CN100432083C

CN100432083C - 螺环膦-噁唑啉配体及其在不对称催化氢化中的应用

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Publication number: CN100432083C
Application number: CNB2006100147463A
Authority: CN
Inventors: 周其林; 朱守非; 王立新
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2006-07-11
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2008-11-12
Anticipated expiration: 2026-07-11
Also published as: CN1884290A

Abstract

本发明涉及一种新型手性螺环膦－噁唑啉配体及其离子型铱络合物的合成方法，以及该膦－噁唑啉配体的离子型铱络合物在亚胺的不对称催化氢化中的应用。本发明螺环膦－噁唑啉配体是一种用途十分广泛的化合物，如可作为手性配体用于不对称催化氢化反应，特别是本发明膦－噁唑啉配体的铱络合物对亚胺的不对称催化氢化反应具有很高的立体选择性，ee值最高达到97%，同时兼具高反应活性(在常压下完成氢化)等优点。

Description

螺环膦-噁唑啉配体及其在不对称催化氢化中的应用

技术领域

本发明涉及一种新型手性螺环膦-噁唑啉配体及其离子型铱络合物的合成方法，以及该膦-噁唑啉配体的离子型铱络合物在亚胺的不对称催化氢化中的应用。

背景技术

不对称催化合成是当前有机合成化学研究领域中的热点(Ohkuma，T.；Kitamura，M.；Noyori，R.Catalytic Asymmetric Synthesis，Wiley，New York，2000)。不对称催化合成的关键是如何设计和合成高对映选择性和催化活性的手性催化剂。手性催化剂的设计和合成，在某种意义上就是手性配体的设计和合成，因为手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。1966年，Wilkinson发现三苯基膦铑络合物这一高活性均相催化剂为不对称催化氢化的发展提供了前提(Osborn，J.A.；Jardine，F.H.；Young，J.F.；Wilkinson，G.J.Chem.Soc.A 1966，1711)。1968年，Knowles和Horner首次将手性单膦配体引入Wilkinson催化体系，实现了烯烃的不对称催化氢化，获得了3-15％ee的对映选择性(Knowles，W.S.；Sabacky，M.J.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1968，1445；Horner，L.；Siegel，H.；Buthe，H.Angew.Chem.Int.Ed.1968，7，942)。1975年，Knowles合成双膦配体DIPAMP，并将此配体成功用于工业生产L-Dopa(一种治疗帕金森氏综合症的特效药)(Vineyard，B.D.；Knowles，W.S.；Sabacky，M.J.；Bachman，G.L.；Weinkauff，D.J.J.Am.Chem.Soc.1977，99，5946；Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.1983，16，106；Knowles，W.S.J.Chem.Ed.1986，63，222)。经过近40年的发展，人们开发出大量的配体，其中很多在氢化反应中得到了很好的应用。但是由于催化氢化反应的特异性，每种配体只能对一类或少数几类底物有效，目前仍然有很多底物，比如一些亚胺化合物的氢化还没有得到很好的解决，因此有必要开发出更加有效的手性配体及其催化剂，来实现这些底物的高对映选择性氢化。由Pfaltz，Helmchen和Williams在1993年分别独立发展的膦-噁唑啉类配体受到了普遍关注(von Matt，P.；Pfaltz，A.Angew.Chem.Int.Ed.1993，32，566；Sprinz，J.；Helmchen，G.Tetrahedron Lett.1993，34，1769；Dawson，G.L.；Frost，C.G.；Williams，J.M.J.；Coote，S.J.Tetrahedron Lett.1993，34，3149.)。这类配体在不对称亚胺氢化反应中往往表现出较高的活性，但是只能给出中等的对映选择性(Schnider，P.；Koch，G.；Pretot，R.；Wang，G.；Bohnen，M.；Kruger，C.；Pfaltz，A.Chem.Eur.J.1997，3，887.)，因此开发更加有效的膦-噁唑啉配体和催化剂对于亚胺类化合物的不对称氢化具有重要的应用价值。

发明内容

为解决现有技术中的问题，提出本发明的目的是：

1)提供一种新型的具有螺二氢茚结构的螺环膦-噁唑啉配体及其离子型铱络合物。

2)提供一种新型的具有螺二氢茚结构的螺环膦-噁唑啉配体及其离子型铱络合物的合成方法。

3)提供上述新型的具有螺二氢茚结构的螺环膦-噁唑啉配体及其离子型铱络合物的用途，即在亚胺的不对称催化氢化中作为催化剂。

为实现本发明的目的，本发明公开的新型螺环膦-噁唑啉配体及其离子型铱络合物具有如下的结构式：

其中：R¹是C₁～C₆的烃基、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₆的烃基、烃氧基以及卤代烃基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、苄基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基；R²是C₁～C₆的烃基、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₆的烃基、烃氧基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、苄基；X是六氟磷酸根，六氟碲酸根，四氟硼酸根，四苯基硼酸根，四-(3，5-二三氟甲基苯基)硼酸根。

本发明公开的新型螺环膦-噁唑啉配体及相应离子型铱络合物的合成方法，是由光学纯的1，1′-螺二氢茚-7，7′-二酚出发经多步合成一系列不同的螺环膦-噁唑啉配体及相应离子型铱络合物。其合成过程可用下面的反应式表示：

本发明所提供的新型螺环膦-噁唑啉配体及其相应的离子型铱络合物是一种用途十分广泛的化合物。例如，该离子型铱络合物在溶剂中作为催化剂用于含碳氮双键的潜手性化合物的催化氢化反应。

本发明首次合成了手性螺环膦-噁唑啉配体，并以此为原料合成相应的离子型铱络合物。本发明手性螺环膦-噁唑啉配体的铱络合物应用于亚胺的不对称催化氢化时，具有很高的立体选择性，ee值最高达到97％，同时兼具高反应活性(在常压下完成氢化)等优点。

具体实施方式

本发明新型螺环膦-噁唑啉配体是右旋螺环膦-噁唑啉配体-(R_a，R)-2-[(7′-二芳基膦基)-1，1′-螺二氢茚基-7-]-4-取代-4，5-二氢噁唑或(S_a，R)-2-[(7′-二芳基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-取代-4，5-二氢噁唑、左旋螺环膦一噁唑啉配体一(S_a，S)-2-[(7′-二芳基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-取代-4，5-二氢噁唑或(R_a，S)-2-[(7′-二芳基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-取代-4，5-二氢噁唑。

螺环膦-噁唑啉配体具有两种手性因素：轴向手性和中心手性，所以具有四个旋光异构体，其中包括两对对映异构体，即螺环骨架为R_a构型，二氢噁唑部分为S构型与螺环骨架为S_a构型，二氢噁唑部分为R构型的为一对对映异构体；螺环骨架为S_a构型，二氢噁唑部分为S构型与螺环骨架为R_a构型，二氢噁唑部分为R构型的为另一对对映异构体。因此，本发明所说的螺环膦-噁唑啉配体及相应的离子型铱络合物实际上包含上述四种异构体。这些异构体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。

