KR100856891B1 - 수마트립탄의 제조방법 - Google Patents

수마트립탄의 제조방법 Download PDF

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Abstract

편두통과 군발성 두통 치료에 유용한 인돌유도체인 수마트립탄(Sumatriptan)을 고순도 및 고수율로 제조하기 위한 방법이 개시된다. 상기 수마트립탄의 제조방법은 하기 화학식 2(명세서 참조)로 표시되는 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠 메탄설폰아미드 염산염과 하기 화학식 3(명세서 참조)으로 표시되는 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디알킬아세탈을 황산 수용액 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(수마트립탄)를 얻는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112006098209064-pat00001
수마트립탄, 편두통, 인돌유도체

Description

수마트립탄의 제조방법{Method for preparing sumatriptan}
본 발명은 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide, 이하 수마트립탄)의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 편두통과 군발성 두통 치료에 유용한 인돌유도체인 수마트립탄을 고순도 및 고수율로 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
수마트립탄은 뇌혈관에 분포되어 있는 5HT1B/1D 수용체에 특이적이고 선택적으로 작용하여, 관상혈관과 말초혈관에 영향을 주지 않으면서 뇌혈관의 수축작용을 나타내어, 편두통과 군발성 두통의 증상을 빠르게 개선시키는 효과가 있다. 또한 약물의 부작용이 현저히 적은 획기적인 치료제로 각광받고 있다. 따라서 수마트립탄을 제조하는 방법들이 여러 문헌들을 통해 제시되었다.
글락소 그룹이 발표한 대한민국 특허 제10-0040084호에는, 4-하이드라지노- 벤젠메탄설폰아미드 염산염(4-hydrazino-N-methyl benzene methanesulfonamide hydrochloride)을 출발물질로 사용하여 3-시아노프로판 디메틸 아세탈을 산 조건하에서 반응시켜 4-[2-(3-시아노프로필리덴)하이드라지노]-벤젠메탄설폰아미드를 합성하고, 이 화합물을 폴리포스페이트 에스테르를 사용하여 폐환시킨 다음, 팔라듐 촉매를 사용하여 시아노기를 수소화하여 디메틸기를 도입하는 공정을 통해 목적화합물인 수마트립탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 하지만 이 방법에서는 고가의 귀금속 촉매를 사용하는 점과, 전체 수율이 대략 6% 정도로 매우 낮게 얻어지는 단점이 있어 산업적으로 이용가치가 떨어진다.
이후, 글락소 그룹은 대한민국 특허 제10-0066515호에서, 다양한 중간체를 거쳐 수마트립탄을 제조하는 방법을 다양하게 개시하였다. 첫 번째 방법은 출발물질로 4-하이드라지노-벤젠메탄설폰아미드 염산염과 페닐티오아세트알데하이드 사용하여 N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드를 합성하고, 이 화합물을 이용하여 2~3단계의 추가 공정을 통해 수마트립탄을 제조하는 방법이다. 그러나 제조 과정에서 레이니니켈(Raney Ni)과 환원제를 사용해야 하는 위험한 공정이 포함되어 있고, 낮을 수율과 컬럼크로마토그라피를 이용한 정제과정을 거쳐야 하기 때문에 대량생산과 경제적인 생산이 어려운 단점이 있다.
두 번째 방법은 3-[2-(메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드로부터 2단계의 추가 공정을 통하여 수마트립탄을 제조하는 방법이지만, 이 방법 역시 낮은 수율과 더불어 반응 공정상 귀금속 촉매와 환원제를 사용해야 하는 단점을 가진다.
세 번째 방법은 3-(시아노메틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드를 출발물질로 사용하여 2~3단계의 추가 공정을 거쳐 수마트립탄을 제조하는 방법이다. 이 방법은 출발물질로 사용하는 3-(시아노메틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드를 제조하는 공정에서 추가 공정이 필요하기 때문에 수득율이 기존보다 많이 떨어지며, 제조 과정에서 고가의 귀금속 촉매를 사용하거나, 환원제를 사용해야 하는 위험한 공정이 추가되어 있어, 산업적으로 이용하기 어려운 단점이 있다.
