CN107778192A - 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法 - Google Patents

一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N‑烷氧或苄氧羰基氨酸的制备方法，具体地，提供了N‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法，更具体地，提供了一种N‑烷氧或苄氧羰基‑L‑氨酸或N‑烷氧或苄氧羰基‑D‑氨酸的制备方法。该方法无需使用拆分剂进行化学拆分，能够制备得到光学纯度高的N‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸。N‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸是非常重要的药物中间体。本发明提供的N‑烷氧或苄氧羰基‑L‑氨酸的制备方法，反应式如下：R1为烷基，优选地为叔丁基；R2为叠氮基或酰亚胺基，n为0或1，m为1。

Description

一种N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法。
背景技术
N-叔丁氧羰基-L-氨酸，CAS号为79777-82-5，化学名称：N-叔丁氧羰基-2,2-二甲基戊酸，结构式如下所示：
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，又称MOC-L-叔亮氨酸，CAS号162537-11-3，英文名称(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE，结构如下式所示，
N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸，又称Boc-L-叔亮氨酸，CAS号62965-35-9，结构式如下，
N-苄氧羰基-L-叔亮氨酸，又称Cbz-L-叔亮氨酸，CAS号62965-10-0，结构式如下，
MOC-L-叔亮氨酸，Boc-L-叔亮氨酸和Cbz-L-叔亮氨酸医药化工中非常重要的中间体，应用广泛，可用作合成多类药物的关键中间体。如MOC-L-叔亮氨酸作为一种中间体，用于合成阿扎那韦。N-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-L-戊酸也是合成多类药物的关键中间体，在很多期刊文献或专利文献中，作为中间体用于合成药物。
考虑到N-烷氧或苄氧羰基氨酸是医药上非常重要的中间体，因而，有必要开发更多的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种N-烷氧或苄氧羰基氨酸的制备方法，具体地，提供了N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法，更具体地，提供了一种N-烷氧或苄氧羰基-L-氨酸或N-烷氧或苄氧羰基-D-氨酸的制备方法。该方法无需使用拆分剂进行化学拆分，能够制备得到光学纯度高的手性氨酸。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
由卤代醇化合物即式2化合物经酰亚胺反应或叠氮化反应制备式1化合物，反应式如下：
其中，R1为烷基，优选地为叔丁基；R2为叠氮基或酰亚胺基，X为卤素，n为0或1，m为1。
进一步地，包括R-卤代醇化合物即式2-1化合物经酰亚胺反应或叠氮化反应制备式1-1化合物，
或由S-卤代醇化合物即式2-2化合物经酰亚胺反应或叠氮化反应制备式1-2化合物，
所述卤代醇化合物，可选自氟醇、氯醇、溴醇或碘醇化合物；优选地为氯醇化合物。
所述酰亚胺反应中使用的试剂为琥珀酰亚胺，邻苯二甲酰亚胺，取代的邻苯二甲酰亚胺，取代的琥珀酰亚胺，萘二甲酰亚胺、取代的萘二甲酰亚胺，马来酰亚胺或取代的马来酰亚胺；所述叠氮化反应中所使用的试剂为叠氮化钠。
进一步地，上述酰亚胺的反应在磷化合物和偶氮二甲酸二烷基酯存在下，在光延条件下完成。所述磷化合物为膦或磷叶立德，优选三苯基膦或三正丁基膦。所述偶氮二甲酸二烷基酯为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
所述反应溶剂为卤代烷烃类、芳香烃类、酯类溶剂或醚类溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃等。
上述式1化合物经水解反应制备烷基胺醇或烷基胺醇酸盐。
具体地，式1-1化合物经水解反应制备，
或由式1-2化合物经水解反应制备，
其中，R1为烷基，优选地为叔丁基；R2为叠氮基或酰亚胺基，n为0或1，m为1。
所述水解试剂为碱或酸。所述酸为三氟乙酸、盐酸或硫酸；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
上述烷基胺醇进一步可制备MOC-L-氨酸，Boc-L-氨酸和Cbz-L-氨酸。对烷基丙胺醇上的氨基上保护基以及羟基进行氧化即可。所述反应式如下：
其中，PG为烷氧羰基或苄氧羰基；所述烷氧羰基为叔丁氧羰基或甲氧羰基。所述，R1为烷基，优选地为叔丁基，n为0，m为1。
较优选地，由叔丁基乙胺醇与二碳酸二叔丁酯反应制备N-Boc-叔丁基乙胺醇化合物，