本发明的合成方法是以光学纯的1，1′-螺二氢茚-7，7′-二酚为起始原料，经与三氟甲磺酸酐成酯，钯催化偶联，三氯硅烷还原生成重要中间体7-二芳基膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚，该中间体进行钯催化的酯化，碱性条件水解成酸，进而与2位取代的手性氨基乙醇缩合成酰胺醇，最后环化得到螺环膦-噁唑啉配体。然后和[Ir(COD)Cl]₂反应制得手性螺环膦-噁唑啉配体的铱络合物。具体说明如下：

1)以1～2当量的三氟甲磺酸酐和1当量的光学纯的1，1′-螺二氢茚-7，7′-二酚为原料，以2～4当量的吡啶作为缚酸剂生成相应的双三氟甲磺酸酯化合物，反应温度为0℃～25℃，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂。

2)将由1)所得化合物在1～5mol％的醋酸钯和1～6mol％的1，4-二(二苯基膦基)丁烷(dppb)的催化下，与2～10当量的二异丙基乙基胺、正丁胺等有机胺和2～4当量二芳基氧化膦反应1～20小时，得到单膦取代产物，反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂，反应温度50～150℃。

3)将由2)所得化合物在20～50当量的二异丙基乙基胺、正丁胺、N，N-二甲基苯胺等有机胺的存在下，用10～40当量的三氯硅烷等还原试剂还原3～5天，得到单膦还原产物，反应溶剂为甲苯、二甲苯等有机溶剂，反应温度为100～150℃。

4)将由3)所得化合物在1～5mol％的醋酸钯和1～6mol％的1，3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)的催化下，与2～10当量的二异丙基乙基胺、正丁胺、N，N-二甲基苯胺等有机胺和甲醇在一氧化碳中反应1～20小时，得到单边酯化产物，反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂，反应温度50～100℃。

5)将由4)所得酯化产物在40～60％的氢氧化钾水溶液作用下水解生成酸。所用溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂。反应温度为70～120℃。

6)将由5)所得产物在2～4当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)和3～6当量的N，N-二环己基碳酰胺(DCC)作用下与2～4当量2-取代的手性2-氨基乙醇缩合得到相应的酰胺醇化合物，所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环等有机溶剂，反应温度为0～60℃。

7)将由6)所得酰胺醇化合物在5～10％的N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)催化下，以2～4当量三乙胺，二异丙基乙基胺等有机碱作为缚酸剂，和1～1.2当量的甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等氯化试剂作用，得到手性螺环膦-噁唑啉配体；所用溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂，反应温度为0℃～25℃。

8)将由6)手性螺环膦-噁唑啉配体和1～2当量的一价铱化合物如[Ir(COD)Cl]₂(COD＝1，5-环辛二烯)，以及1～3当量的带有不同阴离子的钠盐反应3～24小时得到相应的离子型催化剂；所用溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂，反应温度为20～50℃。

离子型铱络合物在溶剂中作为催化剂用于含碳氮双键的潜手性化合物的催化氢化反应；所述溶剂是氯代烷烃、苯、甲苯或醚类溶剂；催化剂用量为1％～0.01％，反应温度为0～40℃，反应时间为6小时～48小时；

其中：

这种铱催化剂用于分子式为R⁴R⁵C＝NR³的亚胺的催化氢化反应时具有很高的立体选择性，ee值最高达到97％，同时具有高反应活性，在常压下就能完成该转化等特点。式中，R³、R⁴、R⁵为烃基(C₁～C₆)、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₆的烃基、烃氧基以及卤素，取代基数为1～5)、1-萘基、2-萘基、呋喃基、噻吩基等取代基，R³、R⁴、R⁵可以相同，也可不同；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。

对亚胺的催化氢化过程具体说明如下：

在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入脱气溶剂，拧紧反应釜并用氢气小心置换3～5次，充氢气压力至所需压力后，搅拌反应至结束。催化剂用量为1％～0.01％，氢气压力1～100atm，反应温度为0～60℃，反应时间为6小时～2天，反应溶剂是氯代烷烃、苯、甲苯或醚类溶剂，如：乙醚、叔丁基甲基醚等。

通过下述本发明的实施实例将有助于近一步理解本发明，但并不限制本发明内容。本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下：

实施例1：(S)-7，7′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-螺二氢茚的制备

在250mL反应瓶中加入(S)-1，1′-螺二氢茚-7，7′-二酚(5.0g，19.8mmol)、吡啶(7.0mL，86.7mmol)以及100mL二氯甲烷，冰盐浴冷至0℃以下，由恒压滴液漏斗控温滴加三氟甲磺酸酐(8.2mL，43.7mmol)。加毕，自然升温至室温并搅拌过夜。旋转蒸发脱溶，残余物用80mL乙酸乙酯溶解，转移入分液漏斗，用5％HCl溶液，饱和食盐水，饱和NaHCO₃溶液，饱和食盐水依次洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤、脱去溶剂后，适量二氯甲烷溶解，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗。脱去溶剂得(S)-7，7′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-螺二氢茚9.9克，白色固体，收率：97％。Mp 62-64℃；[α]²⁰ _D-143(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.35(m，4H，CH₂)，3.10(m，4H，CH₂)，7.15(dd，2H，J＝1.8 and 6.6Hz，Ar-H)，7.26-7.30(m，4H，Ar-H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ31.1，38.6，59.4，115.9，118.5，120.1，124.4，129.4，138.2，145.8，147.7；MS(EI)m/z 516(M⁺)；Anal.calcd forC₁₉H₁₄F₆O₆S₂：C 43.97(44.19)；H 2.83(2.73)。

实施例2：(S)-7-二苯基膦酰基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚的制备

在100mL反应瓶中加入(S)-7，7′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-螺二氢茚(4.0g，7.75mmol)、二苯基氧膦(3.13g，15.5mmol)、醋酸钯(87mg，0.39mmol)、1，4-二(二苯基膦)基丁烷(dppb，166mg，0.39mmol)以及25mL脱气DMSO。电磁搅拌使其充分混匀，加入N，N-二异丙基乙基胺(4.1g，32mmol)后，油浴加热100℃，反应6小时。冷至室温，乙酸乙酯稀释，分液，5％HCl溶液，饱和食盐水，饱和NaHCO₃溶液，饱和食盐水依次洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤、脱去溶剂后，用硅胶柱柱层析(淋洗液∶石油醚/EtOAc＝3∶1)得(S)-7-二苯基膦酰基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚4.0克，白色固体，收率：90％。Mp 173-175℃；[α]⁸ _D-148(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.20-2.39(m，4H，CH₂)，3.08(m，2H，CH₂)，3.23-3.41(m，2H，CH₂)，6.21(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.14-7.20(m，11H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ31.8(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.1，30.8，31.8，39.8，40.1，61.8，117.5，123.9，126.1，128.0，128.2，131.3，131.4，131.7，131.8，133.6，140.7，144.8，146.1，149.8；MS(EI)m/z 569(M+1⁺)；Anal.calcd for C₃₀H₂₄F₃O₄PS：C 63.47(63.38)；H 4.15(4.25)；S5.45(5.64)。

