KR101821090B1 - Ｎ-아실비페닐 알라닌의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제를 합성하는데 유용한 신규 방법, 신규 공정 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

Ｎ-아실비페닐 알라닌의 제조 방법 {PROCESS FOR MANUFACTURE OF N-ACYLBIPHENYL ALANINE}
본 발명은 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제를 합성하는데 유용한 신규 방법, 신규 공정 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 비페닐 알라닌의 N-아실 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 비페닐 알라닌의 N-아실 유도체는 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예컨대 미국 특허 번호 4,722,810, 미국 특허 번호 5,223,516, 미국 특허 번호 4,610,816, 미국 특허 번호 4,929,641, 남아프리카 특허 출원 84/0670, UK 69578, 미국 특허 번호 5,217,996, EP 00342850, GB 02218983, WO 92/14706, EP 00343911, JP 06234754, EP 00361365, WO 90/09374, JP 07157459, WO 94/15908, 미국 특허 번호 5,273,990, 미국 특허 번호 5,294,632, 미국 특허 번호 5,250,522, EP 00636621, WO 93/09101, EP 00590442, WO 93/10773, WO 2008/031567 및 미국 특허 번호 5,217,996에 기재된 것들의 합성에서의 핵심 중간체이다.
전형적으로, 비페닐 알라닌 유도체를 제조하는 합성 방법은 고가의 출발 물질, 예컨대 비-천연 D-티로신을 사용한다. 추가로, 상기 방법에는 아릴 커플링 반응을 수행하여 원하는 비페닐 구조를 달성하기 위해서 페놀계 히드록실을 활성화하기 위한 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 사용이 요구되는데, 이것 역시 고가이다. 이러한 합성 접근법의 일례는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1995, Vol. 38 No. 10]에 기재되어 있다. 반응식 1은 이러한 방법 중 하나를 예시한다.
<반응식 1>
Figure 112016126872579-pat00001
따라서, 비페닐 알라닌 유도체를 제조하는 저렴한 방법을 개발할 것이 강력하게 요구된다. 본 발명은 이러한 목적을 충족시키고, 따라서 산업상 이로운 방법을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
<발명의 요약>
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 3의 N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 3에 따른 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 신규 방법이 하기 반응식 2에 요약되어 있다. 알칼리성 조건 하에, 본원에서 정의된 바와 같은 비페닐 포름알데히드, 본원에서 정의된 바와 같은 N-아실글리신 (A) 및 본원에서 정의된 바와 같은 무수물 (B)를 반응시켜, 본원에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물을 얻었다. 이후, 화학식 1의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물로 전환되고, 이것은 다시, 예를 들면 수소와 활성탄 상의 팔라듐으로 수소화되어 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다. 화학식 3의 화합물은, 예를 들면 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38, No. 10, 1691] 및 앞서 언급된 특허 문헌 (이들 문헌 각각의 개시내용은 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로 전환될 수 있다.
하기 반응식 2에 요약된 합성 방법은 저렴한 출발 물질과 시약을 사용하며, 따라서 산업적 생산에 적합하다.
<반응식 2>
Figure 112016126872579-pat00002
단계 a:
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식
Figure 112016126872579-pat00003
의 화합물 또는 그의 염을 알칼리성 조건하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 및 (R2CO)2O (여기서, R2는 C1- 7알킬, 바람직하게는 메틸 또는 프로필, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)와 반응시켜서 하기 화학식 1-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1-a의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 1을 갖는 화학식 1-a의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 1-a>
Figure 112016126872579-pat00004
<화학식 1>
Figure 112016126872579-pat00005
<화학식 A>
Figure 112016126872579-pat00006
(여기서, R1은 C1- 7알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 C6- 10아릴, 바람직하게는 페닐임)
상기 기재된 반응은 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 용매 중에서, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 헵탄, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, n-부티르산, 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물로부터 선택된 용매 (용매 I로 명명함)의 존재 하에 수행될 수 있다.
바람직하게는, 무수물 (B)는 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물이다.