较优选地，由叔丁基乙胺醇与氯甲酸甲酯或氯甲酸苄酯制备N-Moc-叔丁基乙胺醇化合物和N-Cbz-叔丁基乙胺醇化合物，
更优选地，由叔丁基乙胺醇与二碳酸二叔丁酯反应制备N-Boc-叔丁基乙胺醇化合物，
本发明提供的一种N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法，该方法无需使用拆分剂进行化学拆分，能够制备得到光学纯度高的N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸。N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸是非常重要的药物中间体。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的N-烷氧或苄氧羰基手性氨酸进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
于四口瓶中投入甲苯1500ml，R-氯醇化合物100.0g 1.0eq，丁二酰亚胺1.1eq，三苯基膦1.1eq，冷却至0～5℃。控温-5～5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯1.1eq，约2～3h滴毕，保温15h。原料反应完后，减压蒸馏至干，加入600ml水，加入5.0eq盐酸，升温回流15h。原料反应完全后，冷却至20～30℃，加入400ml甲苯提取杂质，分相。水层加入300ml的甲苯，加入氢氧化钠固体调pH＝10，分相， 100mlx2甲苯提取产物，合并甲苯层，加入盐酸调pH＝2～3，将产物水洗至水层，50～60℃旋干水层，得到固体产品叔丁基丙胺醇盐酸盐77.8g，收率70％。
实施例2：
于1L的四口瓶中投入叔丁基丙胺醇盐酸盐100.0g(1.0eq)，乙醇300ml，水100ml，氢氧化钠1.1eq，调pH＝8～9，升温至40～50℃。控温40～50℃，滴加BOC酸酐1.1eq，约45min～1.5h滴毕，保温1h。原料反应完全后，45～50℃旋蒸溶剂至干，加入1L乙酸乙酯，300ml x3水洗，有机层再加入50.0g无水硫酸钠干燥0.5h，抽滤，45～50℃旋干滤液，得固体124.1g，收率90％
实施例3：
于3L的四口瓶中投入N-Boc-叔丁基丙胺醇化合物100.0g(1.0eq)，醋酸异丙酯1L，溴化钠2.0eq，碳酸氢钠2.0eq，TMEPO 0.05eq，冷却至0～5℃。控温0～5℃，滴加次氯酸钠1.2eq，约1.0～1.5h滴毕，保温2h，升温至20～25℃，保温1.0～2.0h。加入硫代硫酸钠固体0.6eq，保温0.5h分相，水层再用200ml醋酸异丙酯提取杂质，分相。水层加入200ml醋酸异丙酯，加入柠檬酸，调pH＝2～3，分相，水层在用200ml x 2醋酸异丙酯提取，合并有机层，加入50ml水洗，分相，有机层再用60.0g无水硫酸镁干燥0.5h，抽滤，滤液40～50℃旋蒸至干，40～50℃保温，加入50ml醋酸异丙酯，滴加250ml庚烷，慢慢冷却析晶，于20～30℃保温0.5h，抽滤，淋洗，81.6g精品，收率77％。光学纯度100％。
TMEPO：四甲基哌啶氮氧化物
实施例4：
于四口瓶中投入甲苯150ml，R-氯醇化合物10.0g 1.0eq，丁二酰亚胺1.1eq，三苯基膦1.1eq，冷却至0～5℃。控温-5～5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯1.1eq，约2～3h滴毕，保温15h。原料反应完后，减压蒸馏至干，加入60ml水，加入5.0eq盐酸，升温回流15h。原料反应完全后，冷却至20～30℃，加入40ml甲苯提取杂质，分相。水层加入30ml的甲苯，加入氢氧化钠固体调pH＝10，分相，10mlx2甲苯提取产物，合并甲苯层，加入盐酸调pH＝2～3，将产物水洗至水层，50～60℃旋干，得到固体产品叔丁基乙胺醇盐酸盐7.4g，收率66％。
实施例5：
于100ml的四口瓶中投入叔丁基乙胺醇盐酸盐10.0g(1.0eq)，乙醇30ml，水10ml，氢氧化钠1.1eq，调pH＝8～9，升温至40～50℃。控温40～50℃，滴加BOC酸酐1.1eq，约45min～1.5h滴毕，保温1h。原料反应完全后，45～50℃旋蒸溶剂至干，加入100ml乙酸乙酯，30mlx 3水洗，有机层再加入5.0g无水硫酸钠干燥0.5h，抽滤，45～50℃旋干滤液，得12.3g，收率87％
实施例6：
于四口瓶中投入N-Boc-叔丁基乙胺醇化合物10.0g(1.0eq)，醋酸异丙酯100ml，溴化钠2.0eq，碳酸氢钠2.0eq，TMEPO 0.05eq，冷却至0～5℃。控温0～5℃，滴加次氯酸钠1.2eq，约1.0～1.5h滴毕，保温2h，升温至20～25℃，保温1.0～2.0h。加入硫代硫酸钠固体0.6eq，保温0.5h分相，水层再用20ml醋酸 异丙酯提取杂质，分相。水层加入20ml醋酸异丙酯，加入柠檬酸，调pH＝2～3，分相，水层在用20ml x 2醋酸异丙酯提取，合并有机层，加入50ml水洗，分相，有机层再用6.0g无水硫酸镁干燥0.5h，抽滤，滤液40～50℃旋蒸至干，40～50℃保温，加入5ml醋酸异丙酯，滴加25ml庚烷，慢慢冷却析晶，于20～30℃保温0.5h，抽滤，淋洗，7.8g精品，收率73％。光学纯度100％。
TMEPO：四甲基哌啶氮氧化物。

