CN109030642B - 一种脱氢苯基阿夕斯丁类似物及其异构体的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同时测定脱氢苯基阿夕斯丁类似物及其多种异构体含量的高效液相色谱分析法，所述的脱氢苯基阿夕斯丁类似物为(3Z,6Z)‑3‑((E)‑3‑(5‑叔丁基)‑1H‑咪唑基‑4‑基)亚甲基)‑6‑((E)‑3‑(3‑氟苯基)‑2‑丙烯亚基)哌嗪‑2,5‑二酮，具体的检测方法为采用色谱柱五氟苯基化学键合硅胶柱(250×4.6mm，4μm)，以水‑甲醇为流动相，等度洗脱，柱温为50℃，流速为1.0ml/min，检测波长为375nm。该方法可快速准确的检测出所述的脱氢苯基阿夕斯丁类似物及其多种异构体含量，操作简单，重现性好，灵敏度高，为脱氢苯基阿夕斯丁类似物的原料药及制剂开发提供了质量保证。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及用高效液相色谱检测化合物及其异构体的方法。
背景技术
中国专利申请CN 106565685A公开了一系列脱氢苯基阿夕斯丁类似物及其制备方法，该类化合物具有被取代的杂环骨架，具有微管蛋白抑制活性，以微管蛋白中的秋水仙碱结合位点为靶标，临床拟用于与化疗剂多西他赛联合在制备治疗肿瘤药物进行应用。本发明所述的脱氢苯基阿夕斯丁类似物为(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，分子式为C21H21FN4O2，其化学结构式如(I)所示：
3-(3-氟)苯基丙烯醛是合成脱氢苯基阿夕斯丁类似物的起始物料，具有如式(V)所示的结构，其苯环存在两个位置异构，即如式(VI)、(VII)所示结构的对映异构体。
在化学合成脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)的过程中，由化合物(V)引入两个异构体杂质B和C，杂质B为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(III)所示的结构，杂质C为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(IV)所示的结构：
同时，化合物(I)在合成和储藏过程中在3、6位双键上容易产生顺式异构体杂质A，A为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(II)所示的结构。
由于合成路线的原料3-(3-氟)苯基丙烯醛和脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)的化学性质，上述三个异构体杂质在含有化合物(I)的制剂中普遍存在，被列为脱氢苯基阿夕斯丁类似物的工艺杂质，影响脱氢苯基阿夕斯丁类似物原料药和其制剂产品的质量。而脱氢苯基阿夕斯丁类似物与其异构体杂质难以分离检测，目前尚未见有相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种准确测定脱氢苯基阿夕斯丁类似物原料药或制剂中对映异构体的含量的方法，为质量标准的制定提供合理的依据，以便能够更好的控制和掌握产品质量，从而提高临床用药的安全性。
具体地，本发明的目的是提供一种可以同时测定脱氢苯基阿夕斯丁类似物(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮及其异构体杂质的含量的方法，其中所述的脱氢苯基阿夕斯丁类似物具有式(I)所示的结构：
所述的异构体杂质至少包括A、B和C中的一种，A、B和C分别为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮、(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮、(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，其分子结构式分别为(II)、(III)和(IV)。
本发明的方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液
取供试品与流动相混合制成浓度为0.1～0.3mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
所述的供试品为含脱氢苯基阿夕斯丁类似物的制品。
(2)制备对照品溶液
取脱氢苯基阿夕斯丁类似物与流动相混合制成浓度为0.1～0.3mg/ml的对照品溶液1；
分别取异构体A、B和/或C与流动相混合制成浓度为0.1～0.3mg/ml的对照品溶液2、3和/或4；
取脱氢苯基阿夕斯丁类似物、异构体A～C与流动相混合制成浓度为0.003～0.3mg/ml的对照品溶液5；
(3)采用高效液相色谱检测供试品和对照品
检测条件为：
色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶柱，
柱温45～55℃，
检测波长375nm，
流速为0.8～1.2ml/min，
流动相：体积比为45:55～35:65的水-甲醇，等度洗脱，所述的流动相中不添加有机酸和/或酸性缓冲盐，如常用有机酸：甲酸、乙酸和三氟乙酸等，酸性缓冲盐：邻苯二甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐等。
其中所述的供试品为含脱氢苯基阿夕斯丁类似物的原料、粗品或者注射剂。
其中，液相色谱仪为美国Agilent 1260型高效液相色谱系统及工作站。
优选地，所述的色谱柱为以五氟苯基化学键合硅胶为填充剂反相色谱柱。
优选地，所述的反相色谱柱选自Agilent Poroshell 120PFP、Waters HSS PFP、菲罗门ACE Excel 3PFP，更优选Agilent Poroshell 120PFP，规格250×4.6mm，4μm。
优选地，所述的柱温为50℃，流速为1.0ml/min，流动相水-甲醇的体积比为38:62～42:58。
