CN103044412A - 一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿齐沙坦多晶型物及其制备方法。所述阿齐沙坦多晶型X-射线粉末衍射图在18.8±0.2、21.158±0.2、21.992±0.2、22.652±0.2、23.132±0.2、24.9±0.2度2θ处有峰。所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法包括以下步骤:先将阿齐沙坦加入一种对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂中;再加入四氢呋喃;重新析出固体,得到目标产物。所述的溶剂为水或乙醇,优选为水,且水与四氢呋喃的体积比小于10:1,优选水与四氢呋喃的体积比为1:1。本发明有益效果:阿齐沙坦多晶型物易分离、高度稳定;所述制备方法简便,易于得到高纯度的阿齐沙坦,适合工业应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域, 涉及一种2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(阿齐沙坦)的多晶型及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸),其结构式如图1所示,是日本武田公司(Takeda)研发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。武田公司的20mg和40 mg规格的azilsartan(商品名Azilva)(阿齐沙坦)在日本上市,用于治疗高血压。Aazilsartan为每日口服一次的血管紧张素Ⅱ 1型(AT1)受体拮抗剂。
式1
根据中国专利CN1067890的实施例1,公开了式1所示化合物的制备方法,将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯酯水解,2N盐酸调节pH=3后,蒸干溶剂,残余物在水和氯仿中分配,有机相干燥并蒸干,所得物在乙酸乙酯中重结晶,得到无色棱晶,熔点156-157℃。相关专利中并未提及阿齐沙坦晶型相关信息。在制备阿齐沙坦过程中,发现有几个杂质较难去除且阿齐沙坦在多种溶剂中溶解度较差,通过在乙酸乙酯、甲醇、乙醇等溶剂中重结晶的除杂效果并不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿齐沙坦新晶型及其制备方法,该晶型制备方法简单,所得晶型稳定性高,且重结晶过程对多个难以去除的杂质有显著地除杂效果,能够达到阿齐沙坦纯化的目的。
本发明的目的通过以下技术方案实现:
一种阿齐沙坦的多晶型,其X-射线粉末衍射图在18.8±0.2、21.158±0.2、21.992±0.2、22.652±0.2、23.132±0.2、24.9±0.2度2θ处有峰。X-射线粉末衍射仪技术参数:管压:36kV,管流:20mA;射线波长:CuKa1,1.54056 ??;扫描范围:3.0-50.0;扫描速度:2°/min;步宽:0.01°。
所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,包括以下步骤:
先将阿齐沙坦加入一种对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂中;再加入四氢呋喃;重新析出固体,得到目标产物。
所述对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂为水或乙醇,优选为水,且水与四氢呋喃的体积比小于10:1,优选水与四氢呋喃的体积比为1:1。
进一步的,阿齐沙坦在混合溶液回流状态下全溶,并在一段时间后,不经降温即有固体析出,得到新晶型目标产物,所得固体于60℃鼓风干燥至恒重。
优选的,先将阿齐沙坦加入水或乙醇中,在大于或等于四氢呋喃沸点的温度下,在加入四氢呋喃。
本发明涉及的阿齐沙坦的纯化方法,其单杂小于0.1%。
本发明的有益效果为:提供了阿齐沙坦的一种新晶型,新晶型易于分离,重结晶过程收率较高,操作简单,该晶型易于得到高纯度的阿齐沙坦,适合工业应用。
附图说明
图1是制备实例2阿齐沙坦新晶型B的X-衍射图谱。
图2是按CN1067890实施例1所得固体的X-衍射图谱。
具体实施方式
实例1:乙醇-四氢呋喃体系阿齐沙坦重结晶。
将0.3g阿齐沙坦加入反应瓶,加入1.5mL乙醇,升温至回流,将1mL四氢呋喃滴加入反应瓶,固体全部溶解,同温下,2min后,白色固体析出,同温30min,降至室温(20℃),过滤,所得固体60℃鼓风干燥至恒重,得阿齐沙坦晶型B。纯度>99%,单杂<0.1%。
实例2:水-四氢呋喃体系阿齐沙坦重结晶。
将42.6g阿齐沙坦加入反应瓶,加入213mL水,搅拌升温70℃,将213mL四氢呋喃缓慢加入反应瓶中,固体全溶,同温下,30min后,有白色固体逐渐析出,继续同温30min,降至室温(20℃),搅拌1h,过滤,所得白色固体60℃鼓风干燥至恒重,得阿齐沙坦晶型B。收率95.1%,纯度>99%,单杂<0.1%.
实例3:水-四氢呋喃体系阿齐沙坦重结晶。
将7g阿齐沙坦加入反应瓶,加入35mL水,加入35mL四氢呋喃,升温至回流,10min后有白色固体析出,30min后自然冷却至室温(20℃),过滤,所得固体60℃鼓风干燥至恒重,得阿齐沙坦晶型B。收率97%,纯度>99%。
实例4:
将5g阿齐沙坦加入反应瓶,加入25mL水,搅拌升温80℃,将25mL四氢呋喃缓慢加入反应瓶中,固体全溶,同温下,12min后,逐渐有白色固体析出,继续同温30min,自然冷却至室温(20℃),过滤,所得固体60℃鼓风干燥至恒重,得阿齐沙坦晶型B。收率94%,纯度>99%,单杂<0.1%。
Claims (8)
1.一种阿齐沙坦的多晶型,其特征在于,其X-射线粉末衍射图在18.8±0.2、21.158±0.2、21.992±0.2、22.652±0.2、23.132±0.2、24.9±0.2度2θ处有峰。
2.权利要求1所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
先将阿齐沙坦加入一种对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂中;
再加入四氢呋喃;
重新析出固体,得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于:所述对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂为水或乙醇。
4.根据权利要求2所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于:所述对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂为水。
5.根据权利要求4所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于:水与四氢呋喃的体积比例小于10:1。
6.根据权利要求5所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于:水与四氢呋喃的体积比例为1:1。
7.根据权利要求2所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于:先将阿齐沙坦加入水或乙醇中,在大于或等于四氢呋喃沸点的温度下,再加入四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,其特征在于:所得固体于60℃鼓风干燥至恒重。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103319473A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-25 | 合肥医工医药有限公司 | 阿齐沙坦的多晶型及其制备方法 |
CN103360381A (zh) * | 2013-07-30 | 2013-10-23 | 山东新华制药股份有限公司 | 阿齐沙坦的新晶型及其制备方法和应用 |
CN104341408A (zh) * | 2013-08-02 | 2015-02-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种阿奇沙坦的新晶型及其制备方法 |
CN104557898A (zh) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | 上海科胜药物研发有限公司 | 阿齐沙坦的四氢呋喃溶剂化物及其制备方法 |
CN104557899A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-04-29 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法 |
CN106749217A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿齐沙坦i晶型 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0520423A2 (en) * | 1991-06-27 | 1992-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists |
WO2012139535A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Zentiva, K.S. | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
CN102766138A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-11-07 | 上海凯谱林医药开发有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
CN102766139A (zh) * | 2012-08-14 | 2012-11-07 | 江苏先声药物研究有限公司 | 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法 |
CN102827153A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
CN103930419A (zh) * | 2011-09-30 | 2014-07-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
-
2012
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0520423A2 (en) * | 1991-06-27 | 1992-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists |
WO2012139535A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Zentiva, K.S. | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
CN102827153A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
CN103930419A (zh) * | 2011-09-30 | 2014-07-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
CN102766138A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-11-07 | 上海凯谱林医药开发有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
CN102766139A (zh) * | 2012-08-14 | 2012-11-07 | 江苏先声药物研究有限公司 | 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103319473A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-25 | 合肥医工医药有限公司 | 阿齐沙坦的多晶型及其制备方法 |
CN103360381A (zh) * | 2013-07-30 | 2013-10-23 | 山东新华制药股份有限公司 | 阿齐沙坦的新晶型及其制备方法和应用 |
CN103360381B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-10-28 | 山东新华制药股份有限公司 | 阿齐沙坦的新晶型及其制备方法和应用 |
CN104341408A (zh) * | 2013-08-02 | 2015-02-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种阿奇沙坦的新晶型及其制备方法 |
CN104557898A (zh) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | 上海科胜药物研发有限公司 | 阿齐沙坦的四氢呋喃溶剂化物及其制备方法 |
CN104557899A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-04-29 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法 |
CN104557899B (zh) * | 2014-11-17 | 2018-05-22 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法 |
CN106749217A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿齐沙坦i晶型 |
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