CN105037348B - 一种瑞他莫林合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种瑞他莫林合成方法，以一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM‑TS，另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP‑MS，TRP‑MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP‑XAN，TRP‑XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP‑THI，两个片断TRP‑THI与PLM‑TS在碱性条件下进行缩合反应得到最终产物瑞他莫林。本发明提供的一种瑞他莫林合成方法，简便、对环境友好、易于控制各步中间体质量，并适合于工业化生产的瑞他莫林合成工艺。

Description

一种瑞他莫林合成方法

技术领域

本发明涉及医药类抗生素，特别是指一种瑞他莫林合成方法。

背景技术

瑞他莫林是由GSK公司开发的截短侧耳素类抗生素，2007年4月，葛兰素吏克公司的瑞他莫林软膏被FDA批准上市，主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗，是第一个用于人类的截短侧耳素类抗生素，目前尚未在国内上市，已有包括进口在内的多家药厂申报申请注册，其社会福祉和经济价值可见一斑。

目前瑞他莫林的主要合成路线有：

合成路线一(原研化合物专利98812731.8)：

葛兰素史克下属公司史密丝克莱恩比彻姆有限公司在中国申请的授权公开号为CN1205211C的化合物专利中的合成路线：

P64(实例50)：

路线以托品醇(TRP)为起始原料，无水四氢呋喃为反应溶剂，三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯为催化剂，在氩气保护下与硫代乙酸反应得到巯基托品醇(TRP-THI)，TRP-THI经纯化处理后，用乙醇作溶剂，叔丁醇钾为缚酸剂，在氩气保护下与截短侧耳素(PLM-TS)反应生成目标产物瑞他莫林粗品，经简单后处理后，用硅胶柱色谱进行分离纯化得到产品瑞他莫林(RTa)，文献报道总收率17％。

该路线虽为原研专利路线，但产品收率低(17％)，且工艺过程中用到大量安全性低的溶剂乙醚，其中TRP-THI的制备转化率低，催化剂三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯在后处理中不易除去，环境污染大，且终产品需过柱纯化处理，操作繁琐，耗时长，不能适应工业化生产。

P70(实例58)：

该路线是葛兰素史克原研化合物专利的另一路线，路线以托品醇(TRP)为起始原料，与甲基磺酰氯反应得到托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，TRP-MS以乙醇为溶剂，甲醇钠为缚酸性，与巯基截短侧耳素(PLM-THI)反应得到目标产物瑞他莫林粗品，经简单后处理后，用硅胶柱色谱进行分离纯化得到产品瑞他莫林(RTa)，文献报道总收率为27％。

该路线最后一步反应时间特别长，需要三至四天，且终产品需过柱纯化处理，操作繁琐，耗时长，不适应工业化生产。

合成路线二：(原研改进制备工艺专利WO2005023257)

该路线分两片断进行修饰，第一个片断以托品醇(TRP)为起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，TRP-MS在甲苯中与乙基磺原酸钠反应生成托品醇乙基磺原酸酯(TRP-XAN)，TRP-XAN以乙醇为溶剂，氢氧化钠为催化剂，氮气保护下水解得到巯基托品醇(TRP-THI)；第二个片断以截短侧耳素(PLM)为起始原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体截短侧耳素甲磺酸酯(PLM-MS)；最后PLM-MS与TRP-THI在水与二氯甲烷两相溶剂中，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂，氢氧化钠为缚酸剂，氮气保护下反应生成目标产物RTa。

原研改进的制备路线针对原研化合物专利路线进行了改进，将托品醇制备巯基托品醇由原来的一步反应分解成了三步反应，虽然可以避免磷酸三苯酯(TPP)和二甲基二异丁酯的使用，产率也有所提高，但是其中TRP-XAN与TRP-THI都是未经纯化直接进行下一步反应，对于中间体的质量没有保障，从而也会影响最终产物的纯度，应用于药品有巨大隐患，不利于药品申报。

合成路线三：(梯瓦制药公司专利WO2010056855)