Claims (10)

1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于，由卤代醇化合物即式2化合物经酰亚胺反应或叠氮化反应制备，
R1为烷基，R2为叠氮基或酰亚胺基，X为卤素，n为0或1，m为1。
2.一种烷基胺醇或其酸盐的制备方法，其特征在于，进一步由权利要求1中的式1化合物经水解反应制备烷基胺醇或烷基胺醇酸盐，
R1，R2，X的定义，n或m的数值与权利要求1中的相同。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由R-卤代醇化合物或S-卤代醇化合物即式2-1化合物或式2-2化合物经酰亚胺反应或叠氮化反应制备，
R1，R2，X的定义，n或m的数值与权利要求1中的相同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，进一步由权利要求1中的式1-1或1-2化合物经水解反应制备烷基胺醇或烷基胺醇酸盐，
R1，R2，X的定义，n或m的数值与权利要求1中的相同。
5.一种烷基胺醇化合物的用途，其特征在于，用于制备N-烷氧或苄氧羰基氨醇，
其中，R1为烷基，PG为烷氧羰基或苄氧羰基，n或m的数值与权利要求1中的相同。
6.一种烷基胺醇化合物的用途，其特征在于，用于制备N-烷氧或苄氧羰基氨酸，
其中，R1为烷基，PG为烷氧羰基或苄氧羰基，n的数值与权利要求1中的相同。
7.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述卤代醇化合物为氟醇、氯醇、溴醇或碘醇化合物；所述酰亚胺反应中使用的试剂为琥珀酰亚胺，邻苯二甲酰亚胺，取代的邻苯二甲酰亚胺，取代的琥珀酰亚胺，萘二甲酰亚胺、取代的萘二甲酰亚胺，马来酰亚胺或取代的马来酰亚胺；所述叠氮化反应中所使用的试剂为叠氮化钠。
8.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述酰亚胺反应在在磷化合物和偶氮二甲酸二烷基酯存在下，在光延条件下完成；所述磷化合物为膦或磷叶立德。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述磷化合物为三苯基膦或三正丁基膦。所述偶氮二甲酸二烷基酯为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
10.根据权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述水解试剂为碱或酸。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845368A (zh) * 2019-11-27 2020-02-28 暨明医药科技（苏州）有限公司 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法
CN113651721A (zh) * 2021-09-23 2021-11-16 苏州昊帆生物股份有限公司 3-(叔丁氧羰基甲氨基）丙酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
CN102639486A (zh) * 2009-09-23 2012-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法
CN105026361A (zh) * 2012-08-31 2015-11-04 浙江九洲药业股份有限公司 新工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
CN102639486A (zh) * 2009-09-23 2012-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法
CN105026361A (zh) * 2012-08-31 2015-11-04 浙江九洲药业股份有限公司 新工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIDIA DE LUCA等: "Trichloroisocyanuric/TEMPO Oxidation of Alcohols under Mild Conditions: A Close Investigation", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845368A (zh) * 2019-11-27 2020-02-28 暨明医药科技（苏州）有限公司 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法
CN113651721A (zh) * 2021-09-23 2021-11-16 苏州昊帆生物股份有限公司 3-(叔丁氧羰基甲氨基）丙酸的制备方法

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