네 번째 방법은 비교적 짧은 공정으로 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염의 출발물질과 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디메틸아세탈(4-(N,N-dimethylamino)butanal dimetyl acetal)을 반응시켜 4-[2-[4-(디메틸아미노)부틸리덴]하이드라지노]-N-메틸벤젠-메탄설폰아미드를 얻고, 다시 클로로포름 용매 하에서 폴리포스페이트 에스테르와 반응시켜 수마트립탄을 제조하는 방법이다. 이 방법은 기존 공정들에 비하여, 2단계 반응의 짧은 공정으로 수마트립탄을 제조할 수 있지만, 맹독성 유기용매를 사용하는 관계로 잔류용매의 잔존문제가 심각하고, 29% 정도로 낮은 수득율을 보이므로, 이 방법 또한 산업적인 이용이 어렵다.
다섯 번째 방법은 1H-인돌모핵의 5번 위치에 메탄설포닐기의 메틸아민을 마지막 단계에서 도입하는 제조방법이나, 이 방법 또한 1H-인돌모핵을 제조하기 위해서는 기존의 방법들을 이용해서 제조해야 한다. 즉, 상기 수마트립탄 합성방법들의 근본적인 문제점을 가지고 있기 때문에 경제적 이용가치가 없다.
독일 크놀(KNOLL)사에서 제안한 국제특허공개 WO01/34561호에서는, 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염과 4-클로로부탄알 디메틸아세탈을 반응시켜 3-[2-아미노에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드를 제조하고, 이 화합물을 수용성 포름알데히드와 수소화 붕소나트륨을 반응시켜 수마트립탄을 합성하였다. 하지만 이 방법은 반응공정이 복잡하고 수율이 낮은 이유로 상업적으로 이용하는데 문제가 있다.
또한 미국 카길(CARGILL)사에서 제안한 미국특허 제6,281,475호에서는 5-브로모인돌을 출발물질로 사용하여 6단계의 반응공정을 거쳐 수마트립탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 하지만 각 단계에서 사용하는 원료들이 옥살릴클로라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 소디움하이드라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 나트륨/액체질소 등과 같이 대량생산을 하는데 있어서 다루기 힘든 원료를 사용하거나, 고가의 귀금속 촉매를 사용하는 단점이 있고, 6단계 전공정의 수율이 5% 미만으로, 상업적으로 이용가치가 없었다.
대한민국특허 제10-056562호는 카이로제닉스에서 제안한 제조방법으로, 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염과 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디메틸아세탈을 아세토니트릴 용매 중에서 폴리포스페이트 에스테르를 사용하여 4-[2-[4-(디메틸아미노)부틸리덴]하이드라지노]-N-메틸벤젠-메탄설폰아미드의 중간체를 거쳐 폐환공정을 1단계 공정으로 실시하는 제조방법을 개시하였다. 그러나 이 제 조방법은 기존 공정보다는 수율이 높지만 상업적으로 이용하기에는 여전히 수율이 낮은 단점이 있고, 반응시 사용하는 원료인 폴리포스페이트 에스테르 시약을 제조하기 위해서는 P2O5와 같은 인화성 물질을 사용해야 하는 위험성이 있다. 또한 폴리포스페이트 에스테르의 제조과정에서 유래되는 끓는점이 높은 불순물들의 오염은 수마트립탄의 결정화에 방해가 되고, 용매로 사용하는 아세토니트릴 용매 또한 독성이 강한 용매로 최종제품에 잔류시 품질에 악영향을 미치는 단점을 갖고 있다.
따라서, 상기한 기존의 방법들이 갖는 단점들, 즉 낮은 수득율, 대량생산시 다루기 힘든 환원제의 사용, 복잡한 공정단계, 고가의 귀금속 촉매의 사용, 맹독성 용매의 사용으로 발생하는 품질상의 문제점 등을 해결하는 수마트립탄의 제조방법이 새로이 개발될 필요가 있었다.
