KR20210120157A - 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법 - Google Patents

인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210120157A
KR20210120157A KR1020200036097A KR20200036097A KR20210120157A KR 20210120157 A KR20210120157 A KR 20210120157A KR 1020200036097 A KR1020200036097 A KR 1020200036097A KR 20200036097 A KR20200036097 A KR 20200036097A KR 20210120157 A KR20210120157 A KR 20210120157A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
solvent
racemic nicotine
reaction
pyridine
Prior art date
Application number
KR1020200036097A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102653443B1 (ko
Inventor
지안 화
취안푸 뤼
Original Assignee
선전 필라이프 라이프 사이언스 컴퍼니., 리미티드.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 선전 필라이프 라이프 사이언스 컴퍼니., 리미티드. filed Critical 선전 필라이프 라이프 사이언스 컴퍼니., 리미티드.
Priority to KR1020200036097A priority Critical patent/KR102653443B1/ko
Priority to CN202011531727.4A priority patent/CN112876454A/zh
Priority to US17/151,326 priority patent/US20210300889A1/en
Publication of KR20210120157A publication Critical patent/KR20210120157A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102653443B1 publication Critical patent/KR102653443B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/32—Phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염으로부터 2단계 반응을 통해 얻은 라세미 니코틴 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다. 구체적인 합성 단계는 (1) 4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염을 적당한 반응 용기에서 적당한 용매를 사용하여 용해시키고, 적당한 농도의 염기성 용액 및 적당한 온도 조건에서 반응을 진행하고, 반응이 종료된 후, 농축한 다음, 적당한 용매를 사용하여 정제하여, 1-메틸-2-(3-피리딘)-2-피롤리디놀을 얻는다; (2) 반응 용기에서, 1-메틸-2-(3-피리딘)-2-피롤리디놀을 적당한 용매에서 적당한 양의 환원제 및 적당한 온도 조건에서 반응을 진행하고, 반응이 종료된 후, 농축한 다음, 적당한 용매를 사용하여 정제하여, 고함량 고순도의 라세미 니코틴을 얻고, 이후 적당한 산과 반응시켜, 인공 합성 라세미 니코틴 염을 수득한다. 본 발명이 제공하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법은 공정이 간단하고, 비용이 저렴하고, 조작이 쉽고, 반응 조건이 온화하고, 환경을 보호하며, 공업화 대규모 생산에 사용하기에 적합하다.

Description

인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법{PREPARATION METHOD OF ARTIFICIALLY SYNTHESIZED RACEMIC NICOTINE AND ITS SALT}
본 발명은 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염으로부터 2단계 반응을 통해 라세미 니코틴 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
니코틴(nicotine)은 니코틴(
Figure pat00001
)이라고도 하며, 가지과 식물 중에 존재하는 알칼로이드이고, 담배의 중요한 성분이다. 니코틴은 니코틴아세틸콜린 수용체의 전형적인 작용제이며, 니코틴아세틸콜린 수용체는 중추 신경계에 대해 중요한 조절 효과가 있다. 일부 연구에 따르면, 니코틴은 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 간질 및 우울증 치료에 효과적인 약물이 되기에 유망하다. 현재 시장에서 사용되는 니코틴은 주로 담배 등 식물에서 추출되고, 원재료, 기후 및 주기 등 다방면의 요인의 영향을 받으며, 담배 등 식물로부터 니코틴을 추출하는 것과 동시에, 다른 비교적 많은 불순물도 추출할 것이다. 따라서 라세미 니코틴은 합성을 통해서만 얻을 수 있다.
문헌 Journal of Organic Chemistry,1990, 55(6),1736-44는 피롤리딘으로부터 출발하여 4단계 반응을 거쳐 라세미 리코틴을 합성한 것을 보고하였으며, 반응식 1에 표시된 바와 같다.
반응식 1:
Figure pat00002
이 문헌에 언급된 tert-부틸리튬 및 반응 중의 -120℃ 저온은 공업화 생산의 난이도를 증가시키며, 이 방법의 수율은 낮다.