实施例3：(S)-7-二(对甲氧基苯基)膦酰基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7，7′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-螺二氢茚和二对甲氧基苯基亚膦酸为原料制备，方法与实施例2相同。得白色固体，收率：90％。Mp 150-152℃；[α]⁸ _D-216(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.20-2.32(m，3H，CH₂)，3.04-3.18(m，3H，CH₂)，3.20-3.40(m，2H，CH₂)，3.78(s，3H，OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，6.24(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，6.80-6.85(m，4H，Ar-H)，6.86-7.00(m，2H，Ar-H)，7.16-7.21(m，4H，Ar-H)，7.21-7.30(m，2H，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ31.45(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ29.7，30.1，30.8，38.7，38.9，54.2，60.8，112.4，112.6，116.3，118.8，121.1，122.6，124.9，125.1，125.9，126.4，126.9，127.2，127.4，127.8，131.9，132.1，132.4，132.5，139.7，143.8，144.8，145.0，148.6，151.7，160.7，160.9；MS(EI)m/z 628(M⁺)；FT-ICRMS(FAB)(calcd for)C₃₂H₂₈F₃O₆PS+H⁺：629.1362(629.1369)。

实施例4：(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7，7′-二(三氟甲磺酰氧基)-1，1′-螺二氢茚和二(3，5-二甲基苯基)亚膦酸为原料制备，方法与实施例2相同。得白色固体，收率：92％。Mp 183-185℃；[α]⁸ _D-256(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.18-2.37(m，3H，CH₂)，2.23(s，6H，CH₃)，2.25(s，6H，CH₃)，2.90-3.18(m，3H，CH₂)，3.21-3.42(m，2H，CH₂)，6.26(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，6.85(d，2H，J＝12Hz，Ar-H)，6.90-7.10(m，6H，Ar-H)，7.10-7.20(m，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ31.16(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.4，21.5，21.7，30.9，32.1，39.8，40.5，62.1，115.8，117.4，120.0，123.8，126.2，126.5，127.7，127.9，129.1，129.2，129.5，129.6，130.3，131.6，133.1，133.30，133.4，133.6，135.3，136.7，137.5，137.7，137.8，137.9，140.7，145.1，145.9，146.1，150.3，153.1；FT-ICRMS(FAB)(calcd for)C₃₄H₃₂F₃O₄PS +H⁺：625.1782(625.1784)。

实施例5：(S)-7-二苯基膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚的制备

在100mL反应瓶中加入(S)-7-二苯基膦酰基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚(1.4g，2.5mmol)、二异丙基乙基胺(13.2g，102mmol)以及甲苯50mL，冰浴冷至0℃后，电磁搅拌下加入三氯硅烷(4.0mL，39mmol)，撤去冰浴，油浴加热至110℃搅拌反应5天。冷至室温，乙醚稀释，饱和氢氧化钠溶液淬灭反应，砂芯漏斗过滤，乙醚洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后，硅胶柱层析(淋洗液∶石油醚/EtOAc＝15∶1)得(S)-7-二苯基膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚(1.26g，91％)，产品为白色固体。Mp 72-74℃；[α]⁸ _D-146(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.04-7.28(m，10H，Ar-H)，6.90-7.04(m，5H，Ar-H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，3.09(m，4H，CH₂)，2.54(m，1H，CH₂)，2.26-2.33(m，3H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.5(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ29.7，30.3，37.9，39.0，39.1，60.6，114.7，117.3，118.9，123.0，124.5，126.4，126.9，127.1，127.2，127.3，127.7，131.1，131.3，132.1，132.3，132.4，132.7，133.4，134.9，135.1，137.5，137.7，140.9，142.7，142.8，144.5，146.9，151.8；MS(EI)m/z 552(M⁺)；Anal.calcd for C₃₀H₂₄F₃O₄PS：C 65.20(65.22)；H 4.25(4.38)。

实施例6：(S)-7-二(对甲氧基苯基)膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7-二(对甲氧基苯基)膦酰基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚为原料制备，方法与实施例5相同。无色油状物，室温放置固化，收率：75％。[α]⁸ _D-144(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.24-2.33(m，3H，CH₂)，2.50(m，1H，CH₂)，3.04(m，4H，CH₂)，3.75(s，3H，OCH₃)，3.78(s，3H，OCH₃)，6.70-6.78(m，5H，Ar-H)，6.89-7.00(m，5H，Ar-H)，7.17-7.25(m，4H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-23.65(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ29.6，30.1，30.3，38.0，38.6，54.1，60.5，112.3，112.6，112.8，112.9，114.7，118.9，122.9，124.2，126.1，126.3，127.7，128.4，128.5，132.3，132.6，132.7，133.6，133.9，134.1，140.8，142.6，142.7，144.6，146.8，150.8，151.2，158.6，158.9；FT-ICRMS(FAB)(calcd for)C₃₂H₂₈F₃O₆PS+H⁺：629.1362(629.1369)。

实施例6：(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦酰基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚为原料制备，方法与实施例5相同。得白色固体，收率：75％。Mp 94-96℃；[α]⁸ _D-156(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.17(s，6H，CH₃)，2.19(s，6H，CH₃)，2.08-2.18(m，3H，CH₂)，2.56(m，1H，CH₂)，3.08(m，4H，CH₂)，6.61-6.70(m，5H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.98(s，1H，Ar-H)，7.00(m，1H，Ar-H)，7.11-7.26(m，4H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.66(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ20.1，20.2，29.6，30.4，37.9，38.9，60.4，114.6，117.1，118.9，122.9，124.1，126.2，127.3，128.7，129.2，129.8，130.0，130.3，130.7，131.8，132.1，133.3，134.4，134.5，136.1，136.2，136.3，137.2，137.3，140.9，142.7，142.4，144.4，146.9，151.2，151.5；MS(EI)m/z 608(M⁺)；Anal.calcd for C₃₄H₃₂F₃O₃PS：C 66.87(67.09)；H 5.46(5.30)。

实施例8：(S)-7-二苯基膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚的制备

向装有抽气头和反口塞的250mL两口瓶中加入MeOH(60mL)，DMSO(90mL)和Et₃N(24mL)，混合均匀后，在CO氛围下脱气三次。在另外一个装有电磁搅拌、反口塞、回流冷凝管、抽气头和温度计的四颈瓶中加入(S)-77a(6.27g，11.3mmol)、Pd(OAc)₂(381.7mg，1.70mmol)和dppp(701.1mg，1.70mmol)，将体系置换成CO氛围，立即用双头针将脱气的溶液小心移入。油浴加热至70℃，搅拌反应4-6hrs，体系由橙色变成灰褐色。TLC跟踪检测直至反应完全。减压脱溶，残余物用CH₂Cl₂重新溶解，硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚1∶16作为洗脱剂，得化合物(S)-7-二苯基膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚(4.8g，91％)。产物为无色粘稠液体，久置固化。[α]²⁰ _D-189.0(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.29-6.87(m，14H，Ar-H)，3.12(s，3H，CH₃)，3.10-2.95(m，4H，CH₂)，2.59-2.48(m，1H，CH₂)，2.30-2.20(m，3H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ167.2，156.4，156.1，151.2，145.9，144.0，143.9，139.4，139.2，137.0，136.8，134.3，134.0，133.5，133.3，132.0，131.6，131.4，131.2，129.7，128.8，128.5，128.3，128.1，127.7，126.9，126.7，125.5，64.0，51.2，41.0，38.1，31.2，30.8.HRMS(FAB)calcd forC₃₁H₂₇O₂P：462.1743，Found 462.1737。

