CN110357853B

CN110357853B - (r,s-)尼古丁的合成方法

Info

Publication number: CN110357853B
Application number: CN201910718519.6A
Authority: CN
Inventors: 高明; 李新; 王迦南; 汪运光; 李善科
Original assignee: Jinan Enlighten Biotechnology Co ltd
Current assignee: Jinan Enlighten Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-08-05
Filing date: 2019-08-05
Publication date: 2020-07-10
Anticipated expiration: 2039-08-05
Also published as: CN110357853A

Abstract

本发明涉及(R,S‑)尼古丁的合成方法，包括：以3‑溴吡啶和镁屑为原料制备3‑溴吡啶的格氏试剂；在向上述体系中加入N‑甲基吡咯烷酮，进行缩合反应，反应结束后，进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体I；将烯胺中间体I在金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到目标产物R,S‑尼古丁。该方法创新性的提出两步法制备R,S‑尼古丁，步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。

Description

(R,S-)尼古丁的合成方法

技术领域

本发明属于(R,S-)尼古丁合成领域，具体涉及一种(R,S-)尼古丁的合成方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

尼古丁(Nicotine)，俗名烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。除了烟草，尼古丁也存在于多种茄科植物的果实之中，例如番茄、枸杞子等植物中就含有尼古丁，而这些蔬菜和药材却被公认为是对人体有益的健康食物。正因为如此，世界卫生组织早在20世纪90年代就在全球大力推广“尼古丁替代疗法”进行戒烟，取代了以往从香烟中获得的尼古丁，帮助人们在生理和心理上克服对香烟的依赖，使戒烟的成功机会增加1倍以上。

消旋尼古丁(R,S-尼古丁)与天然尼古丁(S-尼古丁)具有本质类似的药理活性作用，只是在作用时间上稍慢于天然尼古丁，但其毒性远低于天然尼古丁。目前，市场上所用的尼古丁主要为天然尼古丁，主要来源为烟草等植物提取，含量较低，成本较高，且受制于品种、气候等因素影响，合成尼古丁越来越受到重视。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,vol.46,#6,p.1252–1258；报道了一条从3-溴吡啶为起始原料，经四步反应制备R,S-尼古丁的方法：

该方法涉及的丁基锂需要在-78℃的低温下进行反应，不利于在生产上进行放大生产。

文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1,2002(2),143-154；和专利US20140031554A1都报道了从烟酸为起始原料，经四步反应制备R,S-尼古丁的方法：

该方法的主要问题在于使用的试剂并不易得，且各步反应的收率都偏低，生产成本较高，不适合作为放大生产的工艺。

专利US2010209006A1提到了一条使用烟酸甲酯为起始原料的合成路线，经四步反应制备消旋尼古丁的方法：

该专利路线使用的方法需要使用危险试剂钠氢，且工艺使用的N-丁烯基吡咯烷酮成本较高，不适合放大生产。

总体来说，现有制备消旋尼古丁的方法，不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应(或超低温)，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。

发明内容

为了克服上述问题，本发明提供了一种全新的(R,S-)尼古丁合成路线，可在常温以上进行反应，反应条件更加温和，更加适宜进行工业化生产的制备方法。两步法制备R,S-尼古丁，步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

一种(R,S-)尼古丁的合成方法，包括：

以3-溴吡啶和镁屑为原料制备3-溴吡啶的格氏试剂；

在向上述体系中加入N-甲基吡咯烷酮，进行缩合反应，反应结束后，进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体I；

将烯胺中间体I在金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到目标产物R,S-尼古丁。

目前，以3-溴吡啶为起始原料制备尼古丁的方法一般需要在超低温下反应，很难在工业上进行大规模的放大生产，但本申请的制备方法反应条件温和，利于进行放大生产。

本申请对格式试剂的反应溶剂并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述3-溴吡啶和镁屑分散在乙醚、四氢呋喃或甲叔醚中，可以有效地提高反应的收率，减少杂质的生成。

在一些实施例中，所述3-溴吡啶和镁屑的摩尔比为1～1.1：1.15～1.16。

研究发现：缩合反应过程中，适当提高温度可以加速反应的进行，但若温度过高，副产物增多。因此，在一些实施例中，所述缩合反应的温度为30～60℃，有效地提高了反应速率和得率。

本申请对水解反应采用的无机酸并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述水解反应采用的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸，磷酸或硝酸中的至少一种。

本申请研究发现：在碱性条件下，采用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚、甲苯或乙酸丁酯对烯胺中间体I进行萃取的得率较高，因此，在一些实施例中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚、甲苯或乙酸丁酯，提高了烯胺中间体I的得率和纯度。

溶剂对于反应速率、平衡以及反应机理都有影响。因此，在一些实施例中，所述烯胺中间体I分散在甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中进行还原反应，提高了产物的收率，产物易于分离、提纯。

