CN105445403B - 低浓度瑞他莫林的测定方法及应用 - Google Patents

低浓度瑞他莫林的测定方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，涉及一种低浓度瑞他莫林的测定方法及应用。具体涉及一种高效液相色谱‑串联质谱法测定低浓度瑞他莫林的方法及应用，本发明中方法采用高效液相色谱‑串联质谱法进行测定，质谱采用多重反应监测模式，并采用内标法，用泰妙菌素作为内标物。本发明中测定方法专属性强、灵敏度和准确度高、重复性好，其检测限能达到200pg/ml，定量限能达到500pg/ml，可广泛应用于低浓度瑞他莫林生物样品中浓度的测试，特别是瑞他莫林软膏透皮试验中样品浓度的测试，对于实现对瑞他莫林的质量控制具有重要的意义。

Description

低浓度瑞他莫林的测定方法及应用
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种低浓度瑞他莫林的测定方法及应用。
背景技术
瑞他莫林是截短侧耳素类半合成素抗生素，可应用于治疗脓疱疮和小面积撕裂伤、擦伤或缝合伤口出现的感染。分子式为C30H47NO4S，化学名为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-，(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6–乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烷-8-乙酸酯，其化学结构式如下：
从上述结构式可知，无共轭基团，紫外吸收弱，最大吸收波长为209nm，该波长下基线噪音大，干扰多；瑞他莫林软膏中主药规格为1％，透皮试验中软膏上药量为10mg/皮片，主药上药量为0.1mg，接收溶剂体积为17ml，按透过率为0.1％计算，接收液浓度约为5.88ng/ml，常规的高效液相色谱法无法满足需求。也就是说，现有技术缺少一种对低浓度瑞他莫林进行定量测定的有效方法。
到目前为止，还没有公开的方法报道可有效对低浓度瑞他莫林进行定量测定。因此开发一种测定低浓度瑞他莫林的方法，对于实现对瑞他莫林的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种低浓度瑞他莫林的测定方法，该方法适用于低浓度瑞他莫林的检测和测定，该方法能准确的检测极低浓度的瑞他莫林。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于，采用高效液相色谱-串联质谱法进行测定。
高效液相色谱-串联质谱技术(LC-MS/MS)以液相色谱作为分离系统，质谱为检测系统。样品在色谱柱上通过流动相分离，被离子化后，经质谱的质量分析器将离子分离，击碎，再将碎片按质量数分开，经检测器得到质谱图。液质联用技术将高效液相色谱和质谱的优势进行互补，将色谱对复杂样品的高分离能力，与质谱具有高选择性、高灵敏度及能够提供相对分子质量与结构信息的优点结合起来，实现对复杂混合物更准确的定性和定量分析，并简化了样品的前处理过程，使样品分析更简便，因此广泛应用于药物分析、食品分析和环境分析等许多领域。
进一步，所述质谱采用多重反应监测模式，所述测定方法采用内标法，用泰妙菌素作为内标物。
多重反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)是针对靶标分子的一种质谱分析技术，该技术采用三重四级杆质谱仪，检测靶标分子的母离子和子离子的质谱响应信号，从而获取较灵敏和高重现性的定性和定量信息，由于这种监测模式具有高通量和低变异度等优点，MRM已成为药物代谢产物、激素和农药杀虫剂等有机小分子定量分析的主要技术。
MRM能够在复杂样品中对特定的分子质量进行定量检测的质谱分析技术，其本质是质谱仪上的一种扫描模式，即在一级扫描下选择特定的母离子，再将其碰撞碎裂后在二级扫描中分析它特定的碎片离子(子离子)，由于MRM的分析针对有机分子的结构特异性，加之母离子和子离子的双重质量筛选，可显著降低质谱信号的噪音干扰，从而提高靶标分子的检测灵敏性和重复性。
内标法是将一定浓度的纯物质作为内标物加到一定量的被分析样品混合物中，然后对含有内标物的样品进行分析，分别测定内标物和待测组分的峰面积(或峰高)，按公式和方法即可求出被测组分在样品中的浓度。因此，选择合适的内标物尤为重要。内标物一般应满足如下要求：与待测物结构相近，具有相识的化学性质，出峰时间相近且分离度大于等于1.5，不发生化学反应。
