CN111763152B - 一种乙酰氨基类物质的制备方法 - Google Patents
一种乙酰氨基类物质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111763152B CN111763152B CN201910258575.6A CN201910258575A CN111763152B CN 111763152 B CN111763152 B CN 111763152B CN 201910258575 A CN201910258575 A CN 201910258575A CN 111763152 B CN111763152 B CN 111763152B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetamido
- solvent
- formula
- inorganic acid
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- -1 acetamido compound Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种乙酰氨基类物质的制备方法。本发明提供了一种乙酰氨基类物质的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在无机酸存在下，将如式1所示的化合物进行如下所示的酰胺交换反应，得到乙酰氨基类物质即可；所述的乙酰氨基类物质包含如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸；所述的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂；所述的酰胺交换反应的温度为65℃～80℃。采用本发明的制备方法可采用奥司他韦为起始物，在pH值为1‑7的条件下，在溶剂中一步法直接制备得到目标化合物，且原料易得，反应操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种乙酰氨基类物质的制备方法。
背景技术
奥司他韦，商品名达菲(TAMIFLU)，是由美国的Gilead Scicences Inc.(吉利德科学公司)于1996年研制成功的用于预防或治疗禽流感的抗病毒化合物。奥司他韦是目前最有效的抗流感病毒药物，也是最常用的处方药物之一，具有对流感病毒的靶点治疗、特异高效、安全、耐药性小等特点，已在多国获批上市。
化合物Ⅰ为奥司他韦的异构体杂质，EP中命名为杂质G，是奥司他韦生产过程中的一个常见的杂质。合成该杂质研究其理化性质从而加以控制并选择合适方法有效去除对于提高奥司他韦质量意义重大。
CN106278928B中公开的合成路线如下：
该路线采用不易得的(1R,5R,6R)-7-acetyl-5-(1-ethylpropoxy)-7-Azabicyclo[4.1.0]hept-3-ene-3-carboxylic acid,ethyl ester作为原料，通过昂贵的手性催化剂作用下，与取代苯乙胺反应，得到的产物经过成盐纯化，再经过钯碳和高压氢气的作用下，得到目标产品。该路线缺点明显，原料不易得并且需要昂贵的手性催化剂，路线较长。不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的奥司他韦的异构体的制备方法单一的缺陷，而提供了一种乙酰氨基类物质的制备方法。采用本发明的制备方法可采用奥司他韦为起始物，可无需额外试剂的情况下，在溶剂中一步法直接制备得到目标化合物，且原料易得，反应操作简单。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种乙酰氨基类物质的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在无机酸存在下，将如式1所示的化合物进行如下所示的酰胺交换反应，得到乙酰氨基类物质即可；所述的乙酰氨基类物质包含如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸；所述的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂；所述的酰胺交换反应的温度为65℃～80℃；
本发明中，所述的醇类溶剂可为本领域中常规的醇类溶剂，本发明中较佳地为C1-C4烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种)，更佳地为乙醇。
本发明中所述的水与所述的醇类溶剂的质量比较佳地为5:1～1:10(例如3:1、2:1、1:2.75、1:5)；更佳地为3:1～2:1。
所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述的如式1所示的化合物与所述的溶剂的质量比较佳地为1:1～1:10；更佳地为1:3～1:6(例如1:3、1:4、1:5、1:6)。
所述的酰胺交换反应温度较佳地为65℃～75℃。
本发明中，所述的无机酸可为本领域中常规的无机酸，本发明中所述的无机酸较佳地为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；更佳地为磷酸。
本发明中，所述的无机酸的用量可为调节反应液的pH值至1-7即可(例如pH值至1-7，但不为7)；较佳地为调节反应液的pH值至1-4(例如2、3或4)即可。
又例如，所述的无机酸与所述的如式1所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～3:1(例如1:1～2:1)。
本发明中，部分或全部所述的如式1所示的化合物与所述的无机酸较佳地以盐的形式一起使用(例如磷酸盐的形式一起使用)。
本发明的某一方案中，所述的乙酰氨基类物质由所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸组成。
本发明中，所述的乙酰氨基类物质中，部分或全部所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸较佳地以盐的形式存在(本领域技术人员可以理解，所述的“部分或全部”，由所述的无机酸的用量决定；当所述的无机酸与所述的如式1所示的化合物的摩尔比小于等当量时，部分所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸较佳地以盐的形式存在)。
所述的制备方法中，较佳地，所述的酰胺交换反应的原料仅为所述的如式1所示的化合物、所述的无机酸及所述的溶剂。
所述的酰胺交换反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或GC)进行监测，一般以所述的式1所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。本发明中所述的酰胺交换反应的时间可为5-12小时(例如8小时)。