为了提高还原反应的效率，常常加入金属催化剂来提高R,S-尼古丁的生成速率，因此，在一些实施例中，所述金属催化剂为Pd/C，Pt/C，RaneyNi，有效地提高了还原反应的速率；

还原温度是由催化剂性质决定，反应温度是由原料性质决定。因此，在一些实施例中，还原反应的温度为25～120℃，使催化剂具有较高活性、反应速率提高。

本发明还提供了任一上述的方法制备的R,S-尼古丁。

本发明还提供了上述的R,S-尼古丁在精细化工、制药、有机合成、国防、农业和烟草工业领域中的应用。

本发明的有益效果在于：

(1)该方法创新性地提出两步法制备R,S-尼古丁，步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。

(2)本申请的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。

图1为实施例2的制备的R,S-尼古丁的核磁图谱。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

正如背景技术所介绍的，针对现有制备消旋尼古丁的方法步骤复杂、成本高、难以工业化生产的问题。因此，本发明提出一条全新的R,S-尼古丁的合成路线，如下：

该方法创新性的提出两步法制备R,S-尼古丁，步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。

一种制备R,S-尼古丁的方法，包括如下的步骤：

1、在反应容器中，加入3-溴吡啶以及镁屑在适合的溶剂中制备3-溴吡啶的格氏试剂；接着，在适合的温底下，向体系中加入N-甲基吡咯烷酮进行缩合反应，反应结束后，加入适合的无机酸的水溶液进行水解反应；冷却后，加入碱液调节pH值至10，用适合的有机溶剂进行萃取，分出有机相，浓缩，底液蒸馏得到烯胺中间体I；

2、将烯胺中间体分散在适合的溶剂中，加入金属还原催化剂，于适合的温度下，在氢气压力釜中进行还原反应；反应结束后，过滤，滤液浓缩，底液蒸馏得到目标产物R,S-尼古丁。

步骤1中，适合的格氏反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲叔醚；适合的温度为30～60℃；

适合的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸，磷酸、硝酸中的一种或几种的任意比例混合；适合的有机萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚、甲苯、乙酸丁酯；

步骤2中，适合的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃；适合的金属催化剂为Pd/C，Pt/C，Raney Ni；适合的温度为25～120℃。

以下通过具体的实施例对本申请的技术方案进行说明。

实施例1：

干净三口瓶中加入2.85g镁屑、30ml无水THF，装好磁子，冷凝器，氮气球置换；一次性加入2.2g溴乙烷引发剂，室温下25℃左右搅拌，等待引发(升温、变混)；引发后，开始滴加THF与3-溴吡啶的混合液(THF与3-溴吡啶质量比为2：1，16g 3-溴吡啶和32g THF)，保持温度控制在30℃左右反应；滴完，继续保温反应3小时，后冷却至20℃左右；开始滴加N-甲基吡咯烷酮与THF的混合液(7g N-甲基吡咯烷与20gTHF)，控制温度保持在25℃之间；滴加完毕，转移至室温反应过夜；次日，在25℃左右开始滴加6N(即：6mol/L)的盐酸淬灭反应，调节pH值至3～4之间；再加入6N碱液调节pH值至10左右，加入二氯萃取两次；合并有机相，干燥，浓缩，蒸馏得到浅黄色油状烯胺中间体9.15g。收率81％。ESI-MS 160.2(M)。

实施例2：

将得到的9.15g烯胺中间体分散在100ml甲醇中，加入1g 5％Pd/C催化剂，置于压力釜中，氮气置换后，充入1.0MPa氢气，室温搅拌反应过夜；反应结束后，体系泄压，反应液过滤，滤液浓缩得到R,S-尼古丁粗品，经蒸馏得无色透明纯品8.3g(68～70℃，0.2mmHg),GC纯度99.6％，收率90％。

ESI-MS 163.3(M+H)，^lH NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.54(m,1H),8.50-8.49(m,1H),7.68～7.70(dt,1H),7.24～7.27(dd,1H),3.27-3.23(m,1H),3.08(t,1H),2.28～2.34(dd,1H),2.25-2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.03-1.91(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.76-1.68(m,1H).如图1所示，由图1可知，本申请的两步法制备的R,S-尼古丁，步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。

实施例3：

干净三口瓶中加入2.85g镁屑、30ml无水THF，装好磁子，冷凝器，氮气球置换；一次性加入2.2g溴乙烷引发剂，室温下25℃左右搅拌，等待引发(升温、变混)；引发后，开始滴加THF与3-溴吡啶的混合液(THF与3-溴吡啶质量比为2：1，16g 3-溴吡啶和32g THF)，保持温度控制在35℃左右反应；滴完，继续保温反应3小时，后冷却至20℃左右；开始滴加N-甲基吡咯烷酮与THF的混合液(7g N-甲基吡咯烷与20gTHF)，控制温度保持在20℃之间；滴加完毕，转移至室温反应过夜；次日，在25℃左右开始滴加6N(即：6mol/L)的盐酸淬灭反应，调节pH值至3～4之间；再加入6N碱液调节pH值至10左右，加入二氯萃取两次；合并有机相，干燥，浓缩，蒸馏得到浅黄色油状烯胺中间体。实施例4：

将得到的9g烯胺中间体分散在100ml甲醇中，加入1.2g 5％Pd/C催化剂，置于压力釜中，氮气置换后，充入1.0MPa氢气，室温搅拌反应过夜；反应结束后，体系泄压，反应液过滤，滤液浓缩得到R,S-尼古丁粗品，经蒸馏得无色透明纯品。

实施例5：

干净三口瓶中加入2.85g镁屑、30ml无水THF，装好磁子，冷凝器，氮气球置换；一次性加入2.2g溴乙烷引发剂，室温下25℃左右搅拌，等待引发(升温、变混)；引发后，开始滴加THF与3-溴吡啶的混合液(THF与3-溴吡啶质量比为2：1，16g 3-溴吡啶和32g THF)，保持温度控制在32℃左右反应；滴完，继续保温反应3小时，后冷却至20℃左右；开始滴加N-甲基吡咯烷酮与THF的混合液(7g N-甲基吡咯烷与20gTHF)，控制温度保持在22℃之间；滴加完毕，转移至室温反应过夜；次日，在25℃左右开始滴加6N(即：6mol/L)的盐酸淬灭反应，调节pH值至3～4之间；再加入6N碱液调节pH值至10左右，加入二氯萃取两次；合并有机相，干燥，浓缩，蒸馏得到浅黄色油状烯胺中间体。实施例6：

将得到的9.5g烯胺中间体分散在100ml甲醇中，加入0.8g 5％Pd/C催化剂，置于压力釜中，氮气置换后，充入1.0MPa氢气，室温搅拌反应过夜；反应结束后，体系泄压，反应液过滤，滤液浓缩得到R,S-尼古丁粗品，经蒸馏得无色透明纯品。

实施例7：

干净三口瓶中加入2.85g镁屑、30ml无水THF，装好磁子，冷凝器，氮气球置换；一次性加入2.2g溴乙烷引发剂，室温下25℃左右搅拌，等待引发(升温、变混)；引发后，开始滴加THF与3-溴吡啶的混合液(THF与3-溴吡啶质量比为2：1，16g 3-溴吡啶和32g THF)，保持温度控制在34℃左右反应；滴完，继续保温反应3小时，后冷却至20℃左右；开始滴加N-甲基吡咯烷酮与THF的混合液(7g N-甲基吡咯烷与20gTHF)，控制温度保持在24℃之间；滴加完毕，转移至室温反应过夜；次日，在25℃左右开始滴加6N(即：6mol/L)的盐酸淬灭反应，调节pH值至3～4之间；再加入6N碱液调节pH值至10左右，加入二氯萃取两次；合并有机相，干燥，浓缩，蒸馏得到浅黄色油状烯胺中间体。实施例8：

将得到的9.2g烯胺中间体分散在100ml甲醇中，加入1.1g 5％Pd/C催化剂，置于压力釜中，氮气置换后，充入1.0MPa氢气，室温搅拌反应过夜；反应结束后，体系泄压，反应液过滤，滤液浓缩得到R,S-尼古丁粗品，经蒸馏得无色透明纯品。

由以上实施例可知，本申请的R,S-尼古丁合成方法，不仅步骤简单，收率高，而且反应条件温和，利于进行放大生产。

最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims

1.一种(R,S)- 尼古丁的合成方法，其特征在于，包括：

以 3-溴吡啶和镁屑为原料制备 3-溴吡啶的格氏试剂；

在向上述体系中加入 N-甲基吡咯烷酮，进行缩合反应，反应结束后，进行水解反应，冷却，调节 pH 为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体 I；

将烯胺中间体 I 在金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到目标产物 (R,S)-尼古丁；

所述烯胺中间体I的结构是:

；

所述缩合反应的温度为室温；

所述 3-溴吡啶和镁屑的摩尔比为 1~1.1：1.15~1.16；

所述 3-溴吡啶和镁屑分散在乙醚、四氢呋喃或甲叔醚中；

在制备3-溴吡啶的格氏试剂的过程中，需要加入溴乙烷引发剂。

2.如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述水解反应采用的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸，磷酸或硝酸中的至少一种。

3.如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚、甲苯或乙酸丁酯。

4.如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述烯胺中间体 I 分散在甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中进行还原反应。

5.如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述金属还原催化剂为Pt/C，RaneyNi；或还原反应的温度为 25~120℃。