本申请发明人经过反复研究和筛选，发现了一种特别适合LC-MS/MS法测定低浓度瑞他莫林的内标物质：泰妙菌素，其结构式如下：
进一步，所述瑞他莫林和所述泰妙菌素分别采用至少一对母离子及子离子的组合进行定量监测。
进一步，所述瑞他莫林采用的母离子及子离子的组合为：母离子m/z为518.3±1，子离子m/z为216.1±1。
图1为瑞他莫林Q1全扫描质谱图。图中有[M+H]+的离子峰，其中m/z为518.3±1的离子峰强度最大，灵敏度最高，优选m/z为518.3±1的离子为母离子。图2为瑞他莫林离子峰m/z518.3±1的子离子扫描质谱图。图中216.1±1的碎片离子峰强度最大且稳定，此处优选m/z为216.1±1的离子为子离子。
进一步，所述瑞他莫林采用的母离子及子离子的组合为：母离子m/z为494.4±1，子离子m/z为192.0±1。
图3为泰妙菌素Q1全扫描质谱图。图中有[M+H]+的离子峰，其中m/z为494.4±1的离子峰强度最大，灵敏度最高，优选m/z为494.4±1的离子为母离子。图4为泰妙菌素离子峰m/z494.4±1的子离子扫描质谱图。图中192.0±1的碎片离子峰强度最大且稳定，此处优选m/z为192.0±1的离子为子离子。
进一步，所述液相色谱采用的条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱，250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇-水，体积比为75:25；并添加有机酸或者挥发性有机酸盐；所述流动相中加入有机酸或者挥发性有机酸盐，有助于母离子离子化增加灵敏度等。所述有机酸为甲酸和/或乙酸，体积百分比为0.05％-0.15％，优选0.1％；所述挥发性有机酸盐为甲酸铵和/或乙酸铵，浓度为5-20mmol/l，优选10mmol/l。
进样量：5-100μl；优选10μl。
进一步，所述质谱采用的条件包括：
离子源：API3000电喷雾离子源(ESI)，采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9；气帘气(Curtain Gas)为12；喷雾电压(Ion Spray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
瑞他莫林化合物参数：母离子m/z为518.3，子离子m/z为216.1，去簇电压(DP)70V，聚焦电压(FP)340V，碰撞能量(CE)35V；
内标物化合物参数：母离子m/z为494.4，子离子m/z为192.0，去簇电压(DP)40V，聚焦电压(FP)200V，碰撞能量(CE)29V。
进一步，所述有机酸为甲酸和/或乙酸，体积百分比为0.05％-0.15％；所述挥发性有机酸盐为甲酸铵和/或乙酸铵，浓度为5-20mmol/l。
本发明的目的之二在于提供一种低浓度瑞他莫林的测定方法在瑞他莫林制剂的透皮试验测试中的应用。本发明中的测定方法在瑞他莫林制剂的透皮试验测试中专属性强、灵敏度和准确度高、重复性好。
本发明的目的之三在于提供一种测定瑞他莫林软膏透皮试验样品的方法。为实现上述目的，采用的技术方案为：
采用TP-5型智能透皮仪，以pH7.4磷酸盐缓冲液(PBS)作为接收溶剂，50％甲醇溶液作为皮片和皮上残留物处理溶剂，采用内标法，以泰妙菌属为内标物，用高效液相色谱三重四极杆串联质谱联用仪进行测定；
测试参数设置包括：
液相色谱仪：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱，250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇-水，体积比为75:25；并添加有机酸或者挥发性有机酸盐；
进样量：5-10μl；
质谱仪：
离子源：API3000电喷雾离子源(ESI)，采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9；气帘气(Curtain Gas)为12；喷雾电压(Ion Spray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