该路线分两片断进行修饰，第一个片断以截短侧耳素(PLM)为起始原料，在溶剂甲基异丁基酮中与对甲苯磺酰氯反应得到截短侧耳素对甲苯磺酸酯(PLM-TS)，PLM-TS在四氢呋喃溶液中与硫代乙酸钾作用得到截短侧耳素硫代乙酸酯(PLM-SAC)，PLM-SAC以四氢呋喃为溶剂在乙二胺催化作用下氨解得到巯基截短侧耳素(PLM-THI)，第二个片断以托品醇(TRP)为起始原料，甲基异丁基酮为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，最后PLM-THI以四氢呋喃为溶剂，乙二胺为缚酸剂与TRP-MS反应得到目标产物RTa。

该路线以截短侧耳素为起始原料进行了多步反应，因截短侧耳素结构中有多个反应位点，在不同条件下的多步反应中或多或少会参与反应而生成多个副产物，不利用最终产品质量的控制，且PLM-THI不稳定，容易氧化，不利于生产控制。

合成路线四：(华南农业大学专利CN102267992)

该路线分两片断进行修饰，第一片断以托品醇为起始原料，氯苯为反应溶剂与溴化氢反应得到溴代托品烷，溴代托品烷在无水乙醇中与用硫粉与硫化钠新制得到的过硫化钠反应得到巯基托品烷；另一个片断以截短侧耳素为原料在氯仿中，以氢氧化钠为缚酸剂，与对甲苯磺酰氯反应得到截短侧耳素对甲苯磺酸酯，最后巯基托品烷以乙酸乙酯为反应溶剂，氢氧化钠为缚酸剂与截短侧耳素对甲苯磺酸酯反应得到目标产物瑞他莫林。该路线中用到试剂溴化氢，硫单质等毒性大的试剂，不利于劳动保护，不适合工业化生产。

合成路线五(瑞他妙林的合成，肖立)

此路线是在原研改进的制备工艺的基础上再次进行了改进，中间体托品醇乙基磺原酸酯(TRP-XAN)以乙基磺原酸钾替代了乙基磺原酸钠，增强了亲核进攻能力，以水为代替了甲苯作为反应溶剂，产物托品醇乙基磺原酸酯直接从溶剂中析出来，而我们重复实验发现，产物并非托品醇的乙基磺原酯，而是乙基磺原酸酯的乙基磺原酸盐，在液相中会出现两个峰，不利用质量的控制，另外，中间体(TRP-THI)未经纯化，直接进行了最后一步反应，这样无疑增加了最后一步反应后处理的难度，也无法保证其最终产物的质量。

合成路线六(瑞他莫林的合成，黄火明)

此路线主要是在中间体(TRP-SN)制备中用N,N二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物替代了乙基磺原酸钾，虽然也能拿到固体产物，但后续中间体(TRP-THI)同样未经纯化，直接进行了最后一步反应，这样无疑增加了最后一步反应后处理的难度，也无法保证其最终产物的质量。

综上所述，目前现有技术不易控制瑞他莫林各步中间体的纯度，从而无法保证最终产物的质量，故而需要发展一项新技术来克服上述缺点。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种合成简便、对环境友好、易于控制各步中间体质量，并适应工业化生产的瑞他莫林合成方法。

本发明的合成路线如下：

一种瑞他莫林合成方法，一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM-TS；

另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP-MS，TRP-MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP-THI；

两个片断TRP-THI与PLM-TS在碱性条件下进行缩合反应，得到瑞他莫林；

具体包括如下合成步骤：

步骤a：将起始原料截短侧耳素(PLM)与对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷溶液中，在10-40℃下滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应2-6小时，TLC监测反应完全后，反应液用依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，加入有机溶剂e进行重结晶，过滤干燥得到中间体PLM-TS，

其中，PLM、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1:1.1～1.3:1.1～1.3，PLM与二氯甲烷质量体积比为1:5，有机溶剂e是指无水乙醇或80％～95％乙醇，所指的浓度为质量百分比；

步骤b：将托品醇与有机碱f溶于二氯甲烷溶液中，降温至-10～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，保持此温度继续反应2-6小时，TLC监测反应完全后，加入10％的碳酸钾溶液淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用有机溶剂g重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS，

其中，托品醇、有机碱f、甲基磺酰氯的物质的量比为1:1.1～1.3:1.1～1.3，托品醇与二氯甲烷的质量体积比为1:5，有机碱f是指三乙胺，二异丙基乙胺的一种；有机溶剂g是正己烷、环己烷以及体积比为1:10为乙酸乙酸与正己烷混合物中的一种；

