CN113945666A - 一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料a中对映异构体检测方法 - Google Patents

一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料a中对映异构体检测方法 Download PDF

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Abstract

一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，它涉及药物分析领域，本发明要解决现有无法进行甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体的检测的问题。本发明制备供试品溶液、对照品溶液和灵敏度溶液；采用高效液相色谱法检测甲苯磺酸艾多沙班起始物料A对映异构体。该方法操作简便，专属性强，灵敏度高，精密度、准确度及耐用性良好，能对甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中所含对映异构体进行有效控制。本发明应用药物分析领域，适用于有高效液相色谱仪的分析试验室对甲苯磺酸艾多沙班起始物料A对映异构体的测定。本发明应用于药物检测领域。

Description

一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析化学领域，具体涉及一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法。
背景技术
艾多沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂，2015年1月8日经美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N，-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，CAS No.912273-65-5，分子式C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O，分子量738.27。艾多沙班是Xa的选择性抑制剂。抗血栓活性不需要抗凝血酶III。抑制游离Xa和凝血酶原活性，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。抑制凝血级联中的Xa可减少凝血酶的生成，减少血栓的形成。
甲苯磺酸艾多沙班起始物料A为艾多沙班重要的起始物料之一，结构中含有3个手性中心，应存在7种异构体，其中有6种异构体在反相色谱条件下均能有效检出。其对映异构体可采用Chiralpak IA手性柱在正相色谱条件下进行检测。
起始物料A是甲苯磺酸艾多沙班药品合成过程中的重要起始物料，对映异构体为起始物料A质量控制的重要检测项目，直接关系到甲苯磺酸艾多沙班中对映异构体的控制限度，目前关于甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法暂未查到相关报道，由于其结构特点，导致对映异构体与主峰保留时间接近，分离难度大，因此开发一种检测甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体的方法在药品质量控制过程中具有重要意义。
根据其合成工艺分析，起始物料A中可能含有的异构体为，结构见表1：
表1起始物料A及其异构体信息表
Figure BDA0003332341150000011
Figure BDA0003332341150000021
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，以解决现有无法进行甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体的检测的问题。
本发明的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液：取甲苯磺酸艾多沙班，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含艾多沙班1.0～10.0mg的溶液；
(2)制备对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置于量瓶中，用流动相稀释至100mL，摇匀；
(3)制备灵敏度溶液：精密量取对照品溶液1mL，置于量瓶中，用流动相稀释至10mL，摇匀；
(4)分别吸取上述供试品溶液、对照溶液及灵敏度溶液，注入高效液相色谱进行测定，其色谱条件为：
色谱柱：手性色谱柱
检测器：UV检测器
检测波长：210nm～315nm
柱温：30℃～50℃
流速：0.5mL/min～1.2mL/min
进样量：20μL
流动相：按照乙腈、甲醇与三乙胺体积比为80：20：0.01～30：70：0.1的比例混合而成；
洗脱方式：等度洗脱。
进一步地，所述的色谱柱为Chiralpak IA。
进一步地，所述色谱柱长200mm～350mm，内径3mm～10mm，填充料粒径3μm～10μm。
进一步地，所述检测波长为220nm。
进一步地，所述柱温为40℃。
进一步地，所述流速为1.0mL/min。
进一步地，所述的甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体为：
[(1S，2R，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。
进一步地，高效液相色谱系统适用性要求为灵敏度溶液色谱图中主峰信噪比大于10；供试品溶液色谱图中主峰与对映异构体峰的分离度大于等于1.5；与主峰相比，对映异构体的相对保留时间为0.9。
进一步地，以起始物料A计，所述的供试品溶液浓度为3.0mg/mL；对照溶液浓度为15μg/mL；灵敏度溶液浓度为1.5μg/mL。
进一步地，所述的异构体为异构体1、异构体2、异构体3、异构体4、异构体5、异构体6和对映异构体；
所述的异构体1为[(1S，2S，5S)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体2为[(1R，2R，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体3为[(1R，2R，5S)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体4为[(1S，2S，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体5为[(1S，2R，5S)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体5为[(1R，2S，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的对映异构体为[(1S，2R，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。
本发明包含以下有益效果：