문헌 Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions,2002(2), 143-154는 니코틴산으로부터 출발하여, 4단계의 라세미 니코틴을 제조하는 방법을 보고하였으며, 반응식 2에 표시된 바와 같다.
반응식 2:
Figure pat00003
이 문헌에서 사용된 그리냐르 시약은 동일하게 그의 공업화에서의 응용을 제한한다.
이어서, 문헌 Synlett,2009(15), 2497-2499는 3-피리딘카복살데하이드를 출발 물질로 하여 라세미 니코틴을 제조한 것을 보고하였으며, 반응식 3에 표시된 바와 같다.
반응식 3:
Figure pat00004
상기 문헌과 유사하게, -78℃의 저온 반응 조건에서, 이 방법은 라세미 니코틴의 공업화 생산이 어렵다는 문제를 여전히 근본적으로 극복할 수 없다.
그 후, 문헌 Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258는 라세미 니코틴을 제조하는 방법을 보고하였으며, 반응식 4에 표시된 바와 같다.
반응식 4:
Figure pat00005
부틸리튬을 사용하여 저온에서 3-프로모피리딘에 대해 금속 교환을 진행하는 것도 대규모 생산을 할 수 없다는 단점이 동일하게 존재한다.
요컨대, 라세미 니코틴을 제조하는 종래 방법은 사용하는 시약의 가격이 고가일 뿐만 아니라, 종종 저온 반응을 채용하고, 단계가 많고, 반응 주기가 길고, 비용이 증가하고, 공업화 생산에 사용하기 어렵다.
종래 기술의 라세미 니코틴 제조의 결점을 겨냥하여, 본 발명의 목적은 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법을 제시하는 것에 있으며, 이 방법은 공정이 간단하고, 비용이 저렴하고, 조작이 용이하고, 반응 조건이 온화하고, 환경을 보호하며, 공업화 대규모 생산에 사용하기에 적합하다.
상술한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법을 제공하며, 합성 공정 단계는 다음과 같다:
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법:
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염, 용매 및 농도가 0.1 몰 농도~10 몰 농도인 적량의 염기성 물질을 반응 용기에 첨가하고, 저온 조건 -5~5℃에서 반응시키는 제1 단계;
상기 충분히 반응한 반응물을 농축하고, 농축물을 용매를 사용하여 정제하여, 1-메틸-2-(3-피리딘)-2-피롤리디놀을 얻는 제2 단계;
1-메틸-2-(3-피리딘)-2-피롤리디놀 및 용매를 반응 용기에 첨가하고, 온도 15~35℃ 조건에서 적량의 환원제를 첨가하여 반응시키는 제3 단계;
제3 단계 반응 생성물을 농축하고, 농축물을 용매를 사용하여 정제하여, 고함량 라세미 니코틴을 얻고, 이어서 적당한 산과 반응시키고, 반응 생성물을 적당한 용매를 사용하여 정제하여, 합성 라세미 니코틴 염을 얻는 제4 단계.
바람직하게는, 제1 단계 및 제3 단계에서 사용된 용매는 물, 프로필렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 글리세롤, 프로판올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올 및 에틸렌글리콜 중 하나 또는 임의의 여러 종류의 혼합물이다.
바람직하게는, 상기 염기성 물질은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 암모니아수, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 트리페닐포스핀 중 어느 하나이다.
바람직하게는, 제2 단계에서 농축물을 용매를 사용하여 정제시키고, 상기 정제 용매는 물, 석유에테르, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 이소프로필알코올 및 에틸아세테이트 중 하나 또는 임의의 여러 종류의 혼합물이다.
제3 단계에서 상기 환원제 물질은 수소, 염화제1주석, 염화제2철, 삼염화알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 및 수소화알루미늄리튬 중 어느 하나이다.
제4 단계에서 농축물을 용매를 사용하여 정제하고 반응 생성물을 적당한 용매를 사용하여 정제하고, 상기 정제 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 및 석유에테르, 에틸아세테이트, n-헥산, 테트라히드로푸란 중 하나 또는 임의의 여러 종류의 혼합물을 의미한다.
