CN102964307A - 一种达比加群酯有关物质及其制备方法 - Google Patents

一种达比加群酯有关物质及其制备方法 Download PDF

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本发明公开了一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)及其合成方法。反应过程如下：2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)在酸与醇的作用下生成2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)发生氨化反应得到2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)与氯甲酸正己酯反应得到2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)。

Description

一种达比加群酯有关物质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)及其合成方法。其具体结构如下：
Figure BDA00002601747500011
背景技术
达比加群酯(Ⅱ)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
Figure BDA00002601747500012
专利WO2012077136A2介绍了在达比加群酯制备中可能引入的相关物质有：
3-[(2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-羰基)-(N-氧基吡啶-2-亚胺)]-丙酸乙酯(Ⅲ)、3-[(2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-亚胺]-丙酸(Ⅳ)等。
有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定对产品最终的质量控制有着重要的意义。
Figure BDA00002601747500021
发明内容
本发明提供了一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)及其制备方法。
Figure BDA00002601747500022
包括如下步骤：
(a)、2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)在酸与醇的作用下生成2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)；
(b)、化合物(Ⅵ)发生氨化反应得到2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)；
(c)、化合物(Ⅶ)与氯甲酸正己酯反应得到2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)。
反应式如下所示：
Figure BDA00002601747500031
本发明所述从2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)制备2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)的反应是在酸作用下进行的，所用的酸选自氯化氢、溴化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所用的酸优选为氯化氢。
本发明所述从2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)制备2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)的反应是在乙醇中进行的。
上述从2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)制备2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅴ)、乙醇，随后加入酸的乙醇溶液，反应1-72h。过滤得固体(Ⅵ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)制备2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)的反应需要使用氨化试剂，所用的氨化试剂选自氨气、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵，所用的氨化试剂优选为氨气。
本发明所述从2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)制备2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、水，所用的溶剂优选为乙醇。
上述从2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)制备2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅵ)、溶剂以及氨化试剂，反应1-48h。减压除去溶剂后，得到油状物，在有机溶剂中打浆，固体析出，过滤得(Ⅶ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)制备2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)的反应需要使用碱，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，所用的碱优选为三乙胺。
本发明所述从2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)制备2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、水，所用的溶剂优选为二氯甲烷。
上述从2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)制备2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅶ)、氯甲酸正己酯、碱以及溶剂，反应1-24h。加入水以及有机溶剂萃取分液，有机溶剂经干燥后减压除去，得固体。将该固体进行柱层析提纯后得到(Ⅰ)。
本发明的方法的优点在于通过简单的操作，方便的制备了达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)，为达比加群酯的质量控制提供了有益的保障。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：实施例一：2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯盐酸盐(Ⅵa)的合成
在反应瓶中加入16g化合物(Ⅴ)、400mL乙醇，通入氯化氢气体，室温反应72小时。过滤得13g白色固体，直接进行下一步反应。
实施例二：2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯盐酸盐(Ⅶa)的合成
在反应瓶中加入实施例一中制备的化合物(Ⅵa)、350mL乙醇，通入氨气，室温反应24小时。减压除去溶剂得到油状物，将该油状物在200mL乙醇中打浆1小时。过滤得10.8g白色固体，直接投入下一步反应。
实施例三：2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)的合成
在反应瓶中加入实施例二中制备的化合物(Ⅶa)、300mL二氯甲烷、5.6g三乙胺以及9.2g氯甲酸正己酯，室温反应24小时。加入200mL水以及200mL二氯甲烷，萃取分液得有机相。有机相用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，用二氯甲烷：甲醇=10：1进行柱层析，得到6g白色固体。三步收率37.6%，HPLC检测纯度99%。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:0.87(t,J=6.4Hz,3H),1.24-1.37(m,9H),1.54-1.59(m,2H),3.87(s,3H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),4.32(q,J＝6.4Hz,2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.64(br,1H),9.14(br,1H)。

Claims (10)

1.一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)，其特征在于，该化合物结构式如下：
Figure FDA00002601747400011
2.一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)的制备方法，
包含如下步骤：
(a)、2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)在酸与醇的作用下生成2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)，
Figure FDA00002601747400012
(b)、化合物(Ⅵ)发生氨化反应得到2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)，
Figure FDA00002601747400013
(c)、化合物(Ⅶ)与氯甲酸正己酯反应得到2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)，
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅵ)的反应是在酸作用下进行的，所用的酸选自氯化氢、溴化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所用的酸优选为氯化氢。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅵ)的反应是在乙醇中进行的。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅶ)的反应需要使用氨化试剂，所用的氨化试剂选自氨气、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵，所用的氨化试剂优选为氨气。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅶ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、水，所用的溶剂优选为乙醇。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应需要使用碱，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，所用的碱优选为三乙胺。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、水，所用的溶剂优选为二氯甲烷。
9.化合物2-{[4-(乙氧基亚氨基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅵ)，酸根选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。
10.化合物2-[(4-咪基苯亚胺)-亚甲基]-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸盐(Ⅶ)，酸根选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。
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