CN110646540B - 一种瑞他莫林起始物料和中间体的hplc-elsd检测方法 - Google Patents

一种瑞他莫林起始物料和中间体的hplc-elsd检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化合物起始物料和中间体的检测技术领域，具体公开了一种瑞他莫林起始物料和中间体的HPLC‑ELSD检测方法。利用金刚烷基作为填料的色谱柱，采用HPLC‑ELSD联用技术使得TRP和TRP‑XA得到有效分离。本发明提供的测量方法简便、可靠、迅速，适合用于分析检测瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP‑XA。

Description

一种瑞他莫林起始物料和中间体的HPLC-ELSD检测方法
技术领域
本发明涉及药物化合物起始物料和中间体的检测技术领域，尤其涉及一种瑞他莫林起始物料和中间体的HPLC-ELSD检测方法。
背景技术
瑞他莫林是一种新的截短侧耳素类的抗菌药物，截短侧耳素是由一种可食用的蘑菇担子菌类所产生。瑞他莫林是截短侧耳素类似物的半合成物，在体外试验中发现其对革兰阳性细菌及一些革兰阴性菌具有很高的抗菌活性，其作用机制与目前可得到的抗菌药物不相同，是第一个获准用于人类的截短侧耳素类抗菌药物，可应用于治疗脓疱疮和小面积撕裂伤、擦伤或缝合伤口出现的感染。
因为瑞他莫林确切的疗效，该药在大中型医院已得到广泛的应用。因此，瑞他莫林的合成、生产、国产化，将带来巨大的商机。
在瑞他莫林的合成生产过程中，TRP是瑞他莫林合成中的一个重要的起始物料，TRP-XA是瑞他莫林合成中的重要中间体，因此，瑞他莫林合成中对TRP和TRP-XA的检测十分有必要。但是TRP和TRP-XA没有紫外吸收，使用高效液相色谱仪紫外检测器不能进行分析。起始物料TRP、中间体TRP-XA的合成路线和结构式如下：
Figure GDA0003337369560000011
TRP和中间体TRP-XA的化学名称分别为：托品醇和O-乙基S-((1R，3S，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)羰基二硫代酯。
经检索，申请人查阅到申请号为201110382231.X，专利名称为盐酸托烷司琼注射液中α-托品醇的检测方法的专利。该发明涉及α-托品醇的检测方法，尤其涉及一种盐酸托烷司琼注射液中α-托品醇的检测方法。包括如下步骤：分别配制供试品溶液与对照品溶液后，再分别点于同一高效硅胶GF254薄层板上经展开、取出晾干、采用碘铋酸钾溶液染色，最后检视结果。供试品溶液如显示与对照溶液中α-托品醇相同位置的斑点，可确定供试品溶液中含α-托品醇；α-托品醇的含量是通过对供试品溶液所显斑点颜色与对照品溶液所显斑点颜色进行强弱比较来确定的。该发明具有分辨率高、灵敏度高、方法简单、速度快等特点，利用该发明可以检测到盐酸托烷司琼注射液中0.30μg含量以下的α-托品醇，为盐酸托烷司琼注射液制备过程中的质量控制提供了保障。
文献报道采用薄层色谱仅能检测TRP，对TRP-XA没有相关报道，无法进行瑞他莫林起始物料和中间体的中控监测。因TRP和TRP-XA无共轭双键，无紫外吸收，无法采用常规的技术手段-紫外检测器对样品进行分析。又因TRP-XA对温度敏感，温度高于40℃时，其易生成异构体，采用气相色谱检测无法真实监测反应过程。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的问题是提供一种瑞他莫林起始物料和中间体的检测方法，本发明可以简单、快速地监测瑞他莫林合成过程中的起始物料和中间体。
本申请的发明构思如下：采用高效液相色谱对样品进行分离，采用蒸发光检测器对样品进行检测。同时，因上述化合物的极性较大，在常规C18色谱柱上无保留，本发明采用一种金刚烷基作为填料的色谱柱对样品进行分析，样品在色谱柱上保留良好，适合瑞他莫林起始物料和中间体的中控监测分析。
所述的瑞他莫林起始物料和中间体的检测方法，包括如下步骤：(1)待测样品溶液的制备：将待测样品(含有TRP和TRP-XA中的一种或两种)溶于0.05～0.2％(v：v)甲酸水溶液(本申请中的甲酸水溶液浓度均为体积百分比)中，优选的，所述甲酸水溶液浓度为0.1％(v：v)，配制成待测样品中单一待测化合物浓度为0.1～2.0mg/mL的溶液，用0.22～0.45μm的微孔滤膜过滤得到样品溶液。