제4 단계에서 상기 산은 유기산 및 무기산이고, 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 시트르산, 페닐아세트산, 벤조산, 피루브산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 소르빈산 및 말산을 의미하고; 무기산은 염산, 황산, 인산 및 옥살산을 의미한다.
본 발명이 제공하는 라세미 니코틴을 제조하는 방법은 공정이 간단하고, 비용이 저렴하고, 조작이 쉽고, 반응 조건이 온화하고, 환경을 보호하며, 공업화 대규모 생산에 사용하기에 적합하다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 방식을 보다 구체적으로 설명하기 위해 사용한 것일 뿐, 본 발명의 기술 방안을 한정하기 위해 사용하는 것이 아니다. 본 발명의 사상 전제 하에서 본 발명의 제조 방법에 대한 모든 개선은 본 발명의 보호범위에 속한다.
실시예에서 사용된 용매 또는 시약은 모두 Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.에 의해 생산되었다; 녹는점은 MP70 모델 녹는점 측정 장치를 사용하여 측정하였다; 자외선은 UV2550 모델 자외선 분광광도계를 사용하여 측정하였다; 핵 자기공명 수소 스펙트럼은 Varian Mercury 500 기기에서 측정하였다; 질량 스펙트럼은 API3000 모델 질량 분석기로 측정하였으며, 모든 스펙트럼은 예측된 구조와 일치하고, 일반적인 약어를 사용하여 특성 피크를 표시한다: S, 단일피크; D, 이중피크; T, 삼중피크; Q, 사중피크; M, 다중피크.
실시예 1: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(13.8g，0.055mol)을 160mL 물에 용해시키고, -5℃에서 5mol/L의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 약염기성으로 만들어 pH를 8로 조절하고, 5시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 메탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 180mL(다소량의) 물과 에탄올의 혼합물을 사용하여 용해시키고, -5℃에서 수소화붕소나트륨(3.8g)을 첨가하고, 온도를 15℃까지 올리고 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 건조 농축하여 옅은 황색 오일 형태의 조 생성물을 얻었고, 물 110mL를 가하고, 직접 증발하고, 물을 270mL n-헥산 또는 테트라히드로푸란을 사용하여 추출한 후, 건조 농축하여 오일 형태의 물질 7.9g을 얻었으며, 수율은 72%이었다. HPLC 순도는 99.2%이었다.
실시예 2: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 150mL 물 및 메탄올에 용해시키고, 0℃에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 pH를 8.5로 조절하고, 3시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 에탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 160mL 메탄올을 사용하여 용해시키고, 0℃에서 수소화알루미늄리튬(3.7g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 25℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 메탄올을 사용하여 추출하고, 건조 농축하여 옅은 황색 오일 형태의 조 생성물을 얻었고, 물 210mL를 가하고, 직접 증발하고, 물을 290mL 석유에테르 또는 에틸에테르를 사용하여 추출한 후, 건조 농축하여 오일 형태의 물질 12.5g을 얻었다. HPLC 순도는 99.5%이었다.
실시예 3: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 165mL 물 및 에탄올을 사용하여 용해시키고, 5℃에서 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨을 사용하여 pH를 7.5로 조절하고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 메탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체는 180mL 프로판올 또는 이소프로필알코올을 사용하여 용해시키고, 5℃에서 삼염화알루미늄(13.3g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 25℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 증류수 200mL를 첨가하고, 수증기 증류하고, 증류된 수상을 350mL의 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 에틸아세테이트를 농축하여 건조시켜 옅은 황색 오일 형태의 물질 12.0g을 얻었다. HPLC 순도는 99.5%이었다.