따라서 본 발명의 목적은, 위험하지 않으면서 단순한 반응 공정단계를 통해 고순도, 고수율의 수마트립탄을 합성할 수 있으며, 경제적으로 대량생산이 용이한, 새로운 수마트립탄의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 맹독성의 유기용매를 사용하지 않는 안전한 생산공정을 통해 수마트립탄의 잔류용매 문제와 순도문제를 한 번에 해결할 수 있는 수마트립탄의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠 메탄설폰아미드 염산염과 하기 화학식 3으로 표시되는 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디알킬아세탈을 황산 수용액 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(수마트립탄)를 얻는 단계를 포함하는 수마트립탄의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006098209064-pat00002
Figure 112006098209064-pat00003
Figure 112006098209064-pat00004
상기 화학식 3에서, R은 메틸기 또는 에틸기이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 수마트립탄의 제조방법은, 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠 메탄설폰아미드 염산염(화학식 2)과 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디알킬아세탈(화학식 3)을 황산(H2SO4) 수용액 조건하에서 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 4-[2-[4-(디알킬아미노)부틸리덴]하이드라지노]-N-메틸벤젠-메탄설폰아미드 중간체를 거쳐, 목적화합물인 수마트립탄(화학식 1)을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112006098209064-pat00005
본 발명에서는 상기 반응과정 중에 생성되는 중간체(화학식 4)를 분리 및 정제하는 과정 없이 1단계(one-pot) 반응으로 완결되기 때문에, 순도와 수율면에서 기존의 방법에 비해 월등한 효과를 얻을 수 있다. 또한 상기 중간체에서 폐환이 이루어지기 위해서는 N-하이드라진으로 이성화(isomerization)되어야 하는데, 이때 본 발명에 사용되는 황산 수용액은 염산, 아세트산 등 기타의 산들과 비교하여 이성화의 효과가 월등하게 높으므로, 고수율로 수마트립탄을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 수마트립탄의 제조는 하기 반응식 1에 따라 이루어질 수 있다. 하기 반응식에서, R은 메틸기 또는 에틸기이다.
Figure 112006098209064-pat00006
본 발명에서 출발물질로 사용되는, 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염(화학식 2)은, 영국특허 제2123210호와 Tetrahedron Letters, 1992, 33, 8011에 개시된 방법으로 제조할 수 있으며, 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디알킬아세탈(화학식 3)은 J. Org. Chem., 1994, 3788에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디알킬아세탈(화학식 3)은 치환기(R)가 메틸기 또는 에틸기이므로, 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디메틸아세탈 또는 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디에틸아세탈을 사용할 수 있다. 본 발명의 제조방법에서 상 기 아세탈의 사용량은 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염과 동량 또는 그 이상 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
본 발명에서 사용되는 황산 수용액의 가능한 농도의 범위는 2 내지 20%로 광범위하며, 그 중에서도 4% 황산 수용액에서 반응을 수행할 경우 미반응물과 산분해물의 생성을 최소화할 수 있어 가장 바람직하다. 그 이유는 4% 미만의 농도에서는 미반응물의 농도가 높아지고, 4% 초과의 농도에서는 높은 산도의 영향으로 산분해물들의 생성이 많아지기 때문이다. 본 발명에서 4%의 황산 수용액을 사용하는 경우, 4% 황산 수용액의 사용량은 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염 1mmol당 2 내지 10ml이고, 바람직하게는 5 내지 6ml이다. 만일 4% 황산 수용액을 2ml 보다 적게 사용할 경우 미반응물이 많이 생기고 반응시간이 길어지며, 10ml보다 과량 사용할 경우 산분해물의 생성량이 많아 바람직하지 못하다.
