CN104341390B - 一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法。以廉价易得的2，5‑二溴吡啶为起始原料经过两步得到氢化前体环状亚胺，并在手性催化剂铱‑膦噁咗啉的诱导下以高对映选择性得到重要的氢化产物中间体，中间体经过两步即可得到左旋烟碱，中间体经过一步就可转化为左旋毒藜碱。含吡啶基团的环状亚胺的不对称氢化为该方法的关键步骤。本发明使用铱‑膦噁唑啉手性催化剂催化该不对称氢化反应并能以很高的ee值得到关键中间体，接着通过甲基化和还原去溴两步反应转化得到目标产物天然烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)。本发明操作稳定，纯度高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种植物源农药烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)的不对称合成方法，含吡啶基团的环状亚胺的不对称氢化为该发明中的关键步骤。
背景技术
天然烟碱(左旋)是一种含吡啶环和四氢吡咯环的手性胺生物碱，在1828年被首次分离得到，并于1904年被Pictet首次合成。由于其特殊的结构，它在农药和医药方面都显示了特有的生物活性，在农药方面可以作为杀虫剂使用，而在医药方面作为经典的烟碱乙酰胆碱受体又可以治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病。毒藜碱又名新烟碱，和烟碱具有类似的生物活性，具有一定的杀虫作用。
科学家们根据研究，普遍认为烟碱及其衍生物对烟碱乙酰胆碱受体的亲和力左旋构型(S)是右旋构型(R)的10-100倍，而目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候以及周期等多方面因素的影响。所以，天然烟碱的不对称合成研究工作是许多化学家们所关注的焦点。
文献Journal of Organic Chemistry，1982，47，1069-1073；Chavdarian等首次报道合成了光学活性的烟碱(反应式1)。他们从有光学活性的L-Proline作为初始原料制得含四氢吡咯环的氨基醇模块。在此基础上，通过5步反应得到了目标产物(S)-nicotine，然而ee值却只有24％。
反应式1：
文献Journal of Organic Chemistry，1985，50，5419-5421；Seeman等报道了拆分(±)nornicotine的工作。他们使用氯甲酸薄荷酯，酰化消旋物。然后分离非对映体，使用酸催化，去除氨基甲酸盐。每种对映体的光学纯度都在99％以上。但手性拆分方法成本较高，且后处理工作量大。
文献Organic&Biomolecular Chemistry，2005，3，3266；Helmchen等报道了一种通过金属Ir催化烯丙基还原氨化的策略完成了(S)-nicotine的不对称合成，其ee值高达99％(反应式2).
反应式2：
文献Journal of Organic Chemistry，2008，73，4017-4026；该工作是利用一种新螺硼酸酯催化诱导含吡啶环的链状亚胺的不对称还原，并将此方法应用在烟碱衍生物的合成中。
反应3：
发明内容
本发明的目的是提供一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法，可以克服已有技术的不足。它是一条原子经济性合成路线即用不对称催化氢化策略来合成植物源农药烟 碱和毒藜碱。本发明为一种铱-膦噁唑啉手性催化剂催化该不对称氢化反应并能以很高的ee值得到关键中间体，接着通过甲基化和还原去溴两步反应转化得到目标产物天然烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)。
本发明提供一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法是以廉价易得的2，5-二溴吡啶为起始原料经过两步得到氢化前体环状亚胺3和4，并在手性催化剂铱-膦噁咗啉5的诱导下以高对映选择性得到重要的氢化产物中间体6和8，中间体6经过两步即可得到左旋烟碱，中间体8经过一步就可转化为左旋毒藜碱。
本发明涉及一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法。含吡啶基团的环状亚胺的不对称氢化为该方法的关键步骤。一种铱-膦噁唑啉手性催化剂催化该不对称氢化反应并能以很高的ee值得到关键中间体，接着通过甲基化和还原去溴两步反应转化得到目标产物天然烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)。本发明操作稳定，纯度高，成本低。
具体实施方式：
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，这并不限制本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
1)中间体1和2的合成