瑞他莫林化合物参数：母离子m/z为518.3，子离子m/z为216.1，去簇电压(DP)70V，聚焦电压(FP)340V，碰撞能量(CE)35V；
内标物化合物参数：母离子m/z为494.4，子离子m/z为192.0，去簇电压(DP)40V，聚焦电压(FP)200V，碰撞能量(CE)29V。
本发明的目的还在于提供一种泰妙菌素作为内标物在高效液相色谱法或者高效液相色谱-串联质谱法测定瑞他莫林浓度中的应用。本申请发明人经过反复研究和筛选，发现泰妙菌素特别适合LC-MS/MS法测定低浓度瑞他莫林，测定结果专属性强、灵敏度和准确度高、重复性好。
本发明的有益效果在于：本发明的低浓度瑞他莫林的测定方法采用高效液相色谱-串联质谱法进行测定，质谱采用多重反应监测模式，并采用内标法，用泰妙菌素作为内标物。该方法专属性强、灵敏度和准确度高、重复性好，其检测限能达到200pg/ml，定量限能达到500pg/ml。填补了现有技术缺少一种对低浓度瑞他莫林进行定量测定的有效方法的空缺，可广泛应用于低浓度瑞他莫林生物样品中浓度的测试，特别是瑞他莫林软膏透皮试验中样品浓度的测试，对于实现对瑞他莫林的质量控制具有重要的意义。
附图说明
图1为瑞他莫林Q1全扫描质谱图。(纵座标是强度Intensity，单位：cps；横座标是质荷比m/z)
图2为瑞他莫林离子峰m/z518.3±1的子离子扫描质谱图。(纵座标是强度Intensity，单位：cps；横座标是质荷比m/z)
图3为泰妙菌素Q1全扫描质谱图。(纵座标是强度Intensity，单位：cps；横座标是质荷比m/z)
图4为泰妙菌素离子峰m/z494.4±1的子离子扫描质谱图。(纵座标是强度Intensity，单位：cps；横座标是质荷比m/z)
图5为瑞他莫林定量限的HPLC-MRM色谱图。(纵座标是强度Intensity，单位：cps；横座标是时间，单位：min)。图6-图8坐标含义相同。
图6为瑞他莫林检测限的HPLC-MRM色谱图。
图7为瑞他莫林软膏透皮试验皮内样品测定的HPLC-MRM色谱图。
图8为瑞他莫林软膏透皮试验皮上样品测定的HPLC-MRM色谱图。
图9为瑞他莫林对照品溶液和泰妙菌素对照品溶液分别配制成0.504ng/ml、1.01ng/ml、2.02ng/ml、5.04ng/ml、20.2ng/ml、40.3ng/ml和60.5ng/ml的一系列溶液的标准曲线示意图。
图10为瑞他莫林对照品溶液和泰妙菌素对照品溶液分别配制成101ng/ml、126ng/ml、151ng/ml、176ng/ml和202ng/ml的一系列溶液的标准曲线示意图。
图11为瑞他莫林对照品溶液和泰妙菌素对照品溶液分别配制成161ng/ml、181ng/ml、202ng/ml、222ng/ml和242ng/ml的一系列溶液的标准曲线示意图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下实验中所用色谱仪：Agilent1100；质谱仪：API3000；工作站：Analyst1.4.2；柱温：30℃，流速：0.3ml/min；离子源：ESI。
实施例1瑞他莫林软膏透皮试验接收液样品的测定
色谱条件：
色谱柱：SHIMADZU VP-C18 250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇：10mM乙酸铵水溶液(75：25)；
质谱条件：采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9psi；气帘气(Curtain Gas)为12psi；喷雾电压(IonSpray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6psi；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
检测方法：
标准曲线和质控：取瑞他莫林对照品溶液和泰妙菌素对照品溶液，分别配制成0.504ng/ml、1.01ng/ml、2.02ng/ml、5.04ng/ml、20.2ng/ml、40.3ng/ml和60.5ng/ml的一系列溶液作为标准曲线，分别进样测定峰面积，以峰面积比值和样品浓度做线性回归，权重因子为1/X，见图9，浓度为0.504ng/ml的溶液作为定量限，见图5；再配制1.51ng/ml、20.2ng/ml和60.5ng/ml的样品溶液，作为质控样品，分别进样测定封面积，带入标准曲线计算浓度及准确度，准确度要求在±15％以内。