本发明考虑对映异构体与主峰及非对映异构体间的分离度应符合要求外，还要考虑对映异构体与起始物料A中其他有关物质的分离。
本发明经过研究，开发出具有众多优点的甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法：能定量控制对映异构体含量，专属性强，灵敏度高，精密准确，能有效地控制甲苯磺酸艾多沙班合成过程中对映异构体的限度。可适用于甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体的测定。采用本发明的方法，可以实现起始物料A中对映异构体的完全分离，并能使对映异构体定量分析。
附图说明
图1为起始物料A与对映异构体的分离图谱；
图2为专属性图谱。
具体实施方式
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
通过以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例
本实施例是对甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中的对映异构体测定的方法验证。
本实施例所用的甲苯磺酸艾多沙班起始物料A、异构体1、异构体2、异构体3、异构体4、异构体5、异构体6、对映异构体、各其他杂质均为外购。(上述起始物料A、异构体以及对映异构体详见表1)。
本实施例所用的仪器：Agilent1200高效液相色谱仪，XS205分析电子天平(瑞士METTLER TOLEDO公司)。
色谱柱：Chiralpak IA色谱柱(规格250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：乙腈-甲醇-三乙胺(80：20：0.01～30：70：0.1)；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：20μL；
柱温：40℃；
洗脱时间：20min。
洗脱方式：等度洗脱。
系统适用性试验
取对映异构体对照品和起始物料A适量，加流动相溶解并制成每1m l中含起始物料A3mg、对映异构体3μg的混合溶液，精密量取20μL，照上述色谱条件进样分析，
结果显示：对映异构体、起始物料A依次出峰，分离度大于1.5，达基线分离(见图1)。
1.2专属性试验
起始物料A中可能存在的杂质见表2，取异构体1、异构体2、异构体3、异构体4、异构体5、异构体6、对映异构体及表2中杂质各适量，用流动相溶解并稀释制成每1mL中含异构体1、异构体2、异构体3、异构体4、异构体5、异构体6、对映异构体及表2中各杂质各5μg的混合溶液，精密量取上述混合溶液各20μL，照上述色谱条件进样分析。结果显示，起始物料A和对映异构体与其相邻杂质的分离度均＞1.5，异构体1、异构体2、异构体3、异构体4、异构体5、异构体6及表2中杂质均对对映异构体的测定无干扰，见图2；
表2甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中可能存在的其他杂质信息表
Figure BDA0003332341150000061
1.3线性与范围试验
精密称取对映异构体适量，置量瓶中，加流动相溶解稀释制成一系列浓度的混合标准溶液。分别精密量取20μL，照上述色谱条件进样分析，以对映异构体的定量限浓度作为最低浓度，供试品溶液浓度的0.5％作为最高浓度，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归，结果见表3。结果显示，对映异构体标准曲线的回归线的相关系数(R)均＞0.990，符合要求。
表3线性范围考察结果
组分 线性方程 范围
对映异构体 A＝4.60C+0.400相关系数(R)为0.998 1.5μg/mL～15μg/mL
1.4检测限和定量限试验
取对映异构体适量，用流动相逐步定量稀释后，照上述色谱条件进样分析，以对映异构体信噪比约为10:1时的相应浓度作为定量限浓度，以信噪比约为3:1时的相应浓度作为检测限浓度，结果对映异构体的定量限分别为：1.32μg/mL，检测限分别为0.44μg/mL。
1.5溶液稳定性试验
精密量取供试品溶液和对照溶液，分别放置0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h后，分别精密量取20μL，照上述色谱条件进样分析，结果显示，供试品溶液放置12h，对映异构体均未检出，主峰面积及对映异构体峰面积无变化；对照溶液放置12h，主峰面积无变化。因此供试品溶液及对照溶液12h内稳定。
1.6准确度试验
取对映异构体适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中各约含60μg的溶液，作为对照品储备液。取供试品约30mg，10份，精密称定，置10mL量瓶中，分别加流动相适量，超声振摇使溶解，放冷至室温，分别精密加入对照品储备液0mL、0.5mL、0.5mL、0.5mL、1.5mL、1.5mL、1.5mL、2.5mL、2.5mL和2.5mL，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；再取对照品储备液1.5mL，至10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，照上述色谱条件进样分析，计算低、中、高三种杂质浓度水平的供试液中对映异构体的回收率，结果对映异构体低、中、高三种浓度水平的平均回收率分别为：99.7％、98.5％、99.0％，平均回收率(n＝9)为99.2％，RSD(n＝9)为2.6％；结果显示，本方法准确度好。
1.7精密度试验
由两个试验人员，分别于不同日期，取供试品约30mg，精密称定，置10mL量瓶中，精密量取对映异构体储备液0.8mL，置同一量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，混匀。各平行配制6份供试品溶液。使用不同仪器，分别精密量取20μL，照上述色谱条件进样分析。结果，两个人员测得对映异构体均为0.1％，RSD为3.97％。结果表明，本方法精密度好。
1.8耐用性试验
分别考察检测波长变化±5nm、柱温变化±10℃、流速相对值变化±20％、三乙胺的量变化±10％，甲醇的量变化±5％以及使用三根不同批号色谱柱测定时，仪器色谱行为的变化(考察系统适用性及供试品中对映异构体的含量)。结果显示，各条件下，起始物料A与对映异构体的分离度均＞1.5，对映异构体均为0.1％，RSD为4.52％。结果表明，本方法耐用性好。
1.9样品测定
取起始物料A和对映异构体适量，加流动相溶解并制成每1mL含起始物料A为3mg，对映异构体5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取起始物料A供试品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成3mg/mL的溶液，作为供试品溶液，精密量取0.5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。分别精密量取20μL，照上述色谱条件进样分析。按主成分自身对照法计算各样品中对映异构体的量。结果三批起始物料A中对映异构体均＜0.05％。