实施例9：(S)-7-二(对甲氧基苯基)膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7-二(对甲氧基苯基)膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚为原料制备，方法与实施例8相同。得白色固体，收率：85％。Mp 162-163℃；[α]²⁰ _D-165.6(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.61(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.27-7.22(m，2H，Ar-H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.97-6.78(m，5H，Ar-H)，6.75(t，J＝9.0Hz，4H，Ar-H)，3.78(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃)，3.11(s，3H，CH₃)，3.08-3.06(m，4H，CH₂)，2.58-2.47(m，1H，CH₂)，2.26-2.16(m，3H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-24.3(s)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ167.2，159.8，159.6，155.3，155.0，150.7，145.6，143.7，135.1，134.9，134.6，133.4，132.5，132.2，130.0，129.8，129.2，128.4，128.1，127.9，126.6，126.3，125.0，113.9，113.8，113.7，113.6，63.7，55.2，55.1，50.9，40.3，38.0，31.0，30.6；MS(ESI)m/z 523(M+1，100)；Anal.calcd for C₃₃H₃₁O₄P：C 75.85，H 5.98；Found：C 76.04，H 5.93。

实施例10：(S)-7-二(3，5-二甲基)苯基膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-三氟甲磺酰氧基-1，1′-螺二氢茚为原料制备，方法与实施例8相同。得白色泡沫状固体，收率：90％。Mp 65-67℃；[α]²⁰ _D-170.4(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.42(dd，J＝7.2 and 0.9Hz，1H，Ar-H)，7.27-7.12(m，2H，Ar-H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.97-6.93(m，1H，Ar-H)，6.88(s，1H，Ar-H)，6.82(s，1H，Ar-H)，6.58(dd，J＝9.9and 9.0Hz，4H，Ar-H)，3.09(s，3H，CH₃)，3.06-2.99(m，4H，CH₂)，2.52-2.40(m，2H，CH₂)，2.37-2.29(m，2H，CH₂)，2.21(s，6H，CH₃)，2.16(s，6H，CH₃)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.6，156.3，156.0，151.2，151.1，145.8，143.3，143.2，138.9，138.8，137.2，137.1，137.0，136.0，134.0，132.0，131.8，131.7，131.6，131.0，130.9，130.6，130.1，130.0，129.5，129.4，128.5，127.4，126.3，126.2，124.9，63.9，50.7，40.7，38.3，31.0，30.7，21.4，21.3；MS(ESI)m/z 519(M+1，100)；Anal.calcd for C₃₅H₃₅O₂P：C 81.6，H 6.80；Found：C 80.95，H 6.94。

实施例11：(S)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚的制备

向100mL两颈瓶中加入(S)-7-二苯基膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚(3.0g，6.49mmol)，将体系置换氮气后，加入MeOH(75mL)搅拌使其溶解。然后小心滴加40％KOH水溶液(15mL)。开始有白色絮状物生成，然后慢慢溶解。加毕油浴升温至100℃使体系微微回流，此时体系变为清亮。保持该温度反应24hrs，TLC跟踪监测，直至反应完全。冰水冷却下，小心向体系中滴加浓盐酸至pH 2，有大量白色沉淀生成。用100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，残余物硅胶柱柱层析，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)作为洗脱剂，得到化合物(S)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚(2.88g，98.8％)，为白色固体。Mp 202-203℃；[α]²⁰ _D-153.4(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.55-6.82(m，16H，Ar-H)，3.11-3.02(m，4H，CH2)，2.51-2.17(m，4H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ170.7，156.8，156.4，152.7，146.2，144.2，144.4，139.7，139.5，136.3，134.2，134.0，133.7，133.4，133.1，130.7，130.3，129.6，128.5，128.4，128.2，127.9，126.8，126.6，126.0，125.3，64.0，41.6，41.5，37.7，31.4，30.9；HRMS(FAB)calcd for C₃₀H₂₅O₂P：448.1592；Found 448.1587。

实施例12：(S)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7-二(对甲氧基苯基)膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚为原料制备，用60％的KOH水溶液为碱，方法与实施例11相同。得白色固体，收率：67％。Mp 183-184℃；[α]²⁰ _D-154.8(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58(d，J＝6.9Hz，1H，Ar-H)；7.44(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.25-7.20(m，2H，Ar-H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.89-6.66(m，9H，Ar-H)，3.75(d，J＝7.5Hz，6H，CH₃)，3.08-2.98(m，4H，CH₂)，2.49-2.15(m，4H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-24.1(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.5，160.1，159.7，152.4，146.1，143.9，135.4，135.2，134.9，134.7，133.6，132.0，130.4，130.1，129.4，127.5，126.8，125.4，114.1，113.9，64.0，55.3，41.0，37.7，31.3，30.8；MS(ESI)m/z 507(M-1，100)；Anal.calcd for C₃₂H₂₉O₄P：C 75.58，H5.75；Found：C 75.00，H 5.95。

实施例13：(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚的制备

以(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-甲氧酰基-1，1′-螺二氢茚为原料制备，方法与实施例11相同。得白色固体，收率：90％。Mp 110-112℃；[α]²⁰ _D-143.2(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.26-7.16(m，2H，Ar-H)；7.04(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.86-6.80(m，3H，Ar-H)，6.54(dd，J＝15 and 7.5Hz，4H，Ar-H)，3.12-3.01(m，4H，CH₂)，2.56-2.19(m，4H，CH₂)，2.15(s，6H，CH₃)，2.10(s，6H，CH₃)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.6(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.3，156.1，155.7，152.4，146.1，146.0，143.7，143.6，139.0，138.8，137.2，137.1，135.7，135.6，133.8，131.7，131.5，130.8，130.0，129.9，129.5，129.1，126.3，124.7，63.8，41.3，41.2，37.9，31.2，30.7，21.3，21.2；HRMS(EI)calcd for C₃₄H₃₃O₂P：504.2218；Found 504.2223。

实施例14：(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺的制备

在100mL装有反口塞、抽气头和电磁搅拌的两颈瓶中，称取(S)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚(500mg，1.12mmol)、缬氨醇(360mg，3.50mmol)、HOBt(380mg，2.48mmol)和DCC(664mg，3.22mmol)。冰水冷却下加入重蒸的THF(60mL)，加毕自然升至室温搅拌反应，体系中有大量白色沉淀生成。TLC跟踪反应，直至转化完全。向体系加入10g硅胶，旋转蒸发脱溶，干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(2∶1)作为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到化合物(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺(600mg，100％)。产物为粘稠液体，久置固化。[α]²⁰ _D-193.6(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-6.93(m，16H，Ar-H)，4.80(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，3.67(s，1H，OH)，3.35-3.32(m，1H，CH)，3.21-2.88(m，6H，CH₂)，2.88-2.70(m，1H，CH₂)，2.63-2.27(m，3H，CH₂)，1.60-1.51(m，1H，CH)，0.67(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，0.59(d，J＝6.4Hz，3H，CH₃)；³¹P NMR(161MHz，CDCl₃)δ-20.0(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.8，156.0，155.7，149.4，146.4，145.4，140.2，137.5，137.2，135.5，134.2，133.7，133.0，132.7，132.5，129.5，128.6，128.3，127.1，126.6，126.0，63.2，60.8，42.9，40.5，34.2，31.2，28.2，25.2，20.2，19.2；MS(ESI)m/z 532(M-1，44)；Anal.calcd for C₃₅H₃₆NO₂P：C 78.77，H 6.80，N 2.62；Found：C 76.67，H 6.69，N 2.89。

