CN105439879B - 一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法，以N，N‑二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐为底物，与膦酰基乙酸三乙酯发生HWE反应得到反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐。通过优选反应条件，使得能够通过HWE反应得到反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐。
Description
技术领域：
本发明涉及一种巴豆酸衍生物的制备。
背景技术：
反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(CAS：848133-35-7)是合成阿法替尼的关键中间体，中国专利文献200480007723.9中公开了一种采用4-溴巴豆酸甲酯与二甲胺四氢呋喃溶液反应制得4-二甲胺基巴豆酸甲酯，再将4-二甲胺基巴豆酸甲酯用氢氧化钠水解，同时用浓盐酸成盐，异丙醇重结晶提取得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的方法。该方法工艺操作繁琐，且最终产物极易包盐，需要多次洗涤及重结晶，。Horner-Wadsworth-Emmons反应(简称HWE反应)又称为Wittig-Horner反应，是一种改进的Wittig反应，采用磷酸酯代替磷叶立德作为反应试剂，与醛酮上的羰基反应得到相应的烯烃。参考文献1——CN102348708A公开了一种二甲胺基乙醛缩二乙醇作为反应试剂与磷酸酯反应合成烯烃的路线如下
该文献公开的合成方法中，先将二甲胺基乙醛缩二乙醇在盐酸中水解成为二甲胺基乙醛，然后在LiCl以及氢氧化钾的作用下，与反应物在DMA/水体系中进行反应得到目标产物。然而我们发现，虽然都是进行类似的HWE反应，当试图采用二甲胺基乙醛与膦酰基乙酸三乙酯(CAS：867-13-0)反应以得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐时，采用参考文献1中公开的反应方法及现有的其他反应方法均无法使反应良好进行。
参考文献2——Horner-Wadsworth-Emmons反应机理的研究(杨飞，中国优秀硕士学位论文数据库，山东师范大学，2011)中公开了对HWE反应机理的研究，参考文献2中指出，加入锂离子有助于反应形成磷叶立德及中间体氧-磷杂四元环，同时，该文献还指出醛基的取代基对反应的选择性存在着影响，当采用具有供电取代基的甲酰胺为反应物与磷酸二甲酯反应时，产物以顺式结构(Z式)为主，而当采用具有吸电取代基的甲酰腈与磷酸二甲酯反应时，产物更是几乎全是顺式结构。而该文献中还指出，在无取代基的正常情况下，该反应产物应该是反式结构为主，说明无论是吸电还是供电基团，都会影响该反应的立体选择性，导致无法得到需要的产品。且该文献中还指出，当采用甲醇、乙腈作为溶媒进行乙醛与磷酸二甲腈的HWE反应时，比在常见的四氢呋喃溶剂中更容易反应，且在甲醇中反应时产物中反式结构的较多(约为65:35)，但该反应中磷酸酯中采用了强吸电基改造，与制备反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐采用的膦酰基乙酸三乙酯存在着明显不同。且经过我们实验发现，单纯使用甲醇作为溶剂，采用HWE反应制备反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐时反应收率并不理想。因此寻找一种合适的反应条件使得能够通过HWE反应合成反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐成为现有技术中存在的主要问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)为底物与膦酰基乙酸三乙酯(II)发生HWE反应得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的方法。通过优选反应条件，使得能够通过HWE反应得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐。
本发明提供了一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法，以N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)发生HWE反应，其特征在于所述的合成方法具体为：
1)将膦酰基乙酸三乙酯(II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体积比为1:4-6，所述溶剂1为体积比4～6的甲醇与二氯甲烷混合溶剂；
2)将NaOH加入到甲醇中搅拌均匀，NaOH与甲醇的重量体积比为1:10～15，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯(II)的重量比为0.55～0.65，将分散于甲醇中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯(II)中，加毕后搅拌1～3h，得到反应液(3)，反应温度控制为-10～20℃；
3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在20-40℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为0.95～1.05：1。
4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)。
所述的合成方法，其特征是步骤2)中反应温度控制为0-10℃。
所述合成方法，其特征是反应优选在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。
与现有技术相比，本发明提供的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的合成方法，由于优选了反应溶剂，使得能够通过HWE反应合成反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，根据对比例表明，本发明提供合成方法中优选的溶剂种类与配比，意外的发现加入少量的二氯甲烷即能够促进HWE反应的进行，并能够得到较高纯度的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，且反应不需要加入LiCl等催化剂即可顺利进行，而采用参考文献1的DMA/水，以及常见的THF、甲醇作为溶剂时反应均不能得到理想的结果。
具体实施方式:
为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。
操作工艺：
1)将膦酰基乙酸三乙酯(II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体积比为1:A；
2)将NaOH加入到溶剂2中搅拌均匀，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯(II)的重量比为B，NaOH与溶剂2的重量体积比为1:C，将分散于溶剂2中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯(II)中，加毕后搅拌1h，得到反应液(3)，反应温度控制为T1℃；
3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在T2℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为D；
4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)。
实施例及对比例参数及配比见下表(所有实施例及对比例中化合物(I)的投料量均为169.2g(含量99％))
摩尔收率的计算公式为(化合物III产量*含量/165.6)/((化合物(I)质量/169.2*0.99))
通过实施例及对比例的实验可以看出，采用常用的甲醇溶剂得到的产物反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)其纯度只有65.7％，与参考文献2中报道的反式产物的收率数值基本一致，且总收率仅有45.0％，而采用现有技术中常用的THF及参考文献1中公开的DMA作为反应溶剂时，基本得不到产物，经过将最终反应液进行色谱分析发现，其实际摩尔收率均低于20％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法，以N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)发生HWE反应，其特征在于所述合成方法的具体为：
1)将膦酰基乙酸三乙酯(II)溶于溶剂(1)中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂(1)的重量体积比(g/mL)为1:4-6，所述溶剂(1)为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，所述甲醇与二氯甲烷的体积比为4～6；
2)将NaOH加入到甲醇中搅拌均匀，NaOH与甲醇的重量体积比(g/mL)为1:10～15，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯(II)的重量比为0.55～0.65，将分散于甲醇中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到的溶于溶剂(1)中的膦酰基乙酸三乙酯(II)中，加毕后搅拌1～3h，得到反应液(3)，反应温度控制为-10～20℃；
3)将N，N二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在20-40℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为0.95～1.05:1；
4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)；
步骤2)中反应在惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气。
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