Claims (10)

1.一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液：取甲苯磺酸艾多沙班，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含艾多沙班1.0～10.0mg的溶液；
(2)制备对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置于量瓶中，用流动相稀释至100mL，摇匀；
(3)制备灵敏度溶液：精密量取对照品溶液1mL，置于量瓶中，用流动相稀释至10mL，摇匀；
(4)分别吸取上述供试品溶液、对照溶液及灵敏度溶液，注入高效液相色谱进行测定，其色谱条件为：
色谱柱：手性色谱柱
检测器：UV检测器
检测波长：210nm～315nm
柱温：30℃～50℃
流速：0.5mL/min～1.2mL/min
进样量：20μL
流动相：按照乙腈、甲醇与三乙胺体积比为80：20：0.01～30：70：0.1的比例混合而成；
洗脱方式：等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述的色谱柱为Chiralpak IA。
3.根据权利要求1或2所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述色谱柱长200mm～350mm，内径3mm～10mm，填充料粒径3μm～10μm。
4.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述检测波长为220nm。
5.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述柱温为40℃。
6.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述流速为1.0mL/min。
7.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述的甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体为：
[(1S，2R，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。
8.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于高效液相色谱系统适用性要求为灵敏度溶液色谱图中主峰信噪比大于10；供试品溶液色谱图中主峰与对映异构体峰的分离度大于等于1.5；与主峰相比，对映异构体的相对保留时间为0.9。
9.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于以起始物料A计，所述的供试品溶液浓度为3.0mg/mL；对照溶液浓度为15μg/mL；灵敏度溶液浓度为1.5μg/mL。
10.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班起始物料A中对映异构体检测方法，其特征在于所述的异构体为异构体1、异构体2、异构体3、异构体4、异构体5、异构体6和对映异构体；
所述的异构体1为[(1S，2S，5S)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体2为[(1R，2R，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体3为[(1R，2R，5S)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体4为[(1S，2S，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体5为[(1S，2R，5S)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
所述的异构体6为[(1R，2S，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
所述的对映异构体为[(1S，2R，5R)－2－氨基－5－[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。
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