步骤C：分别将托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)、乙基磺原酸钾溶于水，室温25±5℃将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2-3小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于二氯甲烷溶液中，用5％的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入有机溶剂h溶解，向h溶液中滴加硫酸调pH值至6-7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的盐(TRP-XAN)，

其中，托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)与乙基磺原酸钾的物质的量比为1:1.3～1.5，托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)与反应溶剂水的质量体积比为1:6；

步骤d：将托品醇乙基磺原酸酯的盐(TRP-XAN)溶于无水乙醇中，加入NaOH固体，30-50℃下进行水解反应，1-2小时后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1-2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用有机溶剂k进行重结晶得到巯基托品醇盐(TRP-THI)，其中，TRP-XAN：NaOH(物质的量比)＝1:3，TRP-XAN与无水乙醇的质量体积比为1：5；

步骤e：将TRP-THI、碳酸钾、PLM-TS溶于有机溶剂L中，在35-50℃的温度下反应12-24小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯和水，用盐酸调pH值至6-7，分出有机相，再用1％的盐酸水萃取有机相，水相用NaOH溶液调pH值至9-10，乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，用有机溶剂q重结晶得到最终产物瑞他莫林，其中，TRP-XAN、碳酸钾的物质的量比为1:3，TRP-THI、PLM-TS的物质的量比为1:1.1～1.3，TRP-THI、有机溶剂L的物质的量比为1:5，所用的有机溶剂k为无水乙醇、丙酮、异丙醇中的一种。

上述步骤d中，所用的有机溶剂k为无水乙醇、丙酮、异丙醇中的一种。

上述步骤e中，所述的有机溶剂q是指无水乙醇、异丙醇、丙酮的一种，其中优选丙酮。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：

1、对已有的合成路线进行工艺改进，每一步中间体都能以固体的形式得到，便于中间体及产物质量的控制；

2、工艺路线更为简便，反应条件温和，收率高，生产成本较现有工艺低，可创造显著的经济价值。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实例1：

步骤a：截短侧耳素甲基磺酸酯的制备(PLM-TS)

称取截短侧耳素189.25g(0.5mol)，对甲苯磺酰氯104.86g(0.55mol)溶于946mL二氯甲烷中，10℃下滴加对三乙胺55.65g(溶于55mL二氯甲烷中)，滴加完毕后，10℃下继续反应2小时，反应液用500mL水洗涤一次，250mL饱和食盐水洗涤一次，旋干二氯甲烷，用无水乙醇进行重结晶得到PLM-TS 253.03g，收率95.0％。

步骤b：托品醇甲磺酸酯的制备(TRP-MS)

称取托品醇200.0g(1.42mol)，三乙胺158.1g(1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中，降温至-10～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯178.9g(溶于200mL二氯甲烷)，滴加完毕后，保持此温度继续反应2小时，TLC监测反应完全后，加入10％的碳酸钾溶液300mL淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用正己烷重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS 243.2g收率78.1％。

步骤C：托品醇乙基磺原酸酯硫酸盐的制备(TRP-XAN)

称取TRP-MS 219.3g(1moL)，溶于658mL水中，称取乙基磺原酸钾208.4g(1.3moL)，溶于61.2mL水中，室温25±5℃，将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于500mL二氯甲烷溶液中，用200mL5％的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入无水乙醇溶解，向无水乙醇溶液中滴加浓硫酸调pH值至6-7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸盐(TRP-XAN)294.0g，收率85.6％。

步骤d：巯基托品醇盐的制备(TRP-THI)

称取TRP-XAN 250.0g(0.73moL)溶于1250mL无水乙醇中，加入NaOH固体87.6g(2.19moL)，在40℃下进行水解反应，1小时后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1-2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用无水乙醇进行重结晶得到巯基托品醇的硫酸盐(TRP-THI)142.19g，收率76.3％。

步骤e：瑞他莫林的合成(RTa)

称取TRP-THI 120.5g(0.47moL)，碳酸钾196.26g(1.42moL)，PLM-TS 275.4g(0.52moL)溶于600mL丙酮中，在50℃下反应12小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯500mL和300mL水，用10％盐酸调pH值至6-7，分出有机相，再用1％的盐酸萃取有机相，水相用10％NaOH溶液调pH值至9-10，乙酸乙酯(300mLX3)萃取，旋干乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得到最终产物瑞他莫林212.44g，收率87.3％。