三口圆底烧瓶，氩气保护下加入2，5-二溴吡啶(2.37g，10mmol)并用25ml乙醚溶解。溶液搅拌冷却至-78℃，然后缓慢滴加n-BuLi的正己烷溶液(1.6M，7.5ml)，滴加过程中保持-78℃，滴加完毕后继续-78℃搅拌30min，接着缓慢滴加1-Boc-2-吡咯烷酮(1.85g，10mmol)或者1-Boc-2-哌啶烷酮(1.99g，10mmol)的5ml乙醚溶液.滴加过程中保持-78℃，滴加完毕后继续-78℃搅拌1小时，然后混合物升至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，旋干，得粗产物并用乙醚重结晶得中间体1和2均为白色固体。中间体1(yield 77％，m.p.：112-114℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.20(d，J＝6.3Hz，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11-1.74(m，2H)，1.39(s，9H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ197.46，156.10，150.04，146.85，137.59，131.22，128.42，79.36，39.80，36.00，28.37，24.22.中间体2(yield 81％，m.p.：106-107℃.)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.17(d，J＝5.8Hz，2H)，2.99(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.66-1.52(m，2H)，1.43(s，9H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ197.73，156.01，150.03，146.80，137.59，131.21，128.42，79.19，40.07，38.34，29.52，28.41，20.76.
2)环状亚胺3和4的合成
化合物1(4.1g，12mmol)或化合物2(4.3g，12mmol)溶于48ml二氯甲烷，然后缓慢滴入冰浴条件下的98％H2SO4(3.36g)和60ml二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后升至室温继续反应5小时，然后加入2M的NaOH溶液至碱性(pH＝10-11)，再继续搅拌1小时。混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干，得到粗产品，用硅胶柱层析得环状亚胺3和4均为淡黄色固体.环状亚胺3(yield 84％，m.p.：125-126℃).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.38-3.81(m，2H)，3.23-2.68(m，2H)，2.09(dt，J＝15.7，7.7Hz，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.01，149.34，143.87，137.10，129.55，128.05，61.79，34.77，22.58.环状亚 胺4(yield 78％，m.p.：40-42℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，3.89-3.80(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.71-1.67(m，2H).
3)氢化产物6和8的合成
手套箱中称取手性催化剂(Sa，S)-5(84.5mg，0.045mmol)((Sa，S)-5的合成参考文献Journal of American Chemical Society，2006，128，12886-12891)加入一反应管中，于氩气氛围下加入4mL重蒸1，4-dioxane，然后加入I2(114mg，0.45mmol)和环状亚胺3(1.08g，4.5mmol)或环状亚胺4(1.15g，4.5mmol)，，迅速将反应管放入高压釜中。用氢气置换反应釜中的气体五次，最后充入50atm氢气。室温下反应24小时，缓慢释放反应釜中的气体，旋干用硅胶柱层析纯化，洗脱液为MeOH∶EA∶Et3N＝100∶100∶1，氢化产物6为淡黄色固体，m.p.：45-48℃.98％ee.[α]D 25-31.0(c 1.0，MeOH).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，3.95(t，J＝7.7Hz，1H)，2.98(ddd，J＝10.1，7.6，5.5Hz，1H)，2.86(ddd，J＝10.0，8.2，6.9Hz，1H)，2.12(s，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.72-1.67(m，2H)，1.45-1.40(m，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ148.84，140.22，139.85，137.05，127.76，59.24，46.90，34.46，25.43.氢化产物8为无色液体，90％ee.[α]D 25-16.6(c1.0，MeOH).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，3.63(d，J＝9.7Hz，1H)，3.19(d，J＝11.5Hz，1H)，2.79(t，J＝11.3Hz，1H)，2.30(s，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.68-1.63(m，1H)，1.62-1.44(m，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ148.92，140.59，139.98，137.15，127.92，59.04，47.49，34.80，25.44，25.03.