(2)样品检测：采用面积归一法测定步骤(1)得到的样品溶液中TRP和TRP-XA的纯度，其色谱条件如下：色谱柱：金刚烷基填料作为固定相；流动相：添加有机酸的水溶液(A)(水溶液中有机酸的体积百分比为0.05～0.2％)和甲醇(B)；梯度洗脱条件(洗脱条件中的“％”均指体积百分比)：0min：2％B；6min：2％B；8min：40％B；12min：80％B；15min：80％B；15.1min：2％B；18min：2％B；流速：0.8～1.2mL/min；柱温：25～35℃；进样量：5～20μL。ELSD参数：增益：200～500；喷雾器模式：冷却；漂移管温度：35～55℃；气体压力：35～55psi。其中，有机酸为甲酸、乙酸和/或三氟乙酸。
其中，在前述步骤(2)中，色谱柱为CAPCELL PAK ADME柱，金刚烷基填料，柱长为250mm，内径4.6mm，填料粒径为5μm。
优选地，在前述步骤(2)中，有机酸为甲酸。
优选地，在前述步骤(2)中，流动相的流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
具体地，本发明实施例提供的检测瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP-XA的HPLC-ELSD检测分析方法，包括：(1)样品的制备：取适量TRP和TRP-XA样品，在0.05～0.2％(v：v)甲酸水溶液中溶解后，配制成单一待测化合物浓度为0.1～2.0mg/mL的溶液，用0.22～0.45μm的微孔滤膜过滤，供色谱分析用。
由上述技术方案可知，与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
利用金刚烷基作为填料的色谱柱，采用HPLC-ELSD联用技术使得TRP和TRP-XA得到有效分离。本发明提供的测量方法简便、可靠、迅速，适合用于分析检测瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP-XA。
附图说明
图1为TRP-XA的核磁结构鉴定图谱。
图2为实施例1中瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP-XA的色谱图，TRP的出峰时间为4.257min，TRP-XA的出峰时间为11.290min。TRP和TRP-XA的分离度为32.5，各化合物的分离度满足药典要求。
图3为实施例1中瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP-XA的色谱图。其中，第一个图为TRP和TRP-XA的混合样品色谱图，第二个图为TRP-XA的色谱图，第三个图为TRP的色谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。以下实施例中所用仪器与试剂如下：Waters e2695高效液相色谱仪，ELSD检测器。电子分析天平，甲醇、甲酸均为色谱纯。托品醇TRP(分析纯，批号：BD10735)购自毕得医药科技有限公司，TRP-XA为申请人自制(参考文献：US8207191B2)。TRP-XA的核磁结构鉴定如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(2H,q,J＝7.1Hz),3.96–3.75(1H,m),3.21–3.05(2H,m),2.25(3H,s),2.08–1.98(2H,m),1.89(2H,ddd,J＝13.3,5.7,3.4Hz),1.77(2H,td,J＝12.8,2.7Hz),1.72–1.65(2H,m),1.37(3H,s)。对应的谱图见图1。
实施例1：采用色谱柱为CAPCELL PAK ADME柱，填料为金刚烷基，柱长为250mm，内径4.6mm，填料粒径为5μm。流动相：0.1％甲酸水溶液(A)和甲醇(B)；梯度洗脱条件(洗脱条件中的“％”均指体积百分比)：0min：2％B；6min：2％B；8min：40％B；12min：80％B；15min：80％B；15.1min：2％B；18min：2％B；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μL。ELSD参数：增益：200；喷雾器模式：冷却；漂移管温度：45℃；气体压力：35psi。分别精密称取TRP和TRP-XA样品各100.0mg，分别置于10mL容量瓶中，加入0.1％(v：v)甲酸水溶液，溶解、定容、混匀，作为标准储备液。精密量取各标准储备液适量，加入0.1％(v：v)甲酸水溶液，稀释成每1mL中分别约含1mg的TRP、1mg的TRP-XA和TRP、TRP-XA各1mg的溶液(前两种为单一物质的溶液，第三种为两者的混合溶液)，作为供试品溶液。进样前用0.22μm的微孔滤膜过滤，供色谱分析。
实施例2：采用色谱柱为CAPCELL PAK ADME柱，填料为金刚烷基，柱长为250mm，内径4.6mm，填料粒径为5μm。流动相：0.1％甲酸水溶液(A)和甲醇(B)；梯度洗脱条件(洗脱条件中的“％”均指体积百分比)：0min：2％B；6min：2％B；8min：40％B；12min：80％B；15min：80％B；15.1min：2％B；18min：2％B；流速：0.8mL/min；柱温：35℃；进样量：10μL。ELSD参数：增益：300；喷雾器模式：冷却；漂移管温度：35℃；气体压力：45psi。分别精密称取TRP和TRP-XA样品各100.0mg，分别置于10mL容量瓶中，加入0.05％(v：v)甲酸水溶液，溶解、定容、混匀，作为标准储备液。精密量取各标准储备液适量，加入0.05％(v：v)甲酸水溶液，稀释成每1mL中分别约含1mg的TRP、1mg的TRP-XA和TRP、TRP-XA各1mg的溶液(前两种为单一物质的溶液，第三种为两者的混合溶液)，作为供试品溶液。进样前用0.45μm的微孔滤膜过滤，供色谱分析。
实施例3：采用色谱柱为CAPCELL PAK ADME柱，填料为金刚烷基，柱长为250mm，内径4.6mm，填料粒径为5μm。流动相：0.1％甲酸水溶液(A)和甲醇(B)；梯度洗脱条件(洗脱条件中的“％”均指体积百分比)：0min：2％B；6min：2％B；8min：40％B；12min：80％B；15min：80％B；15.1min：2％B；18min：2％B；流速：1.2mL/min；柱温：25℃；进样量：15μL。ELSD参数：增益：500；喷雾器模式：冷却；漂移管温度：55℃；气体压力：55psi。分别精密称取TRP和TRP-XA样品各100.0mg，分别置于10mL容量瓶中，加入0.2％(v：v)甲酸水溶液，溶解、定容、混匀，作为标准储备液。精密量取各标准储备液适量，加入0.2％(v：v)甲酸水溶液，稀释成每1mL中分别约含1mg的TRP、1mg的TRP-XA和TRP、TRP-XA各1mg的溶液(前两种为单一物质的溶液，第三种为两者的混合溶液)，作为供试品溶液。进样前用0.22μm的微孔滤膜过滤，供色谱分析。
实施例4：采用色谱柱为CAPCELL PAK ADME柱，填料为金刚烷基，柱长为250mm，内径4.6mm，填料粒径为5μm。流动相：0.1％甲酸水溶液(A)和甲醇(B)；梯度洗脱条件(洗脱条件中的“％”均指体积百分比)：0min：2％B；6min：2％B；8min：40％B；12min：80％B；15min：80％B；15.1min：2％B；18min：2％B；流速：1.2mL/min；柱温：35℃；进样量：5μL。ELSD参数：增益：200；喷雾器模式：冷却；漂移管温度：50℃；气体压力：45psi。分别精密称取TRP和TRP-XA样品各100.0mg，分别置于10mL容量瓶中，加入0.1％(v：v)甲酸水溶液，溶解、定容、混匀，作为标准储备液。精密量取各标准储备液适量，加入0.1％(v：v)甲酸水溶液，稀释成每1mL中分别约含1mg的TRP、1mg的TRP-XA和TRP、TRP-XA各1mg的溶液(前两种为单一物质的溶液，第三种为两者的混合溶液)，作为供试品溶液。进样前用0.45μm的微孔滤膜过滤，供色谱分析。
实施例5：对本发明瑞他莫林起始物料和中间体的HPLC-ELSD检测方法的方法学考察。
1.专属性分别精密称取TRP和TRP-XA各10.0mg，置于10mL容量瓶中，加入0.1％(v：v)甲酸水溶液，溶解、定容、混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤，按照实施例1的色谱条件进行检测。结果显示TRP和TRP-XA能完全分离，TRP和TRP-XA的分离度为32.5，其色谱图如图1所示。
2.线性关系考察
分别精密称取TRP和TRP-XA适量，用0.1％(v：v)甲酸水溶液配制成浓度分别为0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、2.0mg/mL的样品溶液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，按照实施例1的色谱条件测定峰面积，以样品浓度的对数(X)对峰面积的对数(Y)进行线性回归，计算回归方程。TRP的回归方程为：Y＝3.2X+3.6，R2＝0.9991；TRP-XA的回归方程为：Y＝2.7X+4.1，R2＝0.9993。
结果表明，两者在0.1～2.0mg/mL的浓度范围内，线性关系都良好。
3.稳定性试验
分别精密称取TRP和TRP-XA适量，用0.1％甲酸水溶液(v：v)配制成浓度1.0mg/mL的样品溶液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，分别在0、1、2、4、8、12、24h进样，按照实施例1的色谱条件测定峰面积，记录TRP和TRP-XA在各个取样时间点的峰面积，其峰面积变异系数分别为1.37％和1.79％，表明TRP和TRP-XA溶液在24h内稳定。
4.方法准确度试验
分别精密称取TRP和TRP-XA适量，用0.1％(v：v)甲酸水溶液配制成浓度分别为0.8、1.0、1.2mg/mL的样品溶液，平行配制3份，用0.22μm的微孔滤膜过滤，按照实施例1的色谱条件测定，记录TRP和TRP-XA的峰面积。以外标法计算样品溶液的实际浓度，根据样品溶液的实际浓度与理论浓度的比值计算回收率。TRP的回收率为98～101％，变异系数为0.92％；TRP-XA的回收率为99～102％，变异系数为1.02％，表明方法准确度良好。
5.色谱系统的精密度试验
分别精密称取TRP和TRP-XA适量，用0.1％(v：v)甲酸水溶液配制成浓度1.0mg/mL的样品溶液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，按照实施例1的色谱条件测定，连续进样6次，记录TRP和TRP-XA的峰面积，其变异系数分别为0.89％和0.96％，表明色谱体系精密度良好。
6.方法重复性试验
分别精密称取TRP和TRP-XA适量，用0.1％(v：v)甲酸水溶液配制成浓度1.0mg/mL的样品溶液，平行配制6份，用0.22μm的微孔滤膜过滤，按照实施例1的色谱条件测定，记录TRP和TRP-XA的峰面积，其变异系数分别为1.78％和1.94％，表明该方法重复性良好。经多次试验验证，表明采用本发明的金刚烷基作为填料的色谱柱和流动相为甲醇：0.1％(v：v)甲酸水溶液，18分钟内，TRP和TRP-XA能有效分离，重复性良好，故该发明适用于瑞他莫林起始物料和中间体。
综上所述，本发明在同一色谱条件下对瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP-XA进行了有效分离，并且可以采用面积归一化法对各化合物纯度进行测定，方法简单、快速、准确，是测定瑞他莫林起始物料TRP和中间体TRP-XA的理想方法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种瑞他莫林起始物料和中间体的HPLC-ELSD检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）待测样品溶液的制备：将含有TRP和TRP-XA中的一种或两种的待测样品溶于体积比为0.05～0.2%的甲酸水溶液中，配制成待测样品溶液中单一待测化合物浓度为0.1～2.0mg/mL的溶液，用0.22～0.45μm的微孔滤膜过滤得到样品溶液；
（2）样品检测：采用面积归一法测定步骤（1）得到的样品溶液中TRP和TRP-XA的纯度，所述样品检测的色谱条件如下：色谱柱：金刚烷基填料作为固定相；流动相A：添加有机酸的水溶液，流动相B：甲醇；梯度洗脱条件：0min：2%B；6min：2%B；8min：40%B；12min：80%B；15min：80%B；15.1min：2%B；18min：2%B；流速：0.8～1.2mL/min；柱温：25～35℃；进样量：5～20μL；ELSD参数：增益：200～500；喷雾器模式：冷却；漂移管温度：35～55℃；气体压力：35～55psi，所述有机酸为甲酸、乙酸和/或三氟乙酸。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述有机酸为甲酸。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述甲酸水溶液的体积比为0.1%。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述添加有机酸的水溶液中有机酸的体积百分比为0.05～0.2%。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为CAPCELL PAK ADME柱，金刚烷基填料，柱长为250mm，内径4.6mm，填料粒径为5μm。
6.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
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