所述的酰胺交换反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如包括如下步骤：蒸馏除去反应液中的所述溶剂(可回收使用)，得到所述的乙酰氨基类物质即可。
本发明又提供了一种乙酰氨基类物质的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式1所示的化合物进行如下所示的酰胺交换反应，得到乙酰氨基类物质即可；所述的乙酰氨基类物质包含如式2所示的化合物；所述的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂；所述的酰胺交换反应的温度为65℃～80℃；所述的酰胺交换反应的反应液的pH值为1-7(例如pH值为1-7，但不为7)；
本发明中，所述的醇类溶剂可为本领域中常规的醇类溶剂，本发明中较佳地为C1-C4烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种)，更佳地为乙醇。
本发明中所述的水与所述的醇类溶剂的质量比较佳地为5:1～1:10(例如3:1、2.75:1、2:1、1:5)；更佳地为3:1～2:1。
所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述的如式1所示的化合物与所述的溶剂的质量比较佳地为1:1～1:10；更佳地为1:3～1:6(例如1:3、1:4、1:5、1:6)。
所述的酰胺交换反应温度较佳地为65℃～75℃。
本发明中，所述的反应液的pH值较佳地为1-4(例如2、3或4)。
本发明中，所述的反应液的pH值可为本领域中常规的方法得到，本发明中较佳地所述的反应液的pH值为以无机酸进行pH调节得到；所述的无机酸可为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；较佳地为磷酸。所述的无机酸与所述的如式1所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～3:1(例如1:1～2:1)。部分或全部所述的如式1所示的化合物与所述的无机酸较佳地以盐的形式一起使用。
本发明中，当所述的反应液的pH值为以无机酸进行pH调节得到时，得到的所述的乙酰氨基类物质中还包含所述的无机酸。
本发明的某一方案中，当所述的反应液的pH值为以无机酸进行pH调节得到时，得到的所述的乙酰氨基类物质由所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸组成。
本发明中，当所述的反应液的pH值为以无机酸进行pH调节得到时，得到的所述的乙酰氨基类物质中，部分或全部所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸较佳地以盐的形式存在。
所述的酰胺交换反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或GC)进行监测，一般以所述的式1所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。本发明中所述的酰胺交换反应的时间可为5-12小时(例如8小时)。
所述的酰胺交换反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如：蒸馏除去反应液中的所述溶剂(可回收使用)，得到所述的乙酰氨基类物质即可；可以理解，当反应液中存在所述的无机酸时，得到所述乙酰氨基类物质中，所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸较佳地以盐的形式存在。
本发明还提供了一种乙酰氨基类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照上述的乙酰氨基类物质的制备方法制得所述的乙酰氨基类物质；
(2)在溶剂中，将所述的乙酰氨基类物质与无机碱进行中和反应，得到如式2所示的化合物即可；
上述的中和反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作，例如：所述的无机碱可为本领域该类反应中常规的无机碱，例如包括但不限于：碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种)、碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种)。
所述的无机碱可为本领域该类反应中常规的形式，例如所述无机碱的水溶液形式；所述的无机碱在所述的水溶液中的质量体积比可为本领域常规的，例如1％～30％(又例如5％-20％)。
所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例如水和/或醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种)，更佳地为水和乙醇的混合溶剂。
所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可。
所述的中和反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如包括如下步骤：蒸馏除去所述溶剂(可回收使用)，得到如式2所示的乙酰氨基类化合物即可。
本发明中，HPLC色谱纯度测定方法：仪器：HPLC Waters e2695；色谱柱：AgilentEcllipse XDB C-85μm 4.6ⅹ250mm；流动相A:0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(1mol/L氢氧化钾溶液调节PH值至6.0)-乙腈-甲醇(体积比620:245:135)；稀释剂：0.01mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈(620:245:135)；流速：1.0mL/min；柱温：50℃；波长：207nm；进样量：10μL；流动相A等度洗脱；运行时间35min。纯度计算：供试品色谱图中除溶剂峰外，按归一化方法计算纯度。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可采用磷酸奥司他韦为起始物，可无需额外试剂的情况下，在溶剂中一步法直接制备得到目标化合物，且原料易得，反应操作简单，收率高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
室温下加入化合物1的磷酸盐(磷酸奥司他韦，15.0g，36.6mmol)至250mL三口瓶中，加入乙醇(15g)，水(30g)后室温搅拌下溶清。将反应液升温至65℃～75℃反应8小时。反应结束后，降温至室温。减压浓缩掉溶剂，有固体析出，收集固体，烘干得13.04g化合物2的磷酸盐，收率：86.9％(HPLC纯度95％)。