4)中间体7的合成
氢化产物6(1.13g，5mmol)加入9ml 88％甲酸和4.6ml 37％甲醛的混合溶液。混合物在80℃下反应5个小时，然后冷至室温，固体碳酸钾少量分多次加入直至反应液为碱性(pH＝10-11)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干，得粗产品。用硅胶柱层析，得到中间体7为淡黄色油状液体，yield 75％，[α]D 25-131(c 1.0，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，3.24(t，J＝8.5Hz，1H)，3.08(t，J＝8.3Hz，1H)，2.32(q，J＝9.0Hz，1H)，2.26-2.14(m，4H)，2.02-1.95(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.76-1.66(m，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ149.75，140.61，138.50，137.68，128.09，68.06，56.96，40.35，35.32，22.63.
5)(S)-烟碱的合成
25ml的圆底烧瓶中加入中间体7(1.2g，5mmol)，20ml MeOH和80mg Pd/C，并用氢气球置换三次，常温下反应1个小时，过滤催化剂，旋干，柱层析，以91％的产率得到目标产物(S)-烟碱，淡黄色油状液体，96％ee.[α]D 25-98.5(c 0.6，EtOH).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64-8.39(m，1H)，7.68(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，3.31-3.15(m，1H)，3.06(t，J＝8.3Hz，1H)，2.28(dd，J＝17.8，9.2Hz，1H)，2.23-2.12(m，4H)，1.98-1.89(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.74-1.66(m，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ149.53，148.61，138.73，134.93，123.64，68.91，57.04，40.39，35.17，22.60.HRMS(ESI)calcd for[C10H14N2，M+H]+：163.1235，Found：163.1241.
6)(S)-毒藜碱的合成
合成方法同(S)-烟碱。Yield 95％，90％ee.[α]D 25-72.3(c0.8，MeOH).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.51-8.47(m，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，3.89(s，1H)，3.29(d，J＝11.8Hz，1H)，2.90(t，J＝12.1Hz，1H)，2.09-1.60(m，7H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ148.35，147.90，135.59，134.23，122.74，58.37，45.73，31.39，23.10，22.59.HRMS(ESI)calcd for[C10H14N2，M+H]+：163.1235，Found：163.1240。
Claims (2)
1.一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)氩气保护下，2，5-二溴吡啶的乙醚溶液在-78℃下与n-BuLi的正己烷溶液混合，然后与1-Boc-2-吡咯烷酮或1-Boc-2-哌啶烷酮混合反应；室温下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，粗产物干燥，旋干，并用乙醚重结晶得中间体1和2；
2)二氯甲烷作为溶剂，中间体1或2与浓H2SO4反应，然后用NaOH溶液中和并至碱性，用二氯甲烷萃取产物，干燥，旋干，粗产品用硅胶柱层析，分别得环状亚胺3和4；
3)高压釜中加入手性催化剂铱-膦噁唑啉(Sa，S)-5的1，4-二氧六环溶液、I2以及环状亚胺3或环状亚胺4，用氢气置换反应釜中的气体五次，最后充入50atm氢气，室温下反应24小时，缓慢释放反应釜中的气体，旋干，用硅胶柱层析纯化，得到氢化产物6或氢化产物8；
4)80℃下，氢化产物6于甲酸和甲醛的混合溶液中反应5个小时，冷至室温，加碳酸钾反应液为碱性，乙酸乙酯萃取，产物干燥，旋干，用硅胶柱层析，得到中间体7；
5)常温下，将中间体7、MeOH和Pd/C混合，用氢气置换三次，反应1个小时，过滤除去催化剂，旋干，柱层析，得到(S)-烟碱；
6)常温下，将氢化产物8、MeOH和Pd/C混合，用氢气置换三次，反应1个小时，过滤除去催化剂，旋干，用硅胶柱层析，得到(S)-毒藜碱。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于底物环状亚胺3或4和手性催化剂(Sa，S)-5a的摩尔比为100。
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