실시예 4: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 160mL 물과 프로판올 또는 글리세롤에 용해시키고, 0℃에서 암모니아수를 사용하여 pH를 8.5로 조절하고, 3시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 170mL 물과 에탄올의 혼합물을 사용하여 용해시키고, 0℃에서 염화제2철(16.2g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 35℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 석유에테르를 사용하여 추출하고, 건조 농축하여 옅은 황색 오일 형태의 조 생성물을 얻었고, 물 210mL을 가하고, 직접 증발하고, 물을 200mL 에틸아세테이트를 사용하여 추출한 후, 건조 농축하여 오일 형태의 물질 12.5 g을 얻었다. HPLC 순도는 99.5%이었다.
실시예 5: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 160mL 물 및 이소프로필알코올을 사용하여 용해시키고, 5℃에서 트리에틸아민을 사용하여 pH를 7.5로 조절하고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 이소프로필알코올 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 175mL 에틸렌글리콜을 사용하여 용해시키고, 5℃에서 염화제1주석(18.9g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 25℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 증류수 200mL를 첨가하고, 수증기 증류하고, 증류된 수상을 350mL의 에탄올 또는 메탄올을 사용하여 추출하고, 에탄올 또는 메탄올을 농축하여 건조시켜 옅은 황색 오일 형태의 물질 12.0g을 얻었다. HPLC 순도는 99.5%이었다.
실시예 6: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 165mL 물 및 tert-부탄올에 용해시키고, 0℃에서 트리페닐포스핀을 사용하여 pH를 8.5로 조절하고, 3시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 에틸에테르 또는 석유에테르 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 180mL tert-부탄올을 사용하여 용해시키고, 0℃에서 수산화붕소칼륨(5.4g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 25℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, n-헥산을 사용하여 추출하고, 건조 농축하여 옅은 황색 오일 형태의 조 생성물을 얻었고, 물 210mL을 가하고, 직접 증발하고, 물을 300mL 메탄올을 사용하여 추출한 후, 건조 농축하여 오일 형태의 물질 12.5g을 얻었다. HPLC 순도는 99.5%이었다.
실시예 7: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 155mL 메탄올에 용해시키고, 0℃에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 pH를 8.5로 조절하고, 3시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 에탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 165mL 메탄올을 사용하여 용해시키고, 0℃에서 수소화알루미늄리튬(3.7g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 25℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 메탄올을 사용하여 추출하고, 건조 농축하여 옅은 황색 오일 형태의 조 생성물을 얻었고, 물 215mL를 가하고, 직접 증발하고, 물을 300mL 에틸에테르를 사용하여 추출한 후, 건조 농축하여 오일 형태의 물질 12.5g을 얻었고, 6.25g의 옥살산을 가하고, 균일하게 교반한 후, 에틸에테르와 에탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 11.8g의 라세미 니코틴 염을 얻었다. HPLC 순도는 99.8%이었다.
실시예 8: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 160mL 이소프로필알코올을 사용하여 용해시키고, 5℃에서 트리에틸아민을 사용하여 pH를 7.5로 조절하고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 이소프로필알코올 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 175mL 에틸렌글리콜을 사용하여 용해시키고, 5℃에서 염화제1주석(18.9g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 25℃까지 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 증류수 200mL을 첨가하고, 수증기 증류하고, 증류된 수상을 350mL의 에탄올 또는 메탄올을 사용하여 추출하고, 에탄올 또는 메탄올을 농축하여 건조시켜 옅은 황색 오일 형태의 물질 12.0g을 얻었고, 5.0g의 인산을 가하고, 균일하게 교반한 후, n-헥산 및 물 및 에탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 11.5g 라세미 니코틴 염을 얻었다. HPLC 순도는 99.6%이었다.