용어 "알칼리성 조건하에"는 본 단계가 염기를 요구하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸피롤, N-메틸모르폴린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨 또는 프로피온산칼륨으로부터 선택된다.
바람직하게는, 단계 a는 80℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서, 바람직하게는 0.5시간 내지 48시간의 반응 시간으로 수행된다.
바람직하게는, 단계 a에서 상기 비페닐 포름알데히드 : 상기 N-아실글리신 (A) : 상기 무수물 (B) : 상기 염기의 몰비가 1.0 : (0.7 내지 5.0) : (1.0 내지 6.0) : (0.05 내지 2.00)이고, 상기 용매 I의 양은 상기 비페닐 포름알데히드의 공급량의 중량의 0 내지 20배이다.
단계 b:
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1-a의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 1을 갖는 화학식 1-a의 화합물, 또는 그의 염을 물과 반응시켜서 하기 화학식 2-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2-a의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 2를 갖는 화학식 2-a의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 2-a>
Figure 112016126872579-pat00007
<화학식 2>
Figure 112016126872579-pat00008
<화학식 1-a>
Figure 112016126872579-pat00009
<화학식 1>
*
Figure 112016126872579-pat00010
(여기서, R1은 C1- 7알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 C6- 10아릴, 바람직하게는 페닐임)
상기 기재된 반응은 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 용매 중에서, 예컨대 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 또는 N-메틸피롤로부터 선택된 용매 (용매 II로 명명함)의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매 II의 공급량의 중량은 단계 a에서의 화학식 1의 화합물 [생성물 1로 명명함]의 양의 2 내지 50배이고, 물의 공급량의 중량은 단계 a에서의 생성물 1의 양의 0.5 내지 20배이다.
바람직하게는, 단계 b는 실온 내지 환류 온도의 반응 온도에서 수행된다.
단계 c:
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2-a의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 2를 갖는 화학식 2-a의 화합물, 또는 그의 염을 수소화 조건하에 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 3-a를 갖는 화학식 3의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 3>
Figure 112016126872579-pat00011
<화학식 3-a>
Figure 112016126872579-pat00012
<화학식 2-a>
Figure 112016126872579-pat00013
<화학식 2>
Figure 112016126872579-pat00014
(여기서, R1은 C1- 7알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 C6- 10아릴, 바람직하게는 페닐임)
수소화 조건은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 따라서 예를 들면, WO2009/090251의 단락 B.3.3 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은, 수소와 전이 금속 촉매의 사용을 지칭한다. 바람직하게는, 전이 금속 촉매는 팔라듐, 바람직하게는 활성탄 상의 팔라듐이고, 바람직하게는 이는 1 중량％ 내지 20 중량％의 팔라듐을 함유하고 있다.
또다른 실시양태에서, 수소화는 예를 들면, WO2009/090251의 단락 C.2 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은, 유기금속 착체와 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 촉매의 존재 하에 수소를 사용하여 발생한다.
상기 기재된 반응은 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 용매 중에서, 예컨대 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸 포름아미드, N-메틸피롤 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된 용매 (용매 III으로 명명함)의 존재 하에 수행될 수 있다.
바람직하게는, 단계 c에서 상기 용매 III의 공급량의 중량은 단계 a에서의 화학식 1의 화합물 [생성물 1로 명명함]의 양의 5 내지 50배이다. 바람직하게는, 활성탄 상의 팔라듐의 양은 단계 b에서의 화학식 2의 화합물 [생성물 2로 명명함]의 0.1 중량％ 내지 20 중량％이다.
바람직하게는, 단계 c에서 빙초산은 또한, 산성 조건을 유지하기 위해 첨가된다.
바람직하게는, 반응 온도는 20℃ 내지 150℃이다.
바람직하게는, 수소 압력은 0.2 MPa 내지 10.0 MPa이다.
*<추가의 실시양태>
추가의 측면에서, 본 발명은
i) 상기 기재된 바와 같은 단계 a),
ii) 상기 기재된 바와 같은 단계 b), 및
iii) 상기 기재된 바와 같은 단계 c)
를 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
iv) 상기 기재된 바와 같은 단계 b), 및
v) 상기 기재된 바와 같은 단계 c)
를 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<바람직한 실시양태>
실시양태 [1]: 하기 단계를 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
Figure 112016126872579-pat00015
(여기서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴이고, R2는 메틸 또는 에틸임)