1H NMR(D2O,ppm)6.87(1H),6.40(1H),4.20-4.25(2H,m),4.09-4.12(1H),3.87(1H),3.42-3.45(1H),2.96-3.00(1H),2.79-2.85(1H,dd),2.30-2.37(1H),2.01(3H,s),1.54-1.63(6H,m),1.29-1.33(4H,m),0.93-0.97(6H,m)。
13C NMR(D2O,ppm):170.13,166.33,135.76,129.51,81.48,60.88,54.01,48.35,29.54,25.84,23.49,14.20,9.55。
化合物1以重水为溶剂做1HNMR，在6.4ppm处没有峰，而化合物2以重水为溶剂做1HNMR，在6.4ppm处有峰，为1H。
HPLC色谱纯度测定方法：
仪器：HPLC Waters e2695；色谱柱：Agilent Ecllipse XDB C-85μm 4.6ⅹ250mm；流动相A:0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(1mol/L氢氧化钾溶液调节PH值至6.0)-乙腈-甲醇(620:245:135)；稀释剂：0.01mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈(620:245:135)；流速：1.0mL/min；柱温：50℃；波长：207nm；进样量：10μL；流动相A等度洗脱；运行时间35min。纯度计算：供试品色谱图中除溶剂峰外，按归一化方法计算纯度。奥司他韦出峰时间16.8min，化合物2出峰时间26.3min。
此外，通过与欧洲药典杂质G的标准品(购自加拿大trc公司，批号3-KHI-178-2)的HPLC色谱液相定位和核磁检测比对，确认一致。
实施例2
室温下加入化合物1(11.4g，36.6mmol)至250mL三口瓶中，加入乙醇(15g)，水(45g)后室温搅拌下溶清，加入磷酸(3.6g，36.6mmol)，pH为4。将反应液升温至65℃～75℃反应8小时。反应结束后，降温至室温。减压浓缩掉溶剂，有固体析出，收集固体，烘干得13.65g化合物2的磷酸盐，收率：81.9％(HPLC纯度95.5％)。鉴定数据同实施例1。
实施例3
重复实施例1的反应条件及操作，区别仅在于使用水(15g)和乙醇(75g)；收率：52％(HPLC纯度95％)。鉴定数据同实施例1。
实施例4
重复实施例1的反应条件及操作，区别仅在于使用水(20g)和乙醇(55g)；收率：54％(HPLC纯度96.1％)。鉴定数据同实施例1。
实施例5
重复实施例2的反应条件及操作，区别仅在于将反应液升温至76℃～80℃反应8小时。收率：32％(HPLC纯度94％)。鉴定数据同实施例1。
实施例6
室温下加入化合物1(11.4g，36.6mmol)至250mL三口瓶中，加入乙醇(15g)，水(45g)后室温搅拌下溶清。加入盐酸调pH值为2-3；将反应液升温至65℃～75℃反应8小时。反应结束后，降温至室温。减压浓缩掉溶剂，有固体析出，收集固体，烘干得11.2g化合物2的盐酸盐，收率：87.7％(HPLC纯度91％)。鉴定数据同实施例1。
对比实施例1
重复实施例2的反应条件及操作，区别仅在于将反应液升温至55℃～60℃反应8小时。收率：1.5％(HPLC纯度20％)。
对比实施例2
重复实施例1的反应条件及操作，区别在于仅使用乙醇(150g)；收率：0.51％(HPLC纯度31％)。
对比实施例3
重复实施例1的反应条件及操作，区别在于仅使用水(150g)；收率：0％。
Claims (6)
1.一种乙酰氨基类物质的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在无机酸存在下，将如式1所示的化合物进行如下所示的酰胺交换反应，得到乙酰氨基类物质即可；所述的乙酰氨基类物质包含如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸；所述的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂；所述的酰胺交换反应的温度为65℃～80℃；
所述的醇类溶剂为C1-C4烷基醇；
所述的水与所述的醇类溶剂的质量比为5:1～1:10；
所述的如式1所示的化合物与所述的溶剂的质量比为1:1～1:10；
所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；
所述的无机酸的用量为调节反应液的pH值至1-7，或者，所述的无机酸与所述的如式1所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1。
2.如权利要求1所述的乙酰氨基类物质的制备方法，其特征在于，
所述的酰胺交换反应温度为65℃～75℃；
和/或，部分或全部所述的如式1所示的化合物与所述的无机酸以盐的形式一起使用；
和/或，所述的乙酰氨基类物质由所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸组成。
3.如权利要求1所述的乙酰氨基类物质的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；
和/或，所述的水与所述的醇类溶剂的质量比为3:1～2:1；
和/或，所述的如式1所示的化合物与所述的溶剂的质量比为1:3～1:6；
和/或，所述的无机酸为磷酸；
和/或，所述的无机酸的用量为调节反应液的pH值至1-4，或者，所述的无机酸与所述的如式1所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1；
和/或，所述的乙酰氨基类物质中，部分或全部所述的如式2所示的乙酰氨基类化合物与所述的无机酸以盐的形式存在。
4.如权利要求1-3中任一项所述的乙酰氨基类物质的制备方法，其特征在于，所述的酰胺交换反应的原料仅为所述的如式1所示的化合物、所述的无机酸及所述的溶剂；
和/或，所述的酰胺交换反应的后处理包括如下步骤：蒸馏除去反应液中的所述溶剂，得到所述的乙酰氨基类物质即可。
5.一种乙酰氨基类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照权利要求1-4中任一项所述的乙酰氨基类物质的制备方法制得所述的乙酰氨基类物质；
(2)在溶剂中，将所述的乙酰氨基类物质与无机碱进行中和反应，得到如式2所示的化合物即可；
6.如权利要求5所述的乙酰氨基类化合物的制备方法，其特征在于，所述的无机碱为碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐和碱土金属的碳酸盐中的一种或多种；
和/或，所述的无机碱为所述无机碱的水溶液形式；
和/或，所述的溶剂为水和/或醇类溶剂；
