CN107501316B - 苯芴醇异构体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯芴醇异构体及其制备方法。具体的公开了(RS,Z)‑2‑二丁胺基‑2‑[2,7‑二氯‑9‑(4‑氯苯亚甲基)‑9H‑芴‑4‑基]乙醇的制备方法和用途。所述方法以2,7‑二氯芴‑4‑环氧乙烷为起始原料通过选择性开环反应、取代反应、脱保护反应和缩合反应制备高纯度苯芴醇异构体。此法反应条件温和、简便。所述苯芴醇异构体是苯芴醇原料药的重要杂质，是其质量控制的杂质对照品。

Description

苯芴醇异构体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇的制备方法。
背景技术
疟疾作为最严重的传染病之一极大威胁着人类的健康。近年来，随着各种抗疟药物的出现，疟疾得到了有效的控制。2009年4月7日，美国FDA批准诺华公司生产的高效、低耐药性的抗疟疾复方药物蒿甲醚和本芴醇上市，二者抗疟效果互补，合用达到扬长避短的作用。
苯芴醇是我国首创的抗疟药，该药对动物疟原虫和人类恶性疟原虫红内期具有显著的杀灭作用。苯芴醇的化学名为α-(二正丁胺基甲基)-2,7-二氯-9H-9-(对氯苯亚甲基)-4-芴-甲醇，文献报道其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001073477530000011
在苯芴醇的合成工艺中，其中二正丁胺的开环反应存在一定的选择性，进而在最后的产品中可能含有苯芴醇的一种异构体，影响其产品质量。中国药典将其命名为苯芴醇杂质I，化学名称为(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇，其结构式如下。目前，还没有任何文献报道过该异构体的合成，为了对苯芴醇原料药的质量进行研究和控制，开发一种制备高纯度的苯芴醇杂质I的方法非常有意义。
Figure DEST_PATH_GDA0001073477530000012
发明内容
本发明的目的是提供一种苯芴醇杂质I的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
Figure DEST_PATH_GDA0001073477530000021
本发明提供的苯芴醇杂质I的制备方法，具体步骤为：
(1)以2,7-二氯芴-4-环氧乙烷(Ⅱ)为原料，在催化剂作用下，用TMSCl(三甲基氯硅烷)选择性开环得到氯原子取代的开环产物(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷(Ⅲ)，所述催化剂选自氯化锌、溴化锌、氧化锌，优选氧化锌，所述反应温度为5-30℃，优选为15-20℃。
(2)(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷(Ⅲ)与二正丁基胺与碱共热发生取代反应得到N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺(Ⅳ)，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺，优选碳酸钠或碳酸钾。
(3)N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺(Ⅳ)在合适的溶剂中与酸作用下脱去保护基得到2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9H-芴-4-基]乙醇(Ⅴ)，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选四氢呋喃；所述酸选自醋酸、盐酸，优选稀盐酸。
(4)2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9H-芴-4-基]乙醇(Ⅴ)与对氯苯甲醛在氢氧化钠的催化下缩合得到目标产物(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇(Ⅰ)。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(Bruker Advance II 400MHz)。四甲基硅(TMS)作内标，室温收集。化学位移(δ)为百万分之一(ppm)。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作br s。偶合常数记作j，单位为Hz。氘代溶剂为六氘代的二甲亚砜(DMSO-d6)。
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(ShimadzuLCMS2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH+)。
本发明的主要优点在于：
提供了高纯度的苯芴醇杂质I即(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇的制备方法，所述方法具有反应条件温和、制备步骤简化、生产周期短、制造成本低、三废少、环保、溶剂循环再利用、易于实现工业化连续生产等优点。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷的合成
于1000ml三口瓶中依次加入2,7-二氯芴-4-环氧乙烷(100g,0.368mol)、氧化锌(2.94g,0.036mol)和500ml二氯甲烷，TMSCl(43g,0.4mol)滴加到上述反应液中，室温反应2h。过滤，滤饼少量二氯甲烷洗涤，滤液水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至析出固体后，停止旋蒸，静置析出大量黄色固体，过滤，抽干得到(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷黄色固体102g，收率73％。δ(1HNMR,CDCl3)：7.78-7.80(m,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.32-7.35(m,1H),5.64-5.67(m,1H),4.03-4.11(m,2H),3.84(m,2H),0.63(s,9H),ppm。
实施例2：N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺的合成：
于1000ml三口瓶中依次加入(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷(100g,0.26mol)、二正丁胺(67g,0.52mol)、碳酸钾(71.65g,0.52mol) 和800ml乙腈。置换为氮气体系，回流反应16h。降至室温后，过滤，滤饼少量乙腈洗涤，滤液蒸干得到含N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺的粗品黄色油状物。粗品直接用于下一步合成，无需纯化。MS:479(MH+)
实施例3：2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9H-芴-4-基]乙醇的合成
将上一步得到的含N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺的粗品黄色油状物溶于500ml四氢呋喃中，滴加浓盐酸(1ml),氮气保护，加热至50℃反应，TLC跟踪检测至原料完全反应完，降温，析出固体，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤，抽干，滤液丢弃，滤饼转移至烧杯中，加入200ml二氯甲烷，饱和碳酸钠水溶液调pH＝8，分出有机相，水层再用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，干燥，浓缩得到黄色油状物68g，两步收率64％。δ(1HNMR,CDCl3)：7.80(s,1H),7.56(s,1H),7.38(m,2H),7.25(s,1H),4.7(brs,1H),4.03-4.11(m,2H),3.99(m,1H),3.56(m,2H),2.42-2.85(m,4H),1.44-1.48(m,4H),1.23-1.28(m,4H),0.86-0.91(m,6H).ppm。
实施例4：(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇的合成
将2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9H-芴-4-基]乙醇(68g,0.167mol)溶于200ml乙醇中，加入对氯苯甲醛(28.2g,0.2mol)和氢氧化钠(2.68g,0.067mol)，氮气保护，加热回流反应1h。降至室温，滴加稀盐酸使产物成盐析出，过滤，滤饼乙醇洗涤，抽干得黄色固体，转移至烧杯中，加入200ml二氯甲烷，加饱和碳酸钠水溶液游离，分层，水相再用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥6h，过滤，滤液浓缩得(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇为黄色发泡状固体74g，收率83％，0-5℃保存。δ(1HNMR,CDCl3)：7.75(brs,1H),7.66(s,1H),7.55(s,1H),7.44-7.48(m,5H),7.28-7.29(m,1H),7.30-7.31(m,1H),4.7(brs,2H),3.88-3.89(m,2H),2.71-2.72(m,2H),2.60-2.63(m,2H),1.44-1.48(m,4H),1.23-1.31(m,4H),0.86-0.90(m,6H).ppm。

Claims (4)

1.一种苯芴醇杂质I的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)2,7-二氯芴-4-环氧乙烷与TMSCl在催化剂的作用下开环得到化合物III，所述催化剂为氧化锌；所述反应温度为5-30℃；
Figure FDA0003004686810000011
(2)步骤(1)中所述的化合物Ⅲ与二正丁胺在碳酸钾的作用下在乙腈中发生取代反应得到化合物Ⅳ；
Figure FDA0003004686810000012
(3)步骤(2)中所述的化合物Ⅳ在溶剂中与酸作用，脱去保护基后，得到化合物Ⅴ的盐酸盐，经游离得到化合物Ⅴ；
Figure FDA0003004686810000013
(4)步骤(3)中所述的化合物Ⅴ与对氯苯甲醛在氢氧化钠的催化下缩合得到苯芴醇杂质I
Figure FDA0003004686810000014
2.根据权利要求1所述的一种苯芴醇杂质I的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为氧化锌；所述反应温度为15-20℃。
3.根据权利要求1所述的一种苯芴醇杂质I的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃；所述酸为醋酸、盐酸。
4.根据权利要求3所述的一种苯芴醇杂质I的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃；所述酸为盐酸。
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