실시예 9: 라세미 니코틴 염의 합성
4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염(25.1g，0.1mol)을 160mL 물 및 프로판올 또는 글리세롤에 용해시키고, 0℃에서 암모니아수를 사용하여 pH를 8.5로 조절하고, 3시간 동안 교반 반응시키고, 농축하고, 농축물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여, 중간체를 얻었다. 중간체를 170mL 물과 에탄올의 혼합물을 사용하여 용해시키고, 0℃에서 염화제2철(16.2g，0.1mol)을 첨가하고, 온도를 35℃로 올리고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 석유에테르를 사용하여 추출하고, 건조 농축하여 옅은 황색 오일 형태의 조 생성물을 얻었고, 물 210mL을 가하고, 직접 증발하고, 물을 200mL 에틸아세테이트를 사용하여 추출한 후, 건조 농축하여 오일 형태의 물질 12.5g을 얻었고, 12.5g의 아세트산을 가하고, 균일하게 교반한 후, 에탄올과 이소프로필알코올의 혼합물을 사용하여 정제하여, 12.1g 라세미 니코틴 염을 얻었다. HPLC 순도는 99.5%이었다. 염 형성 시, 포름산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 시트르산, 페닐아세트산, 벤조산, 피루브산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 소르빈산 및 말산 중 어느 하나의 산을 사용할 경우에도 본 발명의 목적을 얻을 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법:
    4-메틸아미노-1-(3-피리딘)-부타논 염산염, 용매 및 농도가 0.1 몰 농도~10 몰 농도인 적량의 염기성 물질을 반응 용기에 첨가하고, 저온 조건 -5~5℃에서 반응시키는 제1 단계;
    상기 충분히 반응한 반응물을 농축하고, 농축물을 용매를 사용하여 정제하여, 1-메틸-2-(3-피리딘)-2-피롤리디놀을 얻는 제2 단계;
    1-메틸-2-(3-피리딘)-2-피롤리디놀 및 용매를 반응 용기에 첨가하고, 온도 15~35℃ 조건에서 적량의 환원제를 첨가하여 반응시키는 제3 단계;
    제3 단계 반응 생성물을 농축하고, 농축물을 용매를 사용하여 정제하여, 고함량 라세미 니코틴을 얻고, 이어서 적당한 산과 반응시키고, 반응 생성물을 적당한 용매를 사용하여 정제하여, 합성 라세미 니코틴 염을 얻는 제4 단계.
  2. 제1항에 있어서, 제1 단계 및 제3 단계에서 사용된 용매는 물, 프로필렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 글리세롤, 프로판올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올 및 에틸렌글리콜 중 하나 또는 임의의 여러 종류의 혼합물인 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기성 물질은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 암모니아수, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 트리페닐포스핀 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제3 단계에서 상기 환원제 물질은 수소, 염화제1주석, 염화제2철, 삼염화알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 및 수소화알루미늄리튬 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제2 단계에서 농축물을 용매를 사용하여 정제시키고, 상기 정제 용매는 물, 석유에테르, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 이소프로필알코올 및 에틸아세테이트 중 하나 또는 임의의 여러 종류의 혼합물이고; 제4 단계에서 농축물을 용매를 사용하여 정제하고 반응 생성물을 적당한 용매를 사용하여 정제하고, 상기 정제 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 석유에테르, 에틸아세테이트, n-헥산 및 테트라히드로푸란 중 하나 또는 임의의 여러 종류의 혼합물인 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제4 단계에서 상기 산은 유기산 또는 무기산이고, 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 시트르산, 페닐아세트산, 벤조산, 피루브산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 소르빈산 또는 말산 중 어느 하나이고; 무기산은 염산, 황산, 인산 또는 옥살산 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법.