优选地，所述的流动相水-甲醇的体积比为40:60。
附图说明
图1～图4是系统适用性溶液的色谱图；其中，图1是系统适用性溶液(实验组1)色谱图；图2是系统适用性溶液(实验组2)色谱图；图3是系统适用性溶液(实验组3)色谱图；图4是系统适用性溶液(实验组4)色谱图；
图5为异构体A对照溶液2色谱图；
图6为异构体B对照溶液3色谱图；
图7为异构体C对照溶液4色谱图；
图8为脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)供试品色谱图。
具体实施方式
通过如下实施例，将更好地理解本发明。这些实施例旨在阐述而不是限定本发明的范围。
仪器：Agilent 1260系列高效液相色谱仪；
试剂：磷酸二氢钾(分析纯)，甲醇(色谱纯，Merk公司)，超纯水(自制)；
杂质A的对照品购自药明康德，纯度90.3％，批号：ES8413-1-P1
实施例1
制备脱氢苯基阿夕斯丁类似物供试品：
参照专利申请CN 106565686A说明书的实施例3制备获得脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)的供试品。
实施例2
制备脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)的对照品：
用丙酮重结晶由实施例1获得的脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)的供试品，干燥，即得脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)的对照品，纯度为99.1％，批号：20170710。
实施例3
制备杂质B的对照品：
取3-(3-氟)苯基丙烯醛与(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮合成，合成条件参照公开号为CN 106565686A中实施例3步骤3制得。纯度98.0％，批号：20171012。
实施例4
制备杂质C的对照品：
取3-(2-氟)苯基丙烯醛与(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮合成，合成条件参照公开号为CN 106565686A中实施例3步骤3制得。纯度99.2％，批号：20171011。
检测供试品
实施例5
(1)溶液制备
制备系统适应性溶液
取脱氢苯基阿夕斯丁类似物对照品和异构体A～C对照品加体积比为60∶40的甲醇-水为溶剂制成每1ml中分别含1ml含0.2mg的脱氢苯基阿夕斯丁类似物，2μg异构体A，2μg异构体B，2μg异构体C的混合溶液，为对照品溶液5。
制备供试品溶液
取实施例1制备的脱氢苯基阿夕斯丁类似物供试品与体积比为60∶40的甲醇-水溶液混合制成浓度为0.2mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
制备对照品溶液
取脱氢苯基阿夕斯丁类似物对照品适量，加入体积比为60∶40的甲醇-水为溶剂混合制成浓度为0.002mg/ml的溶液，即为脱氢苯基阿夕斯丁类似物对照品溶液1。
取异构体A对照品适量，加入体积比为60∶40的甲醇-水为溶剂混合制成浓度为0.002mg/ml的溶液，即为异构体A对照品溶液2。
取异构体B对照品适量，加入体积比为60∶40的甲醇-水为溶剂混合制成浓度为0.002mg/ml的溶液，即为异构体B对照品溶液3。
取异构体C对照品适量，加入体积比为60∶40的甲醇-水为溶剂混合制成浓度为0.002mg/ml的溶液，即为异构体C对照品溶液4。
(2)检测条件
色谱柱Agilent Poroshell 120PFP(4.6×250mm,4μm)，
柱温50℃，
检测波长375nm，
流速为1.0ml/min，
流动相：体积比为40:60的水-甲醇，不添加有机酸和/或酸性缓冲盐，等度洗脱。
检测时间：40min
精密量取10μl系统适应性溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图如图4所示，其中异构体A、异构体B、脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)与异构体C峰依次出峰，分离度依次为1.57、2.74、1.51，结果表明用本发明的检测方法可以良好地分离脱氢苯基阿夕斯丁类似物与其三种异构体。
将对照品溶液2、3、4，分别注入校定后的液相色谱仪，调节检测灵敏度，再将供试品溶液注入液相色谱仪，在上述色谱条件下进行高效液相色谱测定，记录色谱图,色谱图分别如附图5～8所示。
按外标法以峰面积计算各异构体含量。
实施例6
为了建立最佳的分离检测方法，按照实施例5的方法和表1的检测条件，将实验分成4组进行。按照实施例5中的系统适用性溶液各异构体与主峰的分离情况为考察指标。
测定结果如表1所示，色谱图分别如附图1～4所示。
表1脱氢苯基阿夕斯丁类似物及其异构体检测色谱条件选择
根据表1结果表明：实验组4，即采用实施例5的检测条件时，所获的HPLC图谱中，脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)与脱氢苯基阿夕斯丁类似物异构体、以及脱氢苯基阿夕斯丁类似物异构体之间的分离度达到了较好的效果。因此将实验组4的检测条件作为以下试验的检测条件。
实施例7
定量限与检测限试验：
调节仪器灵敏度，取实施例5中的脱氢苯基阿夕斯丁类似物(I)、异构体A、B、C的对照品溶液，逐步稀释后进样，当主峰高为基线噪音的3倍左右时，得脱氢苯基阿夕斯丁类似物、异构体A、B、C检测限分别为0.57ng、0.75ng、0.56ng、0.67ng；当主峰高为基线噪音的10倍左右时，得脱氢苯基阿夕斯丁类似物、异构体A、B、C定量限分别为1.72ng、2.26ng、1.69ng、2.02ng。
实施例8
线性与范围试验
分别取脱氢苯基阿夕斯丁类似物对照品、异构体A～C对照品，精密称定，制备不同浓度的各对照品溶液，按照实施例5的检测条件检测，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，浓度(μg/ml)为横坐标，进行线性回归，并计算相关系数r。结果见表2～5。
表2脱氢苯基阿夕斯丁类似物的线性与范围试验结果
表3异构体A的线性与范围试验结果
表4异构体B的线性与范围试验结果
表5异构体C的线性与范围试验结果
结果表明，脱氢苯基阿夕斯丁类似物在0.1720～3.0645μg/ml(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝51.2148x+0.5361，r＝0.9997；
异构体A在0.2256～2.9610μg/ml(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝41.8565x+0.0500，r＝0.9997；异构体B在0.1690～2.9685μg/ml(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝59.2811x-0.5100，r＝0.9999；异构体C在0.2020～3.0645μg/ml(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝54.3712x+0.1620，r＝0.9990。
实施例9
重复性试验
时间：2017.12.17
仪器：Agilent 1260 15#
试验人员：实验员1
试验方法：取实施例1制备的脱氢苯基阿夕斯丁类似物供试品与体积比为60∶40的甲醇-水溶液混合制成浓度为0.2mg/ml的溶液，做为供试品溶液，共配制6份；另取实施例5中的对照品溶液2、3、4，分别精密量取上述对照品溶液(脱氢苯基阿夕斯丁类似物对照品溶液和异构体A～C对照品溶液)与供试品溶液(上述配制的6份供试品溶液)各10μl，注入液相色谱仪中，按照实施例5的检测条件检测，记录色谱图，计算异构体含量及其RSD，结果见表6。
表6重复性试验
根据试验结果表明：6份供试品中，异构体A含量的平均值为0.041％，RSD％为4.1％，异构体B含量的平均值为0.053％，RSD％为3.2％，异构体C未检出，重复该方法重复性良好。
实施例10
中间精密度试验
不同时间不同试验人员用不同仪器试验。
实验组1为实施例9
实验组2
时间：2017.12.18
试验人员：实验员2
仪器：Agilent 1260 22#
实验组2的结果见表7，两组试验结果的对比数据如表8所示。
表7脱氢苯基阿夕斯丁类似物异构体中间精密度试验
表8中间精密度试验12份异构体含量结果
试验结果表明：该方法中间精密度良好。
实施例11
溶液稳定性试验
取实施例5中的供试品溶液，分别于0，2，4，8，12h的时间点进样，进样量为10μl，注入液相色谱仪，按照实施例5的检测方法检测，记录色谱图。试验结果见表9。
表9脱氢苯基阿夕斯丁类似物供试品溶液稳定性
根据试验结果表明：供试品溶液室温(约25℃)避光放置12h稳定性良好。
实施例12
耐用性试验
通过将色谱条件的柱温、有机相比例、流速等进行微小变动，测定结果不受影响的承受程度。异构体检查耐用性结果见表10。
按照实施例5的检测方法对供试品进行检测(说明具体供试品)，其中根据表10改变流速或者柱温或者流动相比例，考察其对检测结果的影响。
表10耐用性结果
根据试验结果表明：本方法在流速0.8ml/min～1.2ml/min；柱温48℃～52℃有机相比例(水-甲醇，V/V)38:62～42:58耐用性良好。
Claims (4)
1.一种同时测定脱氢苯基阿夕斯丁类似物及其异构体含量的方法，所述的脱氢苯基阿夕斯丁类似物为(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(I)所示的结构：
所述的异构体至少包括A、B和C中的一种，A为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(II)所示的结构，B为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(III)所示的结构，C为(3E,6E)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(IV)所示结构，
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液
取供试品与流动相混合制成浓度为0.1～0.3mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
所述的供试品为含脱氢苯基阿夕斯丁类似物的制品；
(2)制备对照品溶液
取脱氢苯基阿夕斯丁类似物与流动相混合制成浓度为1～3μg/ml的对照品溶液1；
分别取异构体A、B和C与流动相混合制成浓度为1～3μg/ml的对照品溶液2、3和4；
取脱氢苯基阿夕斯丁类似物、异构体A～C与流动相混合制成浓度为0.003～0.3mg/ml的对照品溶液5；
(3)采用高效液相色谱检测供试品和对照品
检测条件为：
色谱柱Agilent Poroshell 120 PFP，4.6×250mm，4μm，
柱温45～55℃，
检测波长375nm，
流速为0.8～1.2ml/min，
流动相：体积比为45:55～35:65的水-甲醇，不添加有机酸和/或酸性缓冲盐，等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的供试品为含脱氢苯基阿夕斯丁类似物的原料、粗品或者注射剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的柱温为50℃，流速为1.0ml/min，流动相水-甲醇的体积比为38:62～42:58。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的流动相水-甲醇的体积比为40:60。
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