실시양태 [2]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 a에 대해, 상기 비페닐 포름알데히드 : 상기 N-아실글리신 : 상기 무수물 : 상기 염기의 몰비가 1.0 : (0.7 내지 5.0) : (1.0 내지 6.0) : (0.05 내지 2.00)이고, 상기 용매 I의 양이 상기 비페닐 포름알데히드의 공급량의 중량의 0 내지 20배인 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [3]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 a에 대해, 상기 용매 I이 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 헵탄, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, n-부티르산, 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물로부터 선택되고, 상기 무수물이 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물이고, 상기 염기가 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸피롤, N-메틸모르폴린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨 또는 프로피온산칼륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [4]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 a가 80℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서, 0.5시간 내지 48시간의 반응 시간으로 수행되는 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [5]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 b에 대해, 상기 용매 II가 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아미드 또는 N-메틸피롤로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [6]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 b에 대해, 상기 용매 II의 공급량의 중량이 단계 a에서의 생성물 1의 양의 2 내지 50배이고, 상기 물의 공급량이 단계 a에서의 생성물 1의 양의 0.5 내지 20배인 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [7]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 b가 실온 내지 환류 온도의 반응 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [8]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 c에 대해, 상기 용매 III이 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸 포름아미드, N-메틸피롤 또는 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 상기 팔라듐 활성탄이 1 중량％ 내지 20 중량％의 팔라듐을 함유하는 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [9]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 c에 대해, 상기 용매 III의 공급량의 중량이 단계 a에서의 생성물 1의 양의 5 내지 50배이고, 상기 팔라듐 활성탄의 양이 단계 b에서의 생성물 2의 0.1 중량％ 내지 20 중량％인 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
실시양태 [10]: 실시양태 [1]에 있어서, 단계 c가 수행되는 동안에 빙초산이 또한, pH를 조정하고 산성 조건을 유지하기 위해 첨가되고, 반응 온도의 범위가 20℃ 내지 150℃이고, 상기 수소 압력이 0.2 MPa 내지 10.0 MPa인 것을 특징으로 하는, N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법.
<일반적인 용어>
하기 목록은 본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이러한 정의는, 본 개시내용에 사용된 일반적 표현 또는 기호 중 하나, 하나 초과 또는 전부를 대체하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성하며, 이것들이 특정 예에서 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 달리 한정되지 않는 한은 바람직하게는 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용되는 해당 용어에 적용된다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알킬은 선형 또는 분지형 (1회 또는 원하고 가능하다면 1회 초과)의 탄소 쇄이고, 특히 C1-C7-알킬, 예컨대 C1-C4-알킬, 특히 분지형 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필이다. 용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기를 정의하며, 상기 잔기는 분지형 (1회 이상) 또는 선형의 쇄이고 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸 또는 바람직하게는, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다. 매우 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부로서의 아릴은, 예를 들어 6개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 예컨대 페닐, 인데닐, 인다닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
상기와 하기의 화학식에서, "
Figure 112016126872579-pat00016
"라는 표시는 (E) 입체이성질체뿐만 아니라 (Z) 입체이성질체를 포함하는 공유 결합을 나타낸다.
용어 "환류"는 반응 혼합물이 비등하는 온도, 바람직하게는 최대 180℃의 온도, 바람직하게는 최대 140℃의 온도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 20℃ 내지 35℃의 온도, 예컨대 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다.