实施例15：(R_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺的制备

以(R)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚和缬氨醇为原料制备，方法与实施例14相同。产物为粘稠的油状物，久置固化，收率：100％。[α]²⁰ _D+178.2(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.38-7.12(m，13H，Ar-H)，7.00(d，J＝6.9Hz，1H，Ar-H)，6.92-6.87(m，2H，Ar-H)，4.55(d，J＝9.0Hz，1H，NH)，3.40-3.22(m，1H，CH₂)，3.22-2.62(m，8H，CH₂)，2.42-2.26(m，2H，CH₂)，1.46-1.34(m，1H，CH)，0.77(d，J＝6.6Hz，3H，CH₃)，0.70(d，J＝6.6Hz，3H，CH₃)；¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ170.3，156.7，149.8，146.6，145.9，140.3，137.3，137.1，135.7，135.4，133.7，133.1，132.5，132.2，129.9，128.8，128.7，128.3，127.9，127.1，126.6，126.1，63.5，63.2，57.4，43.1，43.0，40.5，34.2，31.4，31.2，28.9，25.1，19.8，19.3；HRMS(FAB)calcd for C₃₅H₃₇NO₂P：534.2556；Found 534.2555。

实施例16：(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苯基)]-甲酰胺的制备

以(S)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚和苯甘氨醇为原料制备，方法与实施例14相同。产物为粘稠的油状物，久置固化，收率87％。[α]²⁰ _D-169.2(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-6.84(m，21H，Ar-H)，5.17(d，J＝4.8Hz，1H，NH)，4.27(s，1H，OH)，3.65-3.60(m，1H，CH)，3.46-3.37(m，2H，CH₂)，3.11-2.88(m，4H，CH₂)，2.85-2.80(m，1H，CH₂)，2.57-2.49(m，1H，CH₂)，2.33-2.24(m，2H，CH₂)；³¹P NMR(161MHz，CDCl₃)δ-17.7(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.6，155.4，148.9，146.5，139.8，138.7，136.7，134.9，134.7，134.0，133.4，133.0，132.8，132.5，129.2，128.9，128.4，128.2，127.9，127.7，127.2，127.0，126.9，126.0，66.5，63.2，58.4，42.3，40.7，31.3，31.2；MS(ESI)m/z 566(M-1，100)；Anal.calcd for C₃₈H₃₄NO₂P：C 80.40，H6.04，N 2.47；Found：C 79.17，H 6.09，N 2.50。

实施例17：(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苄基)]-甲酰胺的制备

以(S)-7-二苯基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚和苯丙氨醇为原料制备，方法与实施例14相同。产物为白色固体，收率：95％。Mp 178-180℃；[α]²⁰ _D-242.2(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-6.80(m，21H，Ar-H)，4.68(br，1H，NH)，3.21-2.59(m，8H，CH₂and CH)，2.69-2.61(m，1H，CH₂)，2.39-2.18(m，4H，CH₂)；³¹P NMR(161MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.3，156.0，155.8，149.2，146.2，145.6，140.1，138.7，137.3，137.1，135.5，134.1，133.6，133.2，133.0，132.7，132.5，129.6，129.4，128.7，128.3，127.8，127.8，127.1，126.7，126.6，126.1，63.6，63.2，55.4，42.6，40.7，35.9，31.4，31.2；HRMS(FAB)calcd for C₃₉H₃₅NO₂P：580.2400；Found580.2385。

实施例18：(S_a，S)-7′-二(4-甲氧基苯基)膦基-[1，1′]螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苄基)]-甲酰胺的制备

以(S)-7-二(4-甲氧基苯基)膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚和苯丙氨醇为原料制备，方法与实施例14相同。产品为白色固体，收率：91％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.36-6.99(m，10H，Ar-H)，6.82(d，J＝11.4Hz，2H，Ar-H)，6.67(d，J＝7.8Hz，3H，Ar-H)，6.52(d，J＝6.9Hz，2H，Ar-H)，4.23(d，J＝6.6Hz，1H，CH)，3.22-2.80(m，9H，CH₂)，2.44-2.26(m，5H，CH₂)，2.16(s，6H，CH₃)，2.15(s，6H，CH₃)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ170.8，156.0，155.7，149.7，146.3，145.7，145.5，140.5，140.3，139.0，137.9，137.8，137.6，136.8，136.6，134.2，133.8，133.5，131.7，130.8，129.8，129.6，129.3，128.7，127.8，127.4，126.7，126.5，126.0，125.1，64.1，63.2，56.4，43.3，43.2，41.2，41.0，35.5，34.0，31.4，31.2，21.5，21.4；HRMS(EI)calcd for C₄₃H₄₄NO₂P：637.3109；Found 637.3105。

实施例19：(S_a，S)-7′-二(3，5-二甲基苯基)膦基-[1，1′]螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苄基)]-甲酰胺的制备

以(S)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚和苯丙氨醇为原料制备，方法与实施例14相同。产品为白色固体，收率：91％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.36-6.99(m，10H，Ar-H)，6.82(d，J＝11.4Hz，2H，Ar-H)，6.67(d，J＝7.8Hz，3H，Ar-H)，6.52(d，J＝6.9Hz，2H，Ar-H)，4.23(d，J＝6.6Hz，1H，CH)，3.22-2.80(m，9H，CH₂)，2.44-2.26(m，5H，CH₂)，2.16(s，6H，CH₃)，2.15(s，6H，CH3)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.8(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ170.8，156.0，155.7，149.7，146.3，145.7，145.5，140.5，140.3，139.0，137.9，137.8，137.6，136.8，136.6，134.2，133.8，133.5，131.7，130.8，129.8，129.6，129.3，128.7，127.8，127.4，126.7，126.5，126.0，125.1，64.1，63.2，56.4，43.3，43.2，41.2，41.0，35.5，34.0，31.4，31.2，21.5，21.4；HRMS(EI)calcd for C₄₃H₄₄NO₂P：637.3109；Found 637.3105。

实施例20：(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′螺二氢茚-7-]-4-异丙基-4，5-二氢噁唑的制备