实例2：

步骤a：截短侧耳素甲基磺酸酯的制备(PLM-TS)

称取截短侧耳素325.0g(0.86mol)，对甲苯磺酰氯213.15g(1.12mol)溶于1625mL二氯甲烷中，40℃下滴加对三乙胺113.13g(溶于100mL二氯甲烷中)，滴加完毕后，40℃下继续反应6小时，反应液用800mL水洗涤一次，400mL饱和食盐水洗涤一次，旋干二氯甲烷，用无水乙醇进行重结晶得到PLM-TS 445.3g，收率97.2％。

步骤b：托品醇甲磺酸酯的制备(TRP-MS)

称取托品醇400.0g(2.84mol)，二异丙基乙胺477.2g(3.69mol)溶于2000mL二氯甲烷溶液中，降温至-10～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯422.9g(溶于400mL二氯甲烷)，滴加完毕后，保持此温度继续反应6小时，TLC监测反应完全后，加入10％的碳酸钾溶液600mL淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水600mL洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用环己烷重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS499.5g收率80.2％。

步骤C：托品醇乙基磺原酸酯硫酸盐的制备(TRP-XAN)

称取TRP-MS 480.0g(2.19moL)，溶于1440mL水中，称取乙基磺原酸钾527.4g(3.29moL)，溶于1582mL水中，室温25±5℃，将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于1000mL二氯甲烷溶液中，用400mL5％的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入丙酮溶解，向丙酮溶液中滴加浓盐酸调pH值至6-7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的盐酸盐(TRP-XAN)524.14g，收率84.9％。

步骤d：巯基托品醇盐的制备(TRP-THI)

称取TRP-XAN 500.0g(1.46moL)溶于2500mL无水乙醇中，加入NaOH固体175.2g(4.38moL)，在50℃下进行水解反应，1小时后TLC监测反应完全，滴加稀盐酸调pH值至1-2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用无水乙醇进行重结晶得到巯基托品醇的盐酸盐(TRP-THI)225.16g，收率79.6％。

步骤e：瑞他莫林的合成(RTa)

称取TRP-THI 220.0g(1.14moL)，碳酸钾472.68g(3.42moL)，PLM-TS 275.4g(1.48moL)溶于1100mL丙酮中，在35℃下反应24小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯1000mL和400mL水，用10％盐酸调pH值至6-7，分出有机相，再用1％的盐酸萃取有机相，水相用10％NaOH溶液调pH值至9-10，乙酸乙酯(500mLX3)萃取，旋干乙酸乙酯，用异丙醇重结晶得到最终产物瑞他莫林526.5g，收率89.2％。

实例3：

步骤a：截短侧耳素甲基磺酸酯的制备(PLM-TS)

称取截短侧耳素378.5.0g(1.0mol)，对甲苯磺酰氯228.78g(1.2mol)溶于1892mL二氯甲烷中，30℃下滴加对三乙胺121.43g(溶于120mL二氯甲烷中)，滴加完毕后，30℃下继续反应4小时，反应液用1000mL水洗涤一次，500mL饱和食盐水洗涤一次，旋干二氯甲烷，用无水乙醇进行重结晶得到PLM-TS 523.6g，收率98.3％。

步骤b：托品醇甲磺酸酯的制备(TRP-MS)

称取托品醇500.0g(3.54mol)，二异丙基乙胺549.1g(4.25mol)溶于2500mL二氯甲烷溶液中，降温至-10～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯486.8g(溶于500mL二氯甲烷)，滴加完毕后，保持此温度继续反应5小时，TLC监测反应完全后，加入10％的碳酸钾溶液700mL淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水600mL洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂(10:1)重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS631.2g收率81.3％。

步骤C：托品醇乙基磺原酸酯硫酸盐的制备(TRP-XAN)

称取TRP-MS 600.0g(2.74moL)，溶于1800mL水中，称取乙基磺原酸钾614.9g(3.84moL)，溶于1844mL水中，室温25±5℃，将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，3小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于1200mL二氯甲烷溶液中，用500mL5％的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入异丙醇溶解，向异丙醇溶液中滴加L-酒石酸调pH值至6-7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的L-酒石酸盐(TRP-XAN)908.1g，收率83.8％。