용어 "전이 금속 촉매", "유기금속 착체" 및 "키랄 리간드"는 WO2009/090251에 기재된 바와 같고, 상기 정의는 본원에 참고로 포함된다.
본 출원의 화학식에서, 용어 "Ph"는 페닐을 의미한다.
유리 형태의 화합물 및 중간체와, 예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인시에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 염 형태의 화합물 및 중간체 사이의 관계가 밀접하다는 관점에서, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"를 임의로 지칭하는 것은 또한 1종 이상의 그의 염 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질 및 1종 이상의 그의 염의 혼합물 (적절하고 합당하며 달리 명확하게 언급되지 않는다면, 이것 각각은 또한 이들 중 어느 하나 이상의 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예컨대 에스테르 또는 아미드 또는 염을 포함함)도 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 상이한 결정 형태를 수득할 수 있으며, 이것들 또한 포함된다. 예를 들어, 4 내지 10의 pH 범위의 수용액 중에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 특히 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있는 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 염이 형성될 수 있다. 염기성 기 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)의 존재 하에, 염은 바람직하게는 유기 또는 무기 산의 사용으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산 또는 기타 유기 양성자 산, 예컨대 아스코르브산이다. 음으로 대전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염은 염기의 사용으로 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3차 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸 피페라진과의 염이 있다. 염기성 기와 산성 기가 동일 분자에 존재하는 경우, 내부 염이 형성될 수도 있다. 특히 유용한 염에는 화학식 1, 1-a, 2, 2-a, 3, 3-a 등의 화합물이 상기 시약과 반응하여 형성된 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 말산, 말론산, 타르타르산, 톨릴타르타르산, 벤조일타르타르산, 오로트산, 니코틴산, 메탄-술폰산 또는 4-메틸벤젠술폰산의 염이 포함된다. 산 부가 염을 제조하는 방법은 문헌, 예를 들어 문헌 ["CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation", D. Kozma, CRC Press 2002], [Acta Cryst, 2006, B62, 498-505] 및 [Synthesis, 2003, 13, 1965-1967]의 관련 챕터에 기재되어 있다.
복수형이 화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우, 이는 하나 (바람직함) 또는 그보다 많은 수의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것이며, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우에는 이것이 복수형을 배제하는 것은 아니지만 단지 바람직하게는 "하나"를 의미한다.
본 발명의 특정 실시양태를 하기 실시예에서 제공한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하며, 다른 한편으로는 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
실시예 1: 4-(4-비페닐 메틸렌)-2-메틸-옥사졸-5(4H)-케톤 (1, R1 = Me)의 합성
Figure 112016126872579-pat00017
건조되고 깨끗한 반응 병에, 비페닐 포름알데히드 (일본에 소재한 미쯔비시 케미칼 컴퍼니 리미티드(Mitsubishi Chemical Co., Ltd.), 산업용, 함유량 > 98％) 36.4 g, 아세틸 글리신 28 g, 아세트산 무수물 56 g 및 무수 아세트산나트륨 6 g을 첨가하였다. 이를 0.5시간 동안 가열 환류시켰다. 보온을 종료하고, 80℃로 냉각시켰다. 물 200 ml를 첨가하고, 30분간 휘저었다. 이를 여과하고, 물 100 ml를 사용하여, 필터 케이크를 2회 세척하였다. 습윤의 생성물을 30℃ 내지 40℃에서 진공 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016126872579-pat00018
실시예 2: 2-아세트아미도-3-비페닐 프로펜산 (2, R1 = Me)의 합성
Figure 112016126872579-pat00019
1000 ml 반응 병에, 4-(4-비페닐 메틸렌)-2-메틸-옥사졸-5(4H)-케톤 (1, R1 = Me) 40 g, 아세톤 450 ml 및 수돗물 60 ml를 첨가하였다. 이를 8시간 동안 가열 환류시켰다. 보온을 종료하였다. 활성화된 활성탄 3 g을 첨가하고, 1시간 동안 탈색시켰다. 이를 여과하고, 아세톤 50 ml로 세척하였다. 약 300 ml의 아세톤을 스팀 증류시키고, 이어서 물 200 ml를 첨가하였다. 20℃로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 습윤의 생성물을 60℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016126872579-pat00020
실시예 3: 3-비페닐-2-아세트아미도 알라닌 산 (3, R1 = Me)의 합성
Figure 112016126872579-pat00021