在装有电磁搅拌的100mL Schlenk反应瓶中，称入(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺(600mg，1.13mmol)和DMAP(5mg，0.041mmol)，真空线上置换成氮气氛围。加入70mL重蒸后脱气的CH₂Cl₂并搅拌使均匀。冰水浴冷却下，依次加入0.34mL Et₃N和MsCl(170μL)，保持该温度搅拌反应30min，补加1.45mL Et₃N，使体系自然升至室温搅拌过夜。TLC跟踪反应，直至转化完全。向体系中加入10g硅胶淬灭反应，真空脱溶后直接干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(10∶1)加上2％的Et₃N作为洗脱剂进行柱层析，得到化合物(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-异丙基-4，5-二氢噁唑(400mg，69％)。产物为白色泡沫状固体。Mp 40-45℃；[α]²⁰ _D-243.2(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.54(d，J＝6.6Hz，1H，Ar-H)，7.26-6.89(m，14H，Ar-H)，6.76-6.72(m，1H，Ar-H)，3.46-3.37(m，2H，CH₂)，3.17-3.09(m，1H，CH)，2.98-2.82(m，3H，CH₂)，2.72-2.52(m，2H，CH₂)，2.18-2.11(m，1H，CH₂)，2.10-2.01(m，1H，CH₂)，1.80-1.74(m，1H，CH₂)，1.36-1.19(m，1H，CH)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H，CH₃)，0.67(d，J＝6.6Hz，3H，CH₃)；¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.3(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ164.3，154.7，154.3，149.2，145.1，144.9，144.8，138.8，138.6，138.5，138.3，134.2，133.9，133.5，132.7，132.4，132.0，128.8，128.4，128.1，128.0，126.9，126.8，126.0，125.1，72.3，68.6，63.5，40.3，38.6，32.9，31.2，30.8，29.9，19.4，18.4；HRMS(FAB)calcd for C₃₅H₃₄NOP：516.2451；Found516.2454。

实施例21：(R_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-异丙基-4，5-二氢噁唑的制备

以(R_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺为原料制备，方法与实施例20相同。产品为粘稠液体，久置固化，收率：89％。[α]²⁰ _D+193.4(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.35-6.94(m，14，Ar-H)，6.89-6.82(m，1H，Ar-H)，3.79(t，J＝7.5Hz，1H，CH)；3.22-2.75(m，7H，CH₂)，2.25-2.12(m，3H，CH₂)，1.30-1.18(m，1H，CH)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H，CH₃)，0.63(d，J＝6.6Hz，3H，CH₃)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-21.1(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ162.9，155.7，155.3，150.7，145.3，145.2，145.1，139.4，139.2，138.1，137.9，134.4，134.1，133.8，133.7，133.5，131.9，131.7，128.8，128.3，128.2，128.1，126.9，126.7，126.4，125.4，125.0，73.7，70.1，63.6，41.5，38.2，33.1，31.4，30.9，20.1，19.2；MS(ESI)m/z 516(M+1⁺，100)；Anal.calcd for C₃₅H₃₄NOP：C 81.53，H 6.65；Found：C 81.42，H 6.50。

实施例22：(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苯基-4，5-二氢噁唑的制备

以(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′]-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苯基)]-甲酰胺为原料制备，方法与实施例20相同。产品为白色泡沫状固体，收率：69％。Mp 159-160℃；[α]²⁰ _D-238.0(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.40-6.85(m，20H，Ar-H)，4.78(dd，J＝10.2 and 6.9Hz，1H，CH)，3.67(dd，J＝8.1 and 7.2Hz，1H，CH₂)，3.37(t，J＝8.4Hz，1H，CH₂)，3.12-2.94(m，3H，CH₂)，2.86-2.78(m，1H，CH₂)，2.65(dd，J＝22.2 and 10.5Hz，1H，CH₂)，2.29-1.95(m，3H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.6(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.6，154.9，154.6，149.6，145.1，144.7，144.6，142.7，138.8，138.6，137.9，137.7，134.2，134.1，133.9，133.8，133.6，133.5，132.4，129.2，128.5，128.2，128.1，128.0，127.9，127.2，126.7，126.6，126.5，73.8，69.1，63.6，40.7，40.6，38.4，31.0，30.7；MS(EI)m/z 549(M，54)，402(100)；Anal.calcd for C₃₈H₃₂NOP：C 83.04，H 5.87，N 2.55；Found：C82.92，H 5.81，N 2.53。

实施例23：(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-[1，1′]螺二氢茚-7-]-4-苄基-4，5-二氢噁唑的制备

以(S_a，S)-7′-二苯基膦基-[1，1′-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苄基)]-甲酰胺为原料制备，方法与实施例20相同。产品为白色泡沫状固体，收率：75％。Mp 49-51℃；[α]²⁰ _D-227.0(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.61(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.37-6.83(m，20H，Ar-H)，4.11-4.01(m，1H，CH)，3.50(dd，J＝8.4and 6.6Hz，1H，CH₂)，3.25(t，J＝9.0Hz，1H，CH₂)，3.05-2.92(m，3H，CH₂)，2.82-2.68(m，3H，CH₂)，2.26-1.89(m，4H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.9(s)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ164.3，155.3，155.0，149.7，145.3，145.0，139.0，138.8，134.3，134.0，133.8，132.5，132.3，129.4，128.9，128.7，128.3，127.2，126.8，126.7，126.5，125.7，125.3，70.9，67.5，63.7，41.3，40.7，38.5，31.2，30.9；HRMS(FAB)calcd for C₃₉H₃₅NOP：564.2451；Found564.2463。

实施例24：(S_a，S)-2-[(7′-二(4-甲氧基苯基)膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苄基-4，5-二氢噁唑的制备

以(S_a，S)-7′-二(4-甲氧基苯基)膦基-[1，1′]-螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苄基)]-甲酰胺为原料制备，方法与实施例20相同。产品为白色泡沫状固体，收率：76％。[α]²⁰ _D-221.6(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.62(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.36-6.74(m，18H，Ar-H)，4.09-3.99(m，1H，CH₂)，3.77(s，3H，CH₃)，3.76(s，3H，CH₃)，3.50(dd，J＝8.4 and 6.6Hz，1H，CH₂)，3.21(t，J＝9.0Hz，1H，CH)3.03-2.90(m，3H，CH₂)，2.79-2.66(m，3H，CH₃)，2.24-2.17(m，1H，CH₂)，2.06-1.98(m，2H，CH₂)，1.92-1.81(m，1H，CH₂)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-24.2(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.4，160.9，159.9，159.8，159.7，159.2，154.4，154.2，149.5，145.2，144.8，138.8，135.5，135.3，133.8，133.6，133.1，129.7，129.5，129.3，128.7，128.6，127.0，126.7，126.5，125.9，125.0，114.0，70.9，67.3，63.6，55.3，41.2，40.1，38.5，31.1，30.8；HRMS(EI)calcd for C₄₁H₃₈NO₃P：623.2597；Found 623.2589。

实施例25：(S_a，S)-2-[(7′-二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苄基-4，5-二氢噁唑的制备

以(S_a，S)-7′-二(3，5-二甲基苯基)膦基-[1，1′]螺二氢茚-7-[N-(1-羟甲基-2-苄基)]-甲酰胺为原料制备，方法与实施例20相同。产品为无色液体，久置固化，收率：70％。[α]²⁴ _D-196.8(c 0.51，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.36-6.86(m，12H，Ar-H)，6.77(d，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，6.60(d，J＝7.5Hz，2H，Ar-H)；4.14-4.04(m，1H，CH₂)，3.49(dd，J＝8.4 and 6.6Hz，1H，CH₂)，3.32(t，J＝8.8Hz，1H，CH)，3.05-2.91(m，3H，CH₂)，2.82-2.63(m，3H，CH₂)，2.20(s，6H，CH₃)，2.18(s，6H，CH₃)，2.10-1.86(m，4H，CH₂)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.6(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.1，155.2，155.0，149.7，145.3，144.7，138.9，137.4，137.2，133.6，131.9，131.6，130.0，129.9，129.3，128.8，127.0，126.6，126.4，124.9，70.8，67.4，63.7，41.2，40.4，38.6，31.2，30.8，21.5；HRMS(EI)calcd forC₄₃H₄₂NOP：619.3004；Found 619.2978。

