2012-08-03 | 2012-10-25 | Method of making 6-aminocaproic acid as active pharmaceutical ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW101128069A TWI591045B (zh) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201406708A TW201406708A (zh) | 2014-02-16 |
| TWI591045B true TWI591045B (zh) | 2017-07-11 |
Family
ID=50026107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101128069A TWI591045B (zh) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8809581B2 (zh) |
| TW (1) | TWI591045B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITUB20152961A1 (it) | 2015-08-06 | 2017-02-06 | Dipharma Francis Srl | Isolamento e purificazione dell?acido 6-amminocaproico |
| RU2020122121A (ru) | 2017-12-05 | 2022-01-10 | Басф Се | Соли органических сульфокислот со сложными эфирами аминокислот и способ их получения |
| WO2020031201A1 (en) * | 2018-08-04 | 2020-02-13 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of 6-aminohexanoic acid |
| CN110256268A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-09-20 | 扬州中宝药业股份有限公司 | 一种氨基己酸的制备方法 |
| CN111233704B (zh) * | 2020-03-16 | 2023-01-06 | 湖北三宁碳磷基新材料产业技术研究院有限公司 | 一种制备6-氨基己腈产品的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113966A (en) * | 1960-03-18 | 1963-12-10 | Allied Chem | Process of hydrolyzing caprolactams |
| DE1905530A1 (de) * | 1968-12-26 | 1970-08-13 | Bosnalijek Tvornica Lijekova I | Die Synthese von sehr reiner epsilon-aminocaproischer Saeure durch hydrolytische Zerlegung von epsilon-Caprolactam in Anwesenheit von Ba(OH)2?8?HO in einer Mischung aus den Loesungsmitteln Wasser und DMSO |
| US8357820B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-01-22 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Process for producing N-protected amino acid |
-
2012
- 2012-08-03 TW TW101128069A patent/TWI591045B/zh active
- 2012-10-25 US US13/660,126 patent/US8809581B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8809581B2 (en) | 2014-08-19 |
| US20140039219A1 (en) | 2014-02-06 |
| TW201406708A (zh) | 2014-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7763749B2 (en) | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof | |
| JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| TWI591045B (zh) | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 | |
| JP4770174B2 (ja) | グルタミン酸誘導体及びピログルタミン酸誘導体の製造方法並びに新規製造中間体 | |
| JPWO2005082850A1 (ja) | モナティンの製造方法 | |
| CA2701421A1 (en) | Production of monatin enantiomers | |
| JP2016528271A (ja) | □新規な中間体を経由するビフェニルアラニノールの合成 | |
| WO2019019795A1 (zh) | 一种沙库必曲中间体的制备方法 | |
| US20080103334A1 (en) | Process For Synthesis Of Gabapentin | |
| JP3440129B2 (ja) | グルタミン誘導体の製造法 | |
| JP2017141247A (ja) | モリンドン及びその塩の製造方法 | |
| JP4594938B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| KR100915551B1 (ko) | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 | |
| WO2012165607A1 (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| KR20120101553A (ko) | 갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법 | |
| JP2005298334A (ja) | 新規な中間体化合物およびそれを用いる化合物の製造方法 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| KR101072479B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| TWI565696B (zh) | 2-Amino-6-methylnicotinic acid | |
| JPS59116298A (ja) | ６，８−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 | |
| JPS5841848A (ja) | （２ｓ，３ｒ）−および（２ｒ，３ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシフエニル）酪酸およびその誘導体の製造法 | |
| JP2856331B2 (ja) | ２，２‐ジアミノ‐１，１‐ビナフチルの製造法 | |
| KR100856891B1 (ko) | 수마트립탄의 제조방법 | |
| JP2008156249A (ja) | 光学的に純粋な４−ヒドロキシ−２−ヨウ素−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法 | |
| JP2005075754A (ja) | トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法 |