和/或，所述的中和反应的后处理包括如下步骤：蒸馏除去所述溶剂，得到如式2所示的乙酰氨基类化合物即可。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910258575.6A CN111763152B (zh) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 一种乙酰氨基类物质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910258575.6A CN111763152B (zh) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 一种乙酰氨基类物质的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111763152A CN111763152A (zh) | 2020-10-13 |
| CN111763152B true CN111763152B (zh) | 2024-03-29 |
Family
ID=72718745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910258575.6A Active CN111763152B (zh) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 一种乙酰氨基类物质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111763152B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018233562A1 (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种奥司他韦及其异构体的制备方法 |
-
2019
- 2019-04-01 CN CN201910258575.6A patent/CN111763152B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018233562A1 (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种奥司他韦及其异构体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Mahendra Junwal等.ICH guidance in practice: Degradation behaviour of oseltamivir phosphate under stress conditions.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.2012,第62卷48-60. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111763152A (zh) | 2020-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20210120157A (ko) | 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법 | |
| CA2570833C (en) | Process for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride | |
| JP5802200B2 (ja) | シアン化物塩を用いるキレート化剤又はその前駆体の製造方法 | |
| CN111763152B (zh) | 一种乙酰氨基类物质的制备方法 | |
| US8779192B2 (en) | Process of preparing an alkylamine derivative | |
| CN106748966B (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
| CN112142604A (zh) | 一种盐酸溴己新及其中间体的制备方法 | |
| US20080064905A1 (en) | Process for preparing 1,2-diols from carbonyl compounds | |
| KR20040090062A (ko) | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 | |
| CN115093339A (zh) | 一种l-草铵膦中间体的合成方法 | |
| KR20100118747A (ko) | 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 | |
| CN114149316A (zh) | 一种2-亚甲基戊二酸的制备方法 | |
| CN101538212A (zh) | 4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN101844989B (zh) | 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法 | |
| JP2010037206A (ja) | 光学活性なｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法 | |
| CN112694445A (zh) | 一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法 | |
| CN105198843B (zh) | 2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸的一锅合成方法 | |
| CN105348139B (zh) | O‑3‑氯‑2‑丙烯基羟胺的合成工艺 | |
| CN105439879B (zh) | 一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN104649948B (zh) | 一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用 | |
| CN115677579B (zh) | 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 | |
| CN114853619B (zh) | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN108069866A (zh) | 一种异丁加巴的不对称合成方法 | |
| CN116751188A (zh) | 一种伏立康唑关键中间体产生的工艺杂质的合成方法 | |
| JP4061419B2 (ja) | Ｎ−（１−アルコキシエチル）カルボン酸アミドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |