CN117480174A - 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法 - Google Patents

一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法，所述手性还原剂为化合物1或化合物2，或化合物1、化合物2的立体异构体；化合物1和化合物2结构式如下所示，

Description

一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法
技术领域
本发明涉及尼古丁合成技术领域，具体而言，涉及一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法。
背景技术
烟碱又称为尼古丁，是一种天然生成的液态生物碱，具有强烈的生理活性。烟碱通常主要存在于天然烟草中，在农业、化工、医药等领域有着重要的用途。目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候，以及周期等多方面因素的影响，而消旋烟碱只能通过合成得到。
现有文献J.Heterocycl.Chem.2009，46(6):1252-1258报道了一种尼古丁的制备方法，该制备方法的起始原料为昂贵的3-溴吡啶，并且使用昂贵的丁基锂，反应条件苛刻，不适合工业放大生产。其路线如下所示：
文献Journal of Organic Chemistry,1990,55(6),1736-1744报道了从吡略烷出发，经四步反应合成消旋烟碱的方法，如下所示：
该文献中涉及到叔丁基锂、-120℃极低温和氧化反应等苛刻条件，增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率较低。
美国专利US20160326134A1报道了一种通过手性拆分的方法制备具有光学活性尼古丁，该方法需要使用酒石酸酯作为拆分试剂，同时50％左右的R构型尼古丁将被抛弃，生产的S构型尼古丁价格昂贵。
专利CN 110357853 B声明了一种(R,S)尼古丁的合成方法，以3-溴吡啶和镁屑为原料制备3-溴吡啶的格氏试剂；在体系中加入N-甲基吡咯烷酮，进行缩合、水解反应，调节pH为碱性，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；然后在Pd/C，Pt/C，雷尼镍等金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到消旋产物R，S-尼古丁，如下所示：
中国专利CN104341390A报道了以环状亚胺为起始原料，在手性催化剂/>和高压氢气的催化下得到手性尼古丁前体，后续经过还原去溴化和甲基化得到S-尼古丁，该方法使用昂贵的手性配体和贵金属催化剂，同时使用高压氢化设备，在大幅增加了技术难度的同时还增加了原料和加工成本。
其他使用不对称C-N键形成策略合成S-尼古丁(Org.Biomol.Chem.2005,3,3266-3268)、不对称烷基化策略合成S-尼古丁(J.Org.Chem.2011,76,5 936-5953)、手性助剂策略合成S-尼古丁(Tetrahedron Letters 40(1999)7847-7850,Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1625-1634,)、化学计量不对称硼氢化反应策略合成S-尼古丁(Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1121-1124)、不对称环丙烷化策略合成S-尼古丁(Chem.Eur.J.2015,21,4975-4987)，均只能以中等收率和中等光学纯度制备得到S-尼古丁，成本昂贵，反应条件苛刻，无法大规模工业生产。
有鉴于此，特提出本申请。
发明内容
为了解决上述问题，本发明目的在于提供一种手性还原剂及使用该手性还原剂合成手性尼古丁的方法，利用本发明的手性还原剂，能够以脱氢尼古丁作为原料通过还原、水解反应制得手性尼古丁，手性试剂可以循环使用，价格低廉、反应条件温和，尼古丁合成的收率和光学纯度高。
本发明提供一种手性还原剂，所述手性还原剂为化合物1、化合物2、化合物1或化合物2的立体异构体；
化合物1结构式如下所示：
化合物2结构式如下所示：
其中，取代基团Ar为苯基、1-萘基或者2-萘基。
进一步的，化合物1或化合物2的合成路线如下所示：
化合物1或化合物2的具体合成方法如下：
1)将芳基卤化镁(ArMgX)与丙叉保护的手性酒石酸甲酯(化合物3)在合适的条件下反应得到四芳基衍生物(化合物4)(Ar＝Ph，1-Naph或2-Naph)；
2)将四芳基衍生物(化合物4)经催化氢解和水解去除丙叉保护基后得到手性的1,1,4,4-四芳基2，3-丁二醇(6)；
3)将四芳基2，3-丁二醇(6)与金属硼氢化物或者硼烷反应得到化合物1或化合物2。
本发明还提供一种中间化合物，作为合成手性还原剂的中间体，手性中间体为1,1,4,4-四芳基-2,3-丁二醇6或其立体异构体，其结构式如下所示：
本发明还提供一种经由手性还原剂化合物1或化合物2合成手性尼古丁的方法，利用手性还原剂化合物1或化合物2在溶剂存在下还原脱氢尼古丁、水解淬灭后得到手性尼古丁。
进一步的，手性尼古丁的合成路线和操作步骤具体如下所示：
(1)将本发明所述手性还原剂1或者2、脱氢尼古丁和溶剂混合，搅拌反应至脱氢尼古丁消失；
(2)向反应液中加入盐酸或者其它酸，水解淬灭反应；
(3)用甲苯或者其它溶剂萃取回收手性中间体6，回收的化合物6可以套用；
(4)加入NaOH或者其它碱中和，用醋酸乙酯或者其它溶剂萃取、浓缩即得到手性尼古丁。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明实施例提供的一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法，利用本发明的手性还原剂，能够以脱氢尼古丁作为原料通过还原、水解反应制得手性尼古丁，起始原料价格低廉、反应条件温和，尼古丁合成的收率和光学纯度高。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
在以下描述中，为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是：不必采用这些特定细节来实行本发明。在其他实施例中，为了避免混淆本本发明，未具体描述公知的材料或方法。
在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本发明至少一个实施例中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。此外，本领域普通技术人员应当理解，这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
在本发明的描述中，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、“高”、“低”“内”、“外”等指示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
1)将芳基卤化镁(ArMgX)与丙叉保护的手性酒石酸甲酯3在合适的条件下反应得到四芳基衍生物4(Ar＝Ph或1-Naph或2-Naph)；
2)将四芳基衍生物4经催化氢解和水解去除丙叉保护基后得到手性的1,1,4,4-四芳基2，3-丁二醇6；
3)将1,1,4,4-四芳基2,3-丁二醇6与金属硼氢化物或者硼烷反应得到化合物1或化合物2；
4)利用手性还原剂化合物1、化合物2、化合物1的立体异构体或化合物2的立体异构体在溶剂存在下还原脱氢尼古丁、并水解后得到手性尼古丁。
进一步的，手性尼古丁的合成路线如下所示：
实施例2
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
1.1化合物6a(Ar＝Ph)的合成
1)氮气保护下，将2.0M苯基氯化镁(也可采用苯基溴化镁(PhMgBr)、苯基碘化镁(PhMgI)为原料)的四氢呋喃溶液(250mL，0.5mol)滴加入化合物3(L-酒石酸构型，21.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液中，在40℃搅拌反应90min，反应完毕，加入稀盐酸水溶液调节pH至中性，用甲苯萃取两次，萃取液经浓缩得到中间体4a(Ar＝Ph)；
2)将中间体化合物4a的粗品溶解于甲醇(250mL)，加入Raney Ni(5.0g)，经氮气置换后，通入氢气搅拌反应4小时至TLC显示4a完全消失，过滤去除催化剂，真空浓缩，得到脱去丙叉保护的中间体5a(Ar＝Ph)；
3)向残液中加入0.5M盐酸(200mL),搅拌反应2小时，用醋酸乙酯萃取，有机相经浓缩得到化合物6a(Ar＝Ph)的粗品；经硅胶柱层析(7:1正己烷/醋酸乙酯)后得到(2S,3S)-6a纯品；基于化合物3的三步总收率72％，HPLC显示纯度99.3％，Chiral-HPLC显示手性纯度99.5％，LC-MS显示m/e＝395.5(MH+)，1H和13C NMR(CDCl3)均符合相应数据；
另外使用D-酒石酸构型的化合物3和苯基氯化镁为起始原料，按照上述步骤可得到(2S,3S)-6a，其收率为76％，HPLC纯度99.5％，Chiral-HPLC纯度99.1％，LC-MS显示m/e＝395.2(MH+)，1H、13C NMR均符合相应数据；
1.2化合物1a的合成和应用于手性烟碱的合成
1)将化合物6a(Ar＝Ph，0.1mol)加入LiBH4(0.1mol)(也可采用NaBH4或者KBH4)的THF溶液中，室温搅拌2-8小时，至无氢气气泡产生为止，即获得化合物1a(Ar＝Ph)的THF溶液。降温至-10～10℃，加入脱氢烟碱(0.1mol)，逐渐升温至20-40℃搅拌反应，反应完毕，加入盐酸调节酸碱度至pH1-3，用甲苯萃取回收手性中间体6a；
2)将20％NaOH加入萃取后的水溶液中，调节pH至碱性，用甲苯萃取，减压浓缩，所得残液进行减压蒸馏，馏出物即为手性尼古丁产品(无色液体)；基于脱氢烟碱的收率为78％，HPLC纯度99.2％，手性HPLC分析显示手性纯度为99.7％。LC-MS，1H、13CNMR结果与符合尼古丁的数据。
实施例3
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
1.1化合物6b(Ar＝1-Naph)的合成
1)在氮气保护下，将1.0M 1-萘基氯化镁(也可采用1-萘基溴化镁(PhMgBr)、1-萘基碘化镁(PhMgI))的四氢呋喃溶液(250mL，0.5mol)滴加入化合物3(L-酒石酸构型，10.9g，0.05mol)的四氢呋喃溶液中，在40℃搅拌反应90min，反应完毕，加入稀盐酸水溶液调节pH至中性。用甲苯萃取两次，萃取液经浓缩得到中间体4b(Ar＝1-Naph)；
2)将化合物4b的粗品溶解于甲醇(150mL)，加入Raney Ni(3.0g)，经氮气置换后，通入氢气搅拌反应4小时至TLC显示4b完全消失，过滤去除催化剂，真空浓缩，得到脱去丙叉保护的中间体5b；
3)向残液中加入0.5M盐酸(200mL),搅拌反应2小时，用醋酸乙酯萃取，有机相经浓缩得到化合物6b(Ar＝1-Naph)的粗品，经硅胶柱层析(5:1正己烷/醋酸乙酯)后得到(2R,3R)-6b纯品；基于化合物3的三步总收率60％。HPLC显示纯度99.6％，Chiral-HPLC显示手性纯度99.2％，LC-MS显示m/e＝595.5(MH+)，1H、13C NMR(CDCl3)符合相应数据。
另外使用D-酒石酸构型的化合物3和1-萘基氯化镁为起始原料，按照上述步骤可得到(2S,3S)-6b，其收率为66％，HPLC纯度99.6％，Chiral-HPLC纯度99.7％，LC-MS显示MS：m/e＝595.5(MH+)；1H、13C NMR均符合相应数据；
1.2化合物1b的合成和应用于手性烟碱的合成
1)将化合物6b(Ar＝1-Naph，0.1mol)加入LiBH4(0.1mol)(NaBH4或者KBH4)的THF溶液中，室温搅拌2-8小时，至无氢气气泡产生为止，即获得化合物1b(Ar＝1-Naph)的THF溶液。降温至-10～10℃，加入脱氢烟碱(0.1mol)，逐渐升温至20-40℃搅拌反应。
反应完毕，加入盐酸调节酸碱度至pH1-3，用甲苯萃取回收手性中间体6b；
2)将20％NaOH加入萃取后的水溶液中，调节pH至碱性，用甲苯萃取，减压浓缩，所得残液进行减压蒸馏，馏出物即为手性尼古丁产品(无色液体)；基于脱氢烟碱的收率为83％，HPLC纯度99.2％，手性HPLC分析显示手性纯度为99.3％；LC-MS，1H、13CNMR符合相应数据。
实施例4
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
1.1化合物6c(Ar＝2-Naph)的合成
1)在氮气保护下，将1.0M 2-萘基氯化镁(也可采用2-萘基溴化镁(PhMgBr)、2-萘基碘化镁(PhMgI))的四氢呋喃溶液(250mL，0.5mol)滴加入化合物3(L-酒石酸构型，10.9g，0.05mol)的四氢呋喃溶液中，在40℃搅拌反应90min，反应完毕，加入稀盐酸水溶液调节pH至中性。用甲苯萃取两次，萃取液经浓缩得到中间体4c(Ar＝2-Naph)；
2)将化合物4c的粗品溶解于甲醇(150mL)，加入Raney Ni(3.0g)，经氮气置换后，通入氢气搅拌反应4小时至TLC显示4c完全消失，过滤去除催化剂，真空浓缩，得到脱去丙叉保护的中间体5c；
3)向残液中加入0.5M盐酸(200mL),搅拌反应2小时，用醋酸乙酯萃取，有机相经浓缩得到化合物6c(Ar＝2-Naph)的粗品，经硅胶柱层析(5:1正己烷/醋酸乙酯)后得到(2R,3R)-6c纯品；基于化合物3的三步总收率60％。HPLC显示纯度99.6％，Chiral-HPLC显示手性纯度99.5％，LC-MS显示m/e＝595.5(MH+)，1H、13C NMR(CDCl3)符合相应数据；
另外使用D-酒石酸构型的化合物3和2-萘基氯化镁为起始原料，按照上述步骤可得到(2S,3S)-6c，其收率为66％，HPLC纯度99.6％，Chiral-HPLC纯度99.7％，LC-MS显示MS：m/e＝595.5(MH+)；1H NMR、13C NMR(CDCl3)均符合相应数据；
1.2化合物1c的合成和应用于手性烟碱的合成
1)将化合物6c(Ar＝2-Naph，0.1mol)加入LiBH4(0.1mol)(NaBH4或者KBH4)的THF溶液中，室温搅拌2-8小时，至无氢气气泡产生为止，即获得化合物1c(Ar＝2-Naph)的THF溶液；降温至-10～10℃，加入脱氢烟碱(0.1mol)，逐渐升温至20-40℃搅拌反应。反应完毕，加入盐酸调节酸碱度至pH1-3，用甲苯萃取回收手性中间体6c；
2)将20％NaOH加入萃取后的水溶液中，调节pH至碱性，用甲苯萃取，减压浓缩，所得残液进行减压蒸馏，馏出物即为手性尼古丁产品(无色液体)；基于脱氢烟碱的收率为83％，HPLC纯度99.2％，手性HPLC分析显示手性纯度为99.3％；LC-MS，1H、13CNMR符合相应数据。
实施例5
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
在实施例2的基础上合成化合物2a和制备手性烟碱
1)将化合物6a(Ar＝Ph，0.1mol)加入LiBH4(0.1mol)(NaBH4或者KBH4)的THF溶液中，加入HCl/THF溶液(0.1mol)，室温搅拌2-8小时，至无氢气气泡产生为止，即获得手性化合物2a(Ar＝Ph)；降温至-10～10℃，加入脱氢烟碱(0.05 -0.1mol)，逐渐升温至20-40℃搅拌反应，反应完毕，加入盐酸调节酸碱度至pH1-3，用甲苯萃取回收中间体6a；
2)将20％NaOH加入萃取后的水溶液中，调节pH至碱性，用甲苯萃取，减压浓缩，所得残液进行减压蒸馏，馏出物无色液体即为手性尼古丁产品；还原反应收率86％，HPLC纯度98.1％，手性HPLC分析显示手性纯度为97.3％。
实施例6
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
在实施例3的基础上合成化合物2b和制备手性烟碱
1)将化合物6b(Ar＝1-Naph，0.1mol)加入LiBH4(0.1mol)(NaBH4或者KBH4)的THF溶液中，加入HCl/THF溶液(0.1mol)，室温搅拌2-8小时，至无氢气气泡产生为止，即获得手性化合物2b(Ar＝1-Naph)；降温至-10～10℃，加入脱氢烟碱(0.05 -0.1mol)，逐渐升温至20-40℃搅拌反应，反应完毕，加入盐酸调节酸碱度至pH1-3，用甲苯萃取回收手性中间体6b；
2)将20％NaOH加入萃取后的水溶液中，调节pH至碱性。用甲苯萃取，减压浓缩，所得残液进行减压蒸馏，馏出物无色液体即为手性尼古丁产品；还原反应收率86％，HPLC纯度98.1％，手性HPLC分析显示手性纯度为97.3％。
实施例7
本发明实施例提供一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，包括如下步骤：
在实施例4的基础上合成化合物2c和制备手性烟碱
1)将化合物6c(Ar＝2-Naph，0.1mol)加入LiBH4(0.1mol)(NaBH4或者KBH4)的THF溶液中，加入HCl/THF溶液(0.1mol)，室温搅拌2-8小时，至无氢气气泡产生为止，即获得手性化合物2c(Ar＝2-Naph)；降温至-10～10℃，加入脱氢烟碱(0.05 -0.1mol)，逐渐升温至20-40℃搅拌反应，反应完毕，加入盐酸调节酸碱度至pH1-3，用甲苯萃取回收手性中间体6c；
2)将20％NaOH加入萃取后的水溶液中，调节pH至碱性。用甲苯萃取，减压浓缩，所得残液进行减压蒸馏，馏出物无色液体即为手性尼古丁产品；还原反应收率86％，HPLC纯度98.1％，手性HPLC分析显示手性纯度为97.3％。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种手性还原剂，其特征在于，所述手性还原剂为化合物1、化合物2、化合物1或化合物2的立体异构体；
化合物1结构式如下所示：
化合物2结构式如下所示：
其中，取代基团Ar为苯基、1-萘基或者2-萘基。
2.根据权利要求1所述一种手性还原剂，其特征在于，所述化合物1或化合物2的合成方法如下：
1)将芳基卤化镁与丙叉保护的手性酒石酸甲酯3反应得到四芳基衍生物4；
2)将四芳基衍生物4经催化氢解和水解去除丙叉保护基团后得到手性的1,1,4,4-四芳基-2,3-丁二醇6；
3)将四芳基丁二醇6与金属硼氢化物或者硼烷反应得到化合物1或化合物2。
其合成路线如下所示：
3.一种用于合成权利要求1-2任一所述手性还原剂的手性中间体，其特征在于，手性中间体为1,1,4,4-四芳基-2,3-丁二醇6或其立体异构体，其结构式如下所示：
4.一种经由手性还原剂合成手性尼古丁的方法，其特征在于，手性尼古丁的合成路线和操作步骤如下所示：
(1)将权利要求1所述手性还原剂、脱氢尼古丁和溶剂混合，搅拌反应至脱氢尼古丁消失；
(2)向反应液中加入酸，水解淬灭反应；
(3)用溶剂萃取回收手性中间体6，回收的化合物6可以套用；
(4)加入碱中和，用溶剂萃取、浓缩即得到手性尼古丁。
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