步骤d：巯基托品醇盐的制备(TRP-THI)

称取TRP-XAN 900.0g(2.28moL)溶于4500mL无水乙醇中，加入NaOH固体273.6g(6.84moL)，在40℃下进行水解反应，2小时后TLC监测反应完全，滴加稀盐酸调pH值至1-2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用无水乙醇进行重结晶得到巯基托品醇的盐酸盐(TRP-THI)359.6g，收率81.3％。

步骤e：瑞他莫林的合成(RTa)

称取TRP-THI 350.0g(1.81moL)，碳酸钾750.48g(5.43moL)，PLM-TS 1157.0g(2.17moL)溶于1750mL丙酮中，在45℃下反应20小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯1500mL和600mL水，用10％盐酸调pH值至6-7，分出有机相，再用1％的盐酸萃取有机相，水相用10％NaOH溶液调pH值至9-10，乙酸乙酯(800mLX3)萃取，旋干乙酸乙酯，用丙酮重结晶得到最终产物瑞他莫林854.7g，收率91.2％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM-TS；

另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP-MS，TRP-MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP-THI；

两个片断TRP-THI与PLM-TS在碱性条件下进行缩合反应，得到瑞他莫林；

具体包括如下合成步骤：

步骤a：将起始原料截短侧耳素（PLM）与对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷溶液中，在10-40℃下滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应2-6小时，TLC监测反应完全后，反应液用依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，加入有机溶剂e进行重结晶，过滤干燥得到中间体PLM-TS，

其中，PLM、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1:1.1~1.3: 1.1~1.3，PLM与二氯甲烷质量体积比为1:5，有机溶剂e是指无水乙醇或80%~95%乙醇，所指的浓度为质量百分比；

步骤b：将托品醇与有机碱f溶于二氯甲烷溶液中，降温至-10~0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，保持此温度继续反应2-6小时，TLC监测反应完全后，加入10%的碳酸钾溶液淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用有机溶剂g重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS，

其中，托品醇、有机碱f、甲基磺酰氯的物质的量比为1:1.1~1.3: 1.1~1.3，托品醇与二氯甲烷的质量体积比为1:5，有机碱f是指三乙胺，二异丙基乙胺的一种；有机溶剂g是正己烷、环己烷以及体积比为1:10为乙酸乙酸与正己烷混合物中的一种；

步骤C：分别将托品醇甲磺酸酯（TRP-MS）、乙基磺原酸钾溶于水，室温25±5℃将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2-3小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于二氯甲烷溶液中，用5%的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入有机溶剂h溶解，向h溶液中滴加硫酸调pH值至6-7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的盐（TRP-XAN），

其中，托品醇甲磺酸酯（TRP-MS）与乙基磺原酸钾的物质的量比为1:1.3~1.5，托品醇甲磺酸酯（TRP-MS）与反应溶剂水的质量体积比为1:6；

步骤d：将托品醇乙基磺原酸酯的盐（TRP-XAN）溶于无水乙醇中，加入NaOH固体，30-50℃下进行水解反应，1-2小时后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1-2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用有机溶剂k进行重结晶得到巯基托品醇盐（TRP-THI），其中，TRP-XAN与NaOH的物质的量比为1:3，TRP-XAN与无水乙醇的质量体积比为1：5；

步骤e：将TRP-THI、碳酸钾、PLM-TS溶于有机溶剂L中，在 35-50℃的温度下反应12-24小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯和水，用盐酸调pH值至6-7，分出有机相，再用1%的盐酸水萃取有机相，水相用NaOH溶液调pH值至9-10，乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，用有机溶剂q重结晶得到最终产物瑞他莫林，其中，TRP-XAN、碳酸钾的物质的量比为1:3，TRP-THI、PLM-TS的物质的量比为1:1.1~1.3，TRP-THI、有机溶剂L的物质的量比为1:5。

2.根据权利要求1所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：步骤d中，所用的有机溶剂k为无水乙醇、丙酮、异丙醇中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：步骤e中，所述的有机溶剂q是指无水乙醇、异丙醇、丙酮的一种。