样品溶液：于给药后第1、2、4、6、8、10、12h取1ml接收液，加入400ng/ml的内标溶液50μl，混匀，用LC-MS/MS测定接收液中瑞他莫林的浓度，见图6。每次取样之后补充预热至37℃的接收液1ml。
实施例2瑞他莫林软膏透皮试验皮内样品的测定
色谱条件：
色谱柱：SHIMADZU VP-C18 250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇：10mM乙酸铵水溶液(75：25)；
质谱条件：采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9psi；气帘气(Curtain Gas)为12psi；喷雾电压(IonSpray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6psi；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
检测方法：
标准曲线和质控：取瑞他莫林对照品溶液和泰妙菌素对照品溶液，分别配制成101ng/ml、126ng/ml、151ng/ml、176ng/ml和202ng/ml的一系列溶液作为标准曲线，分别进样测定峰面积，以峰面积比值和样品浓度做线性回归，权重因子为1/X，见图10，再配制101ng/ml、151ng/ml和202ng/ml的样品溶液，作为质控样品，分别进样测定封面积，带入标准曲线计算浓度及准确度，准确度要求在±15％以内。
样品溶液：透皮12h后，停止实验，用50％甲醇溶液将皮面冲洗干净后，将固定于扩散池的猪皮片取下，沿圆形的给药部位剪取皮片。用滤纸吸干水份后称重，然后剪碎，置于15ml具塞离心管中，加入50％甲醇溶液10ml，加入30μg/ml的内标溶液50μl，混匀，超声1h，转移溶液至100ml小烧杯中，重复操作五次，共收集50mL的溶液，混匀，取该溶液适量，置15ml离心管中，离心10min，转速为4,000rpm/min，取上清液作为供试品溶液，LC-MS/MS测定瑞他莫林的浓度，见图7。
实施例3瑞他莫林软膏透皮试验皮上样品的测定
色谱条件：
色谱柱：SHIMADZU VP-C18 250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇：10mM乙酸铵水溶液(75：25)；
质谱条件：采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9psi；气帘气(Curtain Gas)为12psi；喷雾电压(IonSpray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6psi；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
检测方法：
标准曲线和质控：取瑞他莫林对照品溶液和泰妙菌素对照品溶液，分别配制成161ng/ml、181ng/ml、202ng/ml、222ng/ml和242ng/ml的一系列溶液作为标准曲线，分别进样测定峰面积，以峰面积比值和样品浓度做线性回归，权重因子为1/X，见图11，再配制161ng/ml、202ng/ml和242ng/ml的样品溶液，作为质控样品，分别进样测定封面积，带入标准曲线计算浓度及准确度，准确度要求在±15％以内。
样品溶液：透皮12h后，停止实验，取下玻璃供给室置250ml小烧杯中，加入50％甲醇溶液20ml，搅拌洗净玻璃供给室；用棉签将残留于皮肤表面的受试物擦拭至250ml小烧杯；再每次用50％甲醇溶液20ml冲洗皮片表面，立即用干棉签将皮片表面溶剂吸干，重复四次，冲洗液和棉签并入250ml小烧杯中；加入200μg/ml的内标溶液50μl，混合后，置50℃水浴加热15min，搅拌均匀，冷却至室温，取溶液适量，离心10min，转速为4,000rpm/min，取上清液用50％甲醇水稀释5倍，作为供试品溶液，LC-MS/MS测定瑞他莫林的浓度，见图8。
本发明中测定方法专属性强、灵敏度和准确度高、重复性好，其检测限能达到200pg/ml，定量限能达到500pg/ml。可广泛应用于低浓度瑞他莫林生物样品中浓度的测试，特别是瑞他莫林软膏透皮试验中样品浓度的测试。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于，采用高效液相色谱-串联质谱法进行测定；
所述高效液相色谱采用的条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：甲醇‐水，并添加有机酸或者挥发性有机酸盐；
质谱采用多重反应监测模式，所述测定方法为内标法，用泰妙菌素作为内标物。
2.根据权利要求1所述的低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于，所述瑞他莫林和所述泰妙菌素分别采用至少一对母离子及子离子的组合进行定量监测。
3.根据权利要求2所述的低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于，所述瑞他莫林采用的母离子及子离子的组合为：母离子m/z为518.3±1，子离子m/z为216.1±1。
4.根据权利要求2或3所述的低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于，所述瑞他莫林采用的母离子及子离子的组合为：母离子m/z为494.4±1，子离子m/z为192.0±1。
5.根据权利要求1-2任一项所述的低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于：
所述高效液相色谱采用的条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱，250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇-水，体积比为75:25；并添加有机酸或者挥发性有机酸盐；
进样量：5-100μl；
质谱采用的条件包括：
离子源：API3000电喷雾离子源(ESI)，采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9；气帘气(Curtain Gas)为12；喷雾电压(Ion Spray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
瑞他莫林化合物参数：母离子m/z为518.3，子离子m/z为216.1，去簇电压(DP)70V，聚焦电压(FP)340V，碰撞能量(CE)35V；
内标物化合物参数：母离子m/z为494.4，子离子m/z为192.0，去簇电压(DP)40V，聚焦电压(FP)200V，碰撞能量(CE)29V。
6.根据权利要求1所述的低浓度瑞他莫林的测定方法，其特征在于：所述有机酸为甲酸和/或乙酸，体积百分比为0.05％-0.15％；所述挥发性有机酸盐为甲酸铵和/或乙酸铵，浓度为5-20mmol/l。
7.权利要求1-6任一项所述低浓度瑞他莫林的测定方法在瑞他莫林制剂的透皮试验测试中的应用。
8.测定瑞他莫林软膏透皮试验样品的方法，其特征在于：
采用TP-5型智能透皮仪，以pH7.4磷酸盐缓冲液(PBS)作为接收溶剂，50％甲醇溶液作为皮片和皮上残留物处理溶剂，采用内标法，以泰妙菌属为内标物，用高效液相色谱三重四极杆串联质谱联用仪进行测定；
测试参数设置包括：
液相色谱仪：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱，250×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇-水，体积比为75:25；并添加有机酸或者挥发性有机酸盐；
进样量：5-10μl；
质谱仪：
离子源：API3000电喷雾离子源(ESI)，采用正离子模式检测；干燥气：N2；干燥气压力(Gas2)：70psi；离子化温度(TEM)为300℃；雾化气(Gas1)为9；气帘气(Curtain Gas)为12；喷雾电压(Ion Spray Voltage)为4700V；碰撞气(CAD)6；射入电压(EP)10V；碰撞室射出电压(CXP)20V；
瑞他莫林化合物参数：母离子m/z为518.3，子离子m/z为216.1，去簇电压(DP)70V，聚焦电压(FP)340V，碰撞能量(CE)35V；
内标物化合物参数：母离子m/z为494.4，子离子m/z为192.0，去簇电压(DP)40V，聚焦电压(FP)200V，碰撞能量(CE)29V。
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