상기 수마트립탄 제조시 반응온도는 0 내지 200℃이며, 바람직하게는 90 내지 120℃이다. 상기 반응온도가 너무 낮을 경우 반응시간이 길어지며, 반대로 반응온도가 너무 높을 경우 불순물의 생성이 증가될 우려가 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 수마트립탄의 제조
4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염 5.07(20mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디메틸아세탈 3.87g(24mmol)을 4% 황산 수용액 120ml에 용해하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 환류시킨 후 박막크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하였다. 반응화합물을 실온으로 냉각하고, 15ml의 30% 암모니아수를 처리한 다음, 메틸렌클로라이드(20ml씩)를 이용하여 3회 추출하였다. 추출된 유기층을 감압하여 용매을 제거하고, 그 잔사에 이소프로필알콜 15ml를 사용하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 냉각된 이소프로필알콜 소량으로 세척한 후, 40℃에서 진공건조하여 미백색의 수마트립탄 4.84g(수율: 82%)을 얻었다.
[실시예 2] 수마트립탄의 제조
4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염 5.07(20mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디에틸아세탈 4.35g(24mmol)을 4% 황산 수용액 120ml에 용해하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 환류시킨 후 박막크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하였다. 반응화합물을 실온으로 냉각하고, 15ml의 30% 암모니아수를 처리한 다음, 메틸렌클로라이드(20ml씩)를 이용하여 3회 추출하였다. 추출된 유기층을 감압하여 용매을 제거하고, 그 잔사에 이소프로필알콜 15ml를 사용하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 10℃ 이하에서 1시간 교반한 후 여과하고, 냉각된 이소프로필알콜 소량으로 세척한 후, 40℃에서 진공건조하여 미백색의 수마트립탄 4.6g(수율: 78%)을 얻었다.
[비교예 1] 수마트립탄의 제조
물 25ml와 2N 염산 5ml에 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염 10g을 투입하였다. 이 현탁액에 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디메틸아세탈 8.32g을 넣고 교반하였다. 반응화합물에 다시 2N 염산 15ml를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 클로로포름 150ml를 첨가한 다음, 2N 탄산나트륨용액 150ml를 조금씩 첨가하였다. 수층을 분리하고, 클로로포름 150ml로 수층을 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에서 용매를 농축시켜 4-[2-[4-(디알킬아미노)부틸리덴]하이드라지노]-N-메틸벤젠-메탄설폰아미드 12.4g을 얻었다.
상기 얻어진 화합물 4g과 폴리포스페이트 에스테르 20g을 클로로포름 80ml에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 물(100ml씩)을 이용하여 2회 추출하였다. 수층을 클로로포름 50ml로 세척하고, 고체 탄산칼륨을 사용하여 pH를 11로 조절한 후, 에틸아세테이트(10ml씩)를 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 기포형태의 고체 2.5g을 얻은 다음, 크로마토그래피를 이용하여 수마트립탄 1.13g(출발물질로부터 수율: 29.8%)을 얻었다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 수마트립탄의 제조방법은 반응공정 단계를 최소화하고, 맹독성 유기용매의 사용을 배제하였으며, 고순도의 수마트립탄을 고수율로 얻을 수 있는 방법으로서, 상업적인 대량생산이 가능하고, 반응 공정상 발생할 수 있는 위험 요소들을 최소화할 수 있으며, 기존의 방법에 비하여 수율과 순도, 경제성과 공정 안전성이 월등히 개선된 장점이 있다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠 메탄설폰아미드 염산염과 하기 화학식 3으로 표시되는 4-(N,N-디메틸아미노)부탄알 디알킬아세탈을 황산 수용액 조건하에서 반응시켜, 1단계 반응으로, 하기 화학식 1로 표시되는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(수마트립탄)를 얻는 단계를 포함하는 수마트립탄의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112008007728893-pat00007
    [화학식 2]
    Figure 112008007728893-pat00008
    [화학식 3]
    Figure 112008007728893-pat00009
    상기 화학식 3에서, R은 메틸기 또는 에틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 황산 수용액은 4% 황산 수용액이고, 4% 황산 수용액의 사용량은 상기 4-하이드라지노-N-메틸-벤젠메탄설폰아미드 염산염 1mmol당 2 내지 10ml인 것인 수마트립탄의 제조방법.
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KR20050102984A (ko) * 2004-04-23 2005-10-27 오종성 맛사지기

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