实施例26：[(S_a，S)-Ph-SIPHOX-ⁱPr-Ir(COD)]BARF的制备

在手套箱中称取配体(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-异丙基-4，5-二氢噁唑(60mg，0.12mmol)和[Ir(COD)Cl]₂(60mg，0.09mmol)于20mL Schlenk反应瓶中，取出后用注射器加入新蒸的CH₂Cl₂(3mL)，油浴50℃加热搅拌反应18h，取样TLC或³¹P NMR监测反应情况，当配体完全络合后停止加热，让体系自然降至室温。剧烈搅拌下加入H₂O(1mL)和NaBARF(170mg)，加毕继续反应30min，加CH₂Cl₂(20mL)稀释体系，分液，有机相用无水Na₂SO₄干燥，旋转蒸发脱溶，残余物柱层析可得到[(S_a，S)-Ph-SIPHOX-ⁱPr-Ir(COD)]BARF(160mg，80％)。产物为桔黄色泡沫状固体。Mp 170-172℃；[α]¹⁵ _D+186.7(c 0.58，CH₂Cl₂)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.19(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.20(m，26H)，6.64(s，1H)，4.71(s，1H)，4.25-4.20(m，1H)，3.88(s，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.02-2.62(m，5H)，2.51-1.82(m，7H)，1.62-1.17(m，6H)，0.87(dd，J＝21.6 and 6.3Hz，6H)，0.49-0.37(m，1H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ15.3(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.3，162.7，162.2，161.7，161.2，148.9，148.8，148.1，148.0，146.6，144.4，135.0，133.5，133.4，133.2，132.7，132.4，130.9，130.7，129.7，129.6，129.3，129.0，128.9，128.7，128.6，128.4，128.3，127.8，127.4，127.3，127.1，126.1，124.6，123.4，121.1，120.7，117.1，75.7，72.2，71.7，70.8，68.5，63.0，41.4，34.4，32.2，31.3，31.0，30.4，30.0，29.5，19.2，14.5，1.3；MS(ESI)m/z 816(M⁺，40)，706(100)；Anal.calcd for C₇₅H₅₈BF₂₄IrNOP：C 53.64，H 3.48，N 0.83；Found：C 53.64，H 3.34，N 0.80。

实施例27：[(R_a，S)-Ph-SIPHOX-ⁱPr-Ir(COD)]BARF的制备

以(R，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-异丙基-4，5-二氢噁唑和[Ir(COD)Cl]₂为原料制备，方法与实施例26相同。产品为桔黄色泡沫状固体，收率：80％。Mp 177-179℃；[α]¹⁵ _D-52.2(c 0.45，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(s，8H)，7.53-7.23(m，18H)，7.08-7.02(m，2H)，4.70-4.63(m，1H)，4.56-4.44(m，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，2.99-2.82(m，2H)，2.61-2.49(m，1H)；2.37-2.04(m，5H)，1.98-1.81(m，2H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，0.46(d，J＝6.6Hz，3H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ14.2(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.7，162.7，162.2，161.7，161.2，149.7，149.6，147.4，147.2，144.0，137.3，137.2，135.0，134.6，134.5，132.6，132.1，131.1，129.7，129.5，129.3，129.1，129.0，128.7，128.6，128.4，128.3，127.5，126.9，126.5，126.1，123.4，120.7，117.6，85.0，84.8，83.6，83.5，73.4，72.2，71.7，65，6，63.9，40.0，36.1，33.0，32.3，30.6，30.0，29.6，28.6，24.7，17.2；MS(ESI)m/z 816(M⁺，20)，706(100)；Anal.calcdfor C₇₅H₅₈BF₂₄IrNOP：C 53.64，H 3.48，N 0.83；Found：C 53.64，H 3.34，N 0.80。

实施例28：[(S_a，S)-Ph-SIPHOX-Ph-Ir(COD)]BARF的制备

以(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苯基-4，5-二氢噁唑和[Ir(COD)Cl]₂为原料制备，方法与实施例26相同。产品为桔黄色泡沫状固体，收率：85％。Mp 166-167℃；[α]¹⁵ _D+191.7(c 0.54，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.06(d，J＝7.2Hz，1H，)，7.77-7.26(m，30H)，6.82-6.70(m，2H)，4.46-4.31(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.65-3.50(m，1H)，3.40(t，J＝9.3Hz，1H)，2.96-2.73(m，4H)，2.34-2.01(m，5H)，1.71-1.54(m，1H)，1.37-1.15(m，5H)，0.97-0.76(m，2H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ14.5(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.8，162.7，162.2，161.7，161.2，148.6，148.5，148.4，148.3，146.4，144.4，138.0，135.9，135.0，133.8，133.7，132.9，132.8，132.4，132.3，130.9，130.7，130.3，130.1，129.7，129.6，129.3，129.0，128.8，128.7，128.6，128.5，128.4，128.0，127.6，127.3，126.9，126.1，125.9，123.4，121.3，120.7，117.7，79.7，78.6，72.5，72.3，70.5，69.8，69.1，63.3，41.6，34.3，31.7，30.9，30.4，29.8，29.1；MS(ESI)m/z 850(M⁺，68)，740(100)；Anal.calcd for C₇₈H₅₆BF₂₄IrNOP：C 54.68，H 3.29，N 0.82；Found：C54.70，H 3.10，N 0.85。

实施例29：[(S_a，S)-Ph-SIPHOX-Bn-Ir(COD)]BARF的制备

以(S_a，S)-2-[(7′-二苯基膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苄基-4，5-二氢噁唑和[Ir(COD)Cl]₂为原料制备，方法与实施例26相同。产品为桔黄色泡沫状固体，收率：90％。Mp 178-179℃；[α]¹⁵ _D+168.6(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J＝6.9Hz，1H)，7.73-7.51(m，16H)，7.39-7.07(m，8H)，6.71(s，2H)，4.91-4.86(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.17-3.64(m，6H)，2.63-2.40(m，1H)，2.32-2.04(m，4H)，1.98-1.86(m，1H)，1.60-1.26(m，4H)，0.90-0.76(m，4H).³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ14.9(s)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ173.1，162.7，162.2，161.7，161.2，148.7，148.2，146.6，144.5，135.8，135.7，135.1，134.4，133.6，133.5，132.9，132.8，132.4，132.3，130.8，130.7，129.8，129.6，128.9，128.7，128.5，128.4，128.1，127.6，127.3，127.2，126.8，126.2，125.3，123.5，121.1，120.7，117.7，76.6，75.2，71.6，69.2，67.1，63.2，41.5，41.0，34.5，32.1，30.9，30.4，30.2，29.4；MS(ESI)m/z 864(M⁺，68)，754(100)；Anal.calcdfor C₇₉H₅₈BF₂₄IrNOP：C 54.93，H 3.38，N 0.81；Found：C 54.95，H 3.19，N 0.87。

实施例30：[(S_a，S)-An-SIPHOX-Bn-Ir(COD)]BARF的制备

以(S_a，S)-2-[(7′-二(4-甲氧基苯基)膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苄基-4，5-二氢噁唑和[Ir(COD)Cl]₂为原料制备，方法与实施例26相同。产品为桔黄色泡沫状固体，收率：95％。Mp 83-84℃；[α]¹⁵ _D+136.6(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.05-8.66(m，31H)，4.87(s，1H)；4.17-4.12(m，1H)，3.84(d，J＝11.7Hz，6H)，3.69-3.65(m，1H)，3.20-2.63(m，6H)，2.49-2.37(m，1H)，2.33-2.02(m，3H)，1.92-1.59(m，3H)，1.40-1.16(m，3H)，1.14-0.79(m，4H)，0.31-0.20(m，1H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ12.1(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ172.5，172.4，162.8，162.7，162.0，161.3，160.7，148.3，148.2，147.9，147.8，146.1，144.7，137.3，137.1，135.1，134.8，134.2，131.9，130.2，130.0，129.5，129.4，129.3，128.6，128.1，127.9，127.7，127.0，126.4，125.3，123.5，122.8，121.0，119.1，118.5，117.5，117.4，115.1，114.9，114.2，114.0，74.8，70.9，70.6，70.4，69.0，66.9，63.0，55.5，55.4，41.4，40.7，34.5，31.7，30.9，30.6，30.5，29.9，29.2；MS(ESI)m/z 924(M⁺，40)，814(100)；Anal.calcdfor C₈₁H₆₂BF₂₄IrNO₃P：C 54.43，H 3.50，N 0.78；Found：C 54.43，H 3.46，N 1.00。

实施例31：[(S_a，S)-Xyl-SIPHOX-Bn-Ir(COD)]BARF的制备

以(S_a，S)-2-[(7′-二(3，5-二甲基苯基)膦基)-1，1′-螺二氢茚-7-]-4-苄基-4，5-二氢噁唑和[IrCOD)Cl]₂为原料制备，方法与实施例26相同。产品为桔黄色泡沫状固体，收率：92％。Mp 177-179℃；[α]¹⁵ _D+174.6(c 0.5，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(s，8H)，7.59-7.51(m，7H)，7.34-7.06(m，13H)，4.80(s，1H)，4.18-4.12(m，2H)，3.80-3.67(m，2H)，3.20-3.16(m，1H)，3.01-2.65(m，6H)，2.52-2.03(m，15H)，1.63-1.52(m，1H)，1.39-1.25(m，4H)，1.04-0.76(m，4H)，0.67-0.57(m，1H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ14.8(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ172.8，162.8，162.3，161.8，161.3，148.5，148.4，148.0，146.5，144.8，139.5，138.4，138.3，135.1，134.7，134.3，132.5，132.3，131.8，131.6，131.5，130.0，129.6，129.4，129.1，128.9，128.8，128.4，128.1，127.6，127.3，127.1，126.8，126.2，125.4，123.5，121.2，120.8，117.7，76.0，75.2，71.1，70.3，70.2，70.1，69.7，67.4，63.3，41.5，41.1，34.2，31.7，30.8，30.6，30.0，29.8，21.8，21.4；MS(ESI)m/z 920(M⁺，10)，810(100)；Anal.calcd for C₈₃H₆₆BF₂₄IrNOP：C55.90，H 3.73，N 0.79；Found：C 56.14，H 3.56，N 0.98。

实施例32：N-芳基酮亚胺的催化氢化

(以[(S_a，S)-Xyl-SIPHOX-Bn-Ir(COD)]BARF催化氢化N-苯基(1-苯基乙叉基)胺为例)

在手套箱中称取催化剂[(S_a，S)-Xyl-SIPHOX-Bn-Ir(COD)]BARF(3.7mg，2μmol)和N-苯基(1-苯基乙叉基)胺(39mg，2mmol)于装有搅拌子的Schlenk反应管中，密封备用。取出后用注射器加入叔丁基甲基醚(1mol)，在双排管上脱气三次，最后一次用氢气球将体系置换成H₂氛围。保持10℃反应20hrs后，停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，减压蒸馏(100℃/5Pa)得到当量的氢化产物N-苯基(1-苯基乙基)胺，为无色清亮液体。GC分析其转化率，手性HPLC分析其ee值。

所得催化氢化实验结果见下表1(亚胺R⁴R⁵C＝NR³中：以R⁴＝Ph，4-MePh，4-MeOPh，4-ClPh，4-BrPh，3-ClPh，3-BrPh，3，4-diMePh；R⁵＝CH₃；R³＝Ph，4-ClPh，4-BrPh，4-MePh，3-MePh，3-BrPh为例)。

表1：亚胺催化氢化的实验结果

Claims

1.一种螺环膦-噁唑啉配体，其特征在于具有如下结构式的化合物：

其中：R¹是烃基、苯基或苄基；R²是苯基、被烃基或烃氧基取代的苯基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或叔丁氧基。

2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它包含具有相同化学通式但具有不同立体结构和旋光性能的外消旋体、左旋体和右旋体。

3.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包含的步骤：以1，1′-螺二氢茚-7，7′-二酚为起始原料，经与三氟甲磺酸酐成酯，钯催化偶联，三氯硅烷还原，钯催化的酯化，碱性条件水解，进而与2位取代的氨基乙醇缩合成酰胺醇，最后环化得到螺环膦-噁唑啉：

其中：R¹是烃基、苯基或苄基；R²是苯基、被烃基或烃氧基取代的苯基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或叔丁氧基；dppb为1，4-二(二苯基膦基)丁烷；dppp为1，3-二(二苯基膦基)丙烷；DCC为N，N-二环己基碳二亚胺；HOBt为1-羟基苯并三唑；MsCl为甲磺酰氯。

4.由权利要求1所述化合物出发制备的一种铱络合物，其特征在于，具有如下结构式：

其中：R¹是烃基、苯基或苄基；R²是苯基、被烃基或烃氧基取代的苯基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或叔丁氧基；X是六氟磷酸根、六氟碲酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根或四-(3，5-二三氟甲基苯基)硼酸根。

5.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于它是经过下述步骤制备，由如权利要求1所述化合物出发，和[Ir(COD)Cl]₂反应制得手性螺环膦-噁唑啉配体的络合物：

其中：R¹是烃基、苯基或苄基；R²是苯基、被烃基或烃氧基取代的苯基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或叔丁氧基；COD是1，5-环辛二烯；X是六氟磷酸根、六氟碲酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根或四-(3，5-二三氟甲基苯基)硼酸根。

6.如权利要求4所述化合物的应用，其特征在于所述离子型铱络合物在溶剂中作为催化剂用于含碳氮双键的潜手性化合物的催化氢化反应；所述溶剂是氯代烷烃、苯、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚；催化剂用量为1％～0.01％；反应温度为0～40℃；反应时间为6小时～48小时；其反应式为：

其中：

R³、R⁴、R⁵分别为烃基、苯基、被烃基或烃氧基取代的苯基、卤代苯基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或叔丁氧基；R³、R⁴、R⁵可以相同，也可以不同。