1 L 고압 오토클레이브에, 2-아세트아미도 3-비페닐 프로펜산 (2, R1 = Me) 20 g, 무수 에탄올 300 ml, 빙초산 2 ml, 및 5％의 팔라듐을 함유하는 팔라듐 활성탄 1 g을 첨가하였다. 반응 오토클레이브를 밀봉하고, 질소를 사용하여 공기를 제거하였다. 70℃ 내지 80℃의 내부 온도로 가열하였다. 수소 압력을 6 MPa로 조정하였다. 보온하면서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 오토클레이브를 60℃로 냉각시켰다. 기체를 방출시켰다. 이를 여과시켰다. 에탄올 10 ml로 세척하였다. 여과물을 약 60 ml로 농축시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 습윤의 생성물을 60℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016126872579-pat00022
실시예 4: 4-(4-비페닐 메틸렌)-2-페닐-옥사졸-5(4H)-케톤 (1, R1 = Ph)의 합성
Figure 112016126872579-pat00023
건조되고 깨끗한 반응 병에, 비페닐 포름알데히드 (일본에 소재한 미쯔비시 케미칼 컴퍼니 리미티드, 산업용, 함유량 > 98％) 36.4 g, N-벤조일 글리신 33 g, 프로피온산 무수물 52 g 및 N-메틸모르폴린 20 g 및 클로로벤젠 182 g을 첨가하였다. 이를 100℃로 가열하였다. 24시간 동안 보온하였다. 80℃로 냉각시켰다. 물 200 ml를 첨가하고, 30분간 휘저었다. 이를 여과하고, 물 100 ml를 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 습윤의 생성물을 진공 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016126872579-pat00024
실시예 5: 2-벤즈아미도-3-비페닐 프로펜산 (2, R1 = Ph)의 합성
Figure 112016126872579-pat00025
1000 ml 반응 병에, 4-(4-비페닐 메틸렌)-2-페닐-옥사졸-5(4H)-케톤 (1, R1 = Ph) 60 g, 테트라히드로푸란 1000 ml 및 수돗물 150 ml를 첨가하였다. 이를 실온으로 가열하였다. 24시간 동안 보온하였다. 활성화된 활성탄 3 g을 첨가하고, 1시간 동안 탈색시켰다. 이를 여과하고, 테트라히드로푸란 50 ml로 세척하였다. 약 600 ml의 테트라히드로푸란을 스팀 증류시킨 후에, 20℃로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 습윤의 생성물을 60℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016126872579-pat00026
실시예 6: 3-비페닐-2-벤즈아미도 알라닌 (3, R1 = Ph)의 합성
Figure 112016126872579-pat00027
1 L 고압 오토클레이브에, 2-벤즈아미도 3-비페닐 프로펜산 (2, R1 = Ph) 10 g, 메탄올 350 ml, 빙초산 1 ml, 및 5％의 팔라듐을 함유하는 팔라듐 활성탄 (Pd/C) 2 g을 첨가하였다. 반응 오토클레이브를 밀봉하고, 질소로 공기를 제거하였다. 140℃ 내지 150℃의 내부 온도로 가열하였다. 질소 압력을 0.2 MPa로 조정하였다. 보온하면서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 오토클레이브를 60℃로 냉각시켰다. 기체를 방출시켰다. 이를 여과하고, 에탄올 약 10 ml로 세척하였다. 여과물을 약 60 ml로 농축시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 습윤의 생성물을 60℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112016126872579-pat00028
실시예 7: 4-(4-비페닐 메틸렌)-2-페닐-옥사졸-5(4H)-케톤 (1, R1 = Ph)의 합성
Figure 112016126872579-pat00029
건조되고 깨끗한 반응 병에, 비페닐 포름알데히드 (일본에 소재한 미쯔비시 케미칼 컴퍼니 리미티드, 산업용, 함유량 > 98％) 36.4 g, N-벤조일 글리신 33 g, 프로피온산 무수물 52 g 및 무수 프로피온산나트륨 10 g 및 디클로로벤젠 200 g을 첨가하였다. 이를 80℃로 가열하였다. 48시간 동안 보온하였다. 80℃로 냉각시켰다. 물 200 ml를 첨가하고, 30분간 휘저었다. 이를 여과하고, 물 100 ml를 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 습윤의 생성물을 30℃ 내지 40℃에서 진공 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 4에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 8: 2-벤즈아미도-3-비페닐 프로펜산 (2, R1 = Ph)의 합성
Figure 112016126872579-pat00030
1000 ml 반응 병에, 4-(4-비페닐 메틸렌)-2-페닐-옥사졸-5(4H)-케톤 (1, R1 = Ph) 50 g, 부타논 550 ml 및 수돗물 120 ml를 첨가하였다. 이를 40℃로 가열하였다. 24시간 동안 보온하였다. 활성화된 활성탄 3 g을 첨가하고, 1시간 동안 탈색시켰다. 이를 여과하고, 테트라히드로푸란 50 ml로 세척하였다. 약 600 ml의 테트라히드로푸란을 스팀 증류시킨 후에, 20℃로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 습윤의 생성물을 60℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 5에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 9: 3-비페닐-2-벤즈아미도 알라닌 (3, R1 = Ph)의 합성
Figure 112016126872579-pat00031
1 L 고압 오토클레이브에, 2-벤즈아미도 3-비페닐 프로펜산 (2, R1 = Ph) 15 g, 테트라히드로푸란 300 ml, 빙초산 1.5 ml, 및 5％의 팔라듐을 함유하는 팔라듐 활성탄 (Pd/C) 4 g을 첨가하였다. 반응 오토클레이브를 밀봉하고, 질소로 공기를 제거하였다. 100℃ 내지 110℃의 내부 온도로 가열하였다. 수소 압력을 10.0 MPa로 조정하였다. 보온하면서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 오토클레이브를 60℃로 냉각시켰다. 기체를 방출시켰다. 이를 여과시키고, 에탄올 약 10 ml로 세척하였다. 여과물을 약 60 ml로 농축시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 습윤의 생성물을 60℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 6에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.

Claims (11)

  1. (i) 하기 화학식 1-a의 화합물 또는 그의 염을 물과 반응시켜 하기 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
    (ii) 수득된 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염을 수소 및 팔라듐의 사용을 포함하는 수소화 조건하에 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 1-a>
    Figure 112016126872579-pat00032

    <화학식 2-a>
    Figure 112016126872579-pat00033

    <화학식 3>
    Figure 112016126872579-pat00034

    (여기서, R1은 C1- 7알킬 또는 C6- 10아릴임)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1-a의 화합물 또는 그의 염이, 화학식
    Figure 112016126872579-pat00035
    의 화합물 또는 그의 염을 알칼리성 조건하에 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 및 (R2CO)2O (여기서, R2는 C1- 7알킬임)와 반응시켜 화학식 1-a의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 공정에 의해 수득되는 것인 방법.
    <화학식 1-a>
    Figure 112016126872579-pat00036

    <화학식 A>
    Figure 112016126872579-pat00037

    (여기서, R1은 C1- 7알킬 또는 C6- 10아릴임)
  3. 제2항에 있어서, 알칼리성 조건이 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸피롤, N-메틸모르폴린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨 및 프로피온산칼륨으로부터 선택된 염기의 사용을 포함하는 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 80℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (i)의 반응이 실온 내지 환류 온도의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (ii)의 수소화 조건이 수소 및 활성탄 상의 팔라듐의 사용을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 3-a를 갖고, 화학식 2-a의 화합물이 하기 화학식 2를 갖고, 화학식 1-a의 화합물이 하기 화학식 1을 갖는 것인 방법.
    <화학식 3-a>
    Figure 112016126872579-pat00038

    <화학식 2>
    Figure 112016126872579-pat00039

    <화학식 1>
    Figure 112016126872579-pat00040

    (여기서, R1은 C1- 7알킬 또는 C6- 10아릴임)
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 3의 화합물에서, R1이 메틸 또는 페닐이고,
    화학식 2-a의 화합물에서, R1이 메틸 또는 페닐이며,
    화학식 1-a의 화합물에서, R1이 메틸 또는 페닐인 방법.
  9. 제2항에 있어서,
    화학식 A의 화합물에서, R1이 메틸 또는 페닐이고,
    화학식 (R2CO)2O의 화합물에서, R2가 메틸 또는 프로필인 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
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