KR1020200036097A 2020-03-25 2020-03-25 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법 KR102653443B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200036097A KR102653443B1 (ko) 2020-03-25 2020-03-25 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법
CN202011531727.4A CN112876454A (zh) 2020-03-25 2020-12-22 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法
US17/151,326 US20210300889A1 (en) 2020-03-25 2021-01-18 Method for preparing artificially synthetic (r,s)-nicotine salt

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200036097A KR102653443B1 (ko) 2020-03-25 2020-03-25 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210120157A true KR20210120157A (ko) 2021-10-07
KR102653443B1 KR102653443B1 (ko) 2024-03-29

Family

ID=76043406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200036097A KR102653443B1 (ko) 2020-03-25 2020-03-25 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20210300889A1 (ko)
KR (1) KR102653443B1 (ko)
CN (1) CN112876454A (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114702474B (zh) * 2021-04-21 2023-03-28 黄冈中有生物科技有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
CN113475739B (zh) * 2021-07-10 2022-11-11 深圳市真味生物科技有限公司 一种s-尼古丁的制备方法
CN113387925B (zh) * 2021-07-10 2023-03-28 深圳市真味生物科技有限公司 一种由戊二酸酯合成s-尼古丁的制备方法
CN113582972B (zh) * 2021-09-03 2023-03-28 深圳市真味生物科技有限公司 一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法
WO2023007712A1 (ja) * 2021-07-30 2023-02-02 日本たばこ産業株式会社 （ｒ，ｓ）－ニコチンの製造方法
CN113999084B (zh) * 2021-11-03 2024-04-16 成昌梅 一种（s）-（-）-尼古丁的合成制备方法
CN113880802A (zh) * 2021-11-09 2022-01-04 深圳萨特瓦生物科技有限公司 酒石酸-尼古丁盐及其制备方法与应用、无水酒石酸晶体的制备方法
CN114216988B (zh) * 2021-12-23 2023-05-02 珠海润都制药股份有限公司 一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检验方法
CN114957208A (zh) * 2022-05-22 2022-08-30 南京科技职业学院 一种尼古丁有机盐及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107011321A (zh) * 2017-03-27 2017-08-04 华健 一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5557584A (en) * 1978-10-25 1980-04-28 Japan Tobacco Inc Preparation of 1'-methyl-2'-(3-pyridyl)-2'-pyrroline
CN102617547B (zh) * 2011-01-27 2016-02-10 上海特化医药科技有限公司 一种制备消旋尼古丁的方法
RU2659887C2 (ru) * 2013-05-06 2018-07-04 Джуул Лэбз, Инк. Составы на основе солей никотина для аэрозольных устройств и способы их применения
GB201705693D0 (en) * 2017-04-07 2017-05-24 Sensus Invest Ltd Carrier, apparatus and method
MX2020000044A (es) * 2017-06-26 2020-08-06 Nude Nicotine Inc Sales de nicotina y metodos para elaborar y usar las mismas.
CN110357853B (zh) * 2019-08-05 2020-07-10 济南悟通生物科技有限公司 (r,s-)尼古丁的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107011321A (zh) * 2017-03-27 2017-08-04 华健 一种人工合成消旋体尼古丁的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102653443B1 (ko) 2024-03-29
CN112876454A (zh) 2021-06-01
US20210300889A1 (en) 2021-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102653443B1 (ko) 인공 합성 라세미 니코틴 염의 제조 방법
US20150038567A1 (en) Cannabinoid Carboxylic Acids, Salts of Cannabinoid Carboxylic Acids, and the Production and Uses of Same
US11697658B2 (en) Method for preparing lornoxicam
CN105646633B (zh) 一种制备奥贝胆酸1型的方法
CN114456097A (zh) 奥司他韦警示结构杂质及其制备方法
CN101914052A (zh) 一种奥拉西坦化合物及其新方法
CN108794319B (zh) 一种布洛芬杂质a的制备方法
CN107652226B (zh) 一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法
CN113896645B (zh) 一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法
CN112552184B (zh) 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法
CN110903177B (zh) 一种制备左旋麝香酮的方法
CN111377850B (zh) 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
CN105884625A (zh) 一种r-沙美特罗的合成方法
CN107673984B (zh) 一种左乙拉西坦关键中间体(s)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法
CN113651745A (zh) 布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法
CN112645945A (zh) 乌美溴铵中间体的制备方法
US6348600B1 (en) Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative
CN102190595A (zh) 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法
CN109879775A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法
CN105566429B (zh) 一种奥贝胆酸1型的制备方法
CN114853619B (zh) 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
CN1762941A (zh) 一种叶醇的合成方法
CN109734616B (zh) 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
CN112300221B (zh) 一种加米霉素的合成方法
CN108299173A (zh) 一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X601 Decision of rejection after re-examination
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2023101000329; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20230214

Effective date: 20240223

GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant