JP4987197B2 - 光学活性トリハロアニリノ誘導体の製造方法および光学活性ホスフィン配位子 - Google Patents
光学活性トリハロアニリノ誘導体の製造方法および光学活性ホスフィン配位子 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗菌性化合物の製造に有用な光学活性なトリハロアニリン誘導体の製造方法とその製造方法に使用する光学活性なホスフィン配位子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン、ＬＶＦＸ；特開昭６２−２５２７９０号公報）は優れた合成抗菌剤として知られている。
この合成抗菌剤の製造中間体として式
【化２７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）と表し、他の番号で表される化合物も同様に表す。）は有用であり、下記の製法にて製造可能なことが知られている（ＷＯ０１／１８００５）。
【化２８】
【０００３】
すなわち、化合物（ＩＩＩａ）は、トリハロニトロベンゼン（Ａ）を出発物質として２−トリハロアニリノプロピオン酸（Ｃ）を得て、これを（Ｒ）−フェニルエチルアミンで光学分割し、さらに数工程を経て得られるものである。しかしながら、この製造方法では必要とする光学異性体の収率が理論上最高でも５０％であって光学活性な化合物を得る方法としては必ずしも効率的でなく、また、不要な光学異性体を活用するためには光学異性体の転換反応を実施する必要があった。このように、従来の製造方法はさらに改良すべき問題点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の問題点を解決し、抗菌性化合物の製造に有用な光学活性トリハロアニリノ誘導体を不斉還元反応により効率的に製造する方法と、該製造方法に使用する光学活性なホスフィン配位子を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討した結果、トリハロアニリン、３−ヒドロキシ−２−プロパノンもしくはその水酸基を保護した化合物、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を水素ガス雰囲気下で処理することにより、またはトリハロアニリン、３−ヒドロキシ−２−プロパノンもしくはその水酸基を保護した化合物を含む混合物を第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子とから調製される触媒存在下で水素ガス雰囲気下で処理することにより、光学活性トリハロアニリノ誘導体を短工程かつ高収率で製造できることを見出し、さらに本製造方法に適した光学活性ホスフィン配位子を見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次式
【化２９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物、次式
【化３０】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化３１】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物のうちの光学活性化合物の製造方法；
次式
【化３２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物、次式
【化３３】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化３４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される光学活性化合物の製造方法；
次式
【化３５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物および次式
【化３６】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物を含む混合物を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子とから調製される触媒の存在下、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化３７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物のうちの光学活性化合物の製造方法；
次式
【化３８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物および次式
【化３９】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物を含む混合物を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子とから調製される触媒の存在下、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化４０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される光学活性化合物の製造方法；
光学活性ホスフィン配位子が、フェロセニル構造を有する配位子である上記の製造方法；
光学活性ホスフィン配位子が、次式
【化４１】
または次式
【化４２】
（式ＩＶａまたは式ＩＶｂ中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化４３】
ここで、Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される配位子である上記の製造方法；
光学活性ホスフィン配位子が次式
【化４４】
（式中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化４５】
ここで、Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される配位子である上記の製造方法；
Ｑが下記の基である上記の製造方法；
【化４６】
Ｒｄが、置換基を有していてもよい炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数３から１２の環状アルキル基、または芳香環部分がベンゼン環であるアラルキル基である上記の製造方法；
Ｒｄが、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロウンデシル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基、フェニル基、ジフェニルメチル基、または次式
【化４７】
で表される基である上記の製造方法；
Ｒｄが１−プロピルブチル基である上記の製造方法；
Ｒａがメチル基である上記の製造方法；
Ｒｂがフェニル基である上記の製造方法；
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体が、次式
［ＭＬｋＹｌ］ｍＺｎ （Ｖ）
（式中、Ｍは第ＶＩＩＩ族遷移金属を意味し、Ｌは有機配位子を意味し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシ基、またはヒドロキシ基を意味し、Ｚはカウンターイオンを意味する。ｋおよびｌは各々０から６の整数を意味し、ｍは１または２の整数を意味し、ｎは０または１の整数を意味する。）
で表される錯体である上記の製造方法；
Ｍが、イリジウム、ロジウム、またはルテニウムである上記の製造方法；
Ｍがイリジウムである上記の製造方法；
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体が、次式
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２ （ＶＩ）
（式中、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンを意味する。）
で表されるイリジウム錯体である上記の製造方法；
Ｒが水素原子である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の製造方法；
次式
【化４８】
または次式
【化４９】
（式ＩＶａまたは式ＩＶｂ中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化５０】
ここで、Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される光学活性ホスフィン配位子；
次式
【化５１】
（式中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化５２】
ここで、Ｒｂはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される光学活性ホスフィン配位子；
Ｑが下記の基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
【化５３】
Ｒｄが、置換基を有していてもよい炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数３から１２の環状アルキル基、または芳香環部分がベンゼン環であるアラルキル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒｄが、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロウンデシル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基、フェニル基、ジフェニルメチル基、または次式
【化５４】
で表される基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒｄが１−プロピルブチル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒａがメチル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒｂがフェニル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
等に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体（［ＭＬｋＹｌ］ｍＺｎ）、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を水素ガス雰囲気下で処理して光学活性なトリハロアニリノ誘導体（ＩＩＩ）に導くものである。
【化５５】
【０００８】
反応工程中の置換基について説明する。
【０００９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられるが、これらのうちではフッ素原子が好ましい。
【００１０】
Ｒは、水素原子または水酸基の保護基を意味するが、水酸基の保護基としては特に限定されず、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、または置換シリル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、ジメトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えば、α−フェニルエチル基、ベンジル基、ニトロベンジル基、トリチル基、トルイル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアシル基としては、例えば、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等を挙げることができる。置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。Ｒとしては、水素原子、トリチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、または第三級ブチルジメチルシリル基が好ましく、さらに水素原子が好ましい。
【００１１】
本発明の製造方法に使用する光学活性なホスフィン配位子は、高収率と高い光学純度を達成できるものであれば特に限定されない。例えば、文献等で報告されているものとしては、Ｓ−またはＲ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：ＢＩＮＡＰ、Ｓ−またはＲ−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、２Ｓ，４Ｓ−または２Ｒ，４Ｒ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン：ＢＰＰＭ、２Ｓ，３Ｓ−または２Ｒ，３Ｒ−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＤＩＯＰ、４Ｓ，５Ｓ−または４Ｒ，５Ｒ−４，５−ビス［ビス（３’，５’−ジメチル−４’−メトキシフェニル）ホスフィノメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、２Ｓ，３Ｓ−または２Ｒ，３Ｒ−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、２Ｓ，４Ｓ−または２Ｒ，４Ｒ−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン：ＢＤＰＰ、５Ｓ，６Ｓ−または５Ｒ，６Ｒ−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ノルボルネン：ＮＯＲＰＨＯＳ、Ｒ−１−［Ｓ−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコールまたはその立体異性体：ＢＰＰＦＯＨ、Ｒ−１−［Ｓ−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアセタートまたはその立体異性体：ＢＰＰＦＯＡｃ、Ｓ−１−［Ｒ−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンまたはその立体異性体：ＪＯＩＰＨＯＳ、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフィノ］エタンまたはその立体異性体：Ｅｔ−ＢＰＥ、１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］ベンゼンまたはその立体異性体：Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ等が挙げられるが、これらの既知の光学活性ホスフィンの中では、フェロセニル構造を持ったＢＰＰＦＯＡｃが好ましい。
【００１２】
本発明者は鋭意検討の結果、本発明の製造方法にはフェロセニル構造を持つ光学活性ホスフィンのうちでも次式の構造を持つものがさらに好ましいことを見出した。
【化５６】
または次式
【化５７】
これらのうちでも、さらに次式に示す立体配置を有するものが好ましい。
【化５８】
【００１３】
ここで、これらの配位子（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、および（ＩＶｂ’）は、発明者の独創により着想され合成された新規物質である。これらの配位子に関する置換基の説明をする。
【００１４】
Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味するが、Ｒａにおけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から８の環状アルキル基が挙げられ、これらのうちではメチル基が好ましい。また、Ｒａにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味するが、Ｒｂにおけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から８の環状アルキル基が挙げられる。また、Ｒｂにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよいが、これらのうちではフェニル基が好ましい。
【００１６】
Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化５９】
【００１７】
Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｒｃにおけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から８の環状アルキル基が挙げられ、これらのうちではエチル基が好ましい。Ｒｃにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。Ｒｃにおけるアラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、またはトリフェニルメチル基等が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよいが、これらのうちではベンジル基、ジフェニルメチル基、またはトリフェニルメチル基が好ましい。Ｒｃにおけるシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、または第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、これらのうちでは第三級ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒｃにおける−ＣＨ２ＯＲ１のＲ１としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３から８の環状アルキル基、フェニル基、またはアラルキル基等が挙げられ、これらのうちではアルキル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
【００１８】
Ｒｄは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｒｄにおけるアルキル基としては、炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から１２の環状アルキル基が挙げられ、これらはハロゲン原子、または炭素数３から１２の環状アルキル基等が１個から３個置換していてもよく、これらのアルキル基への置換基は同一でも異なっていてもよい。これらのうちでは、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基等が好ましく、さらに１−プロピルブチル基が好ましい。Ｒｄにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよく、また、置換基が２個の場合にこれらが一緒になって環を形成してフェニル基に縮合してもよいが、これらのうちではフェニル基、トリイソプロピルフェニル基、または次式
【化６０】
で表される基が好ましい。Ｒｄにおけるアラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよいが、これらのうちではベンジル基、ジフェニルメチル基、またはトリフェニルメチル基が好ましい。
【００１９】
Ｒｅはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｒｅにおけるアルキル基としては、炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から１２の環状アルキル基が挙げられ、これらはハロゲン原子、または炭素数３から１２の環状アルキル基等が１個から３個置換していてもよく、これらのアルキル基への置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒｅにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒｅにおけるアラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２０】
Ｑとしては、次式
【化６１】
で表される基が好ましく、そのうちでもＲｄが、置換基を有していてもよい炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数３から１２の環状アルキル基、または芳香環部分がベンゼン環であるアラルキル基が好ましく、さらにＲｄが、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロウンデシル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基、フェニル基、ジフェニルメチル基、または次式
【化６２】
で表される基が好ましく、さらにＲｄが１−プロピルブチル基であるのがより好ましい。
【００２１】
次に、式（ＩＶ）で表される光学活性配位子の製造方法について説明する。なお、説明中の工程にはフォロセニル配位子の面不斉のうち一方についてしか表記していないが、他方も同様に製造できる。
【００２２】
工程１
【化６３】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは前記と同じ。Ｇはアルキル金属を意味する。）
【００２３】
Ｑが−Ｏ−Ｒｃの場合、文献（T. Hayashi, et al., J. Org. Chem., 53, 113-120 (1988)）に記載されている方法を適用できる（工程１）。
すなわち、アルコール（ＲｃＯＨ）中で塩基の存在下、化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより配位子（ＶＩＩＩ）を得ることができる。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等のアミン類が挙げられ、ピリジンが好ましい。
反応温度は−78℃からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うことができ、室温からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２４】
また、文献（T. Hayashi, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1138-1151 (1980)）に記載されている方法を適用できる。
すなわち、置換基を有するアルコラートＲｃＯＧの存在下、ＲｃＯＨと反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
Ｇとしては、リチウム、ナトリウム、またはカリウムが挙げられ、ナトリウムが好ましい。
反応温度は−78℃からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うことができ、室温からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２５】
工程２
【化６４】
【００２６】
Ｑが−Ｏ−Ｒｃ の場合の別法として、化合物（ＩＸ）の水酸基に通常の保護基導入反応を行って配位子（Ｘ）を得ることができる（工程２）。保護基導入反応は、例えば、文献（T. W. Green, P. G. M. Wuts編, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）に記載されている方法を適用できる。
本法を適用して、Ｒｃがシリル基の場合は、溶媒中で塩基の存在下、化合物（ＩＸ）をシリル化剤と反応させることで、配位子（Ｘ）を得ることができる。シリル化剤としては、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、第三級ブチルジメチルシリルクロリド、第三級ブチルジフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルメタンスルホナート、トリエチルシリルトリフロオロメタンスルホナート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートが挙げられ、第三級ブチルジメチルシリルクロリド、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートが好ましい。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、ピリジン、2,6-ルチジン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は−78℃から用いる溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２７】
また、Ｒｃが−ＣＨ２ＯＲ１の場合、溶媒中で塩基の存在下、化合物（ＩＸ）を次式
Ｒ１ＯＣＨ２Ｘ４
（式中、Ｒ１は前記に同じであり、X4はハロゲン原子を示す。）
で表される化合物と反応させることで配位子（Ｘ）を得ることができる。X4としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられるが、特に塩素、臭素、またはヨウ素が好ましい。Ｒ１ＯＣＨ２Ｘ４としては、クロロメチルメチルエーテル、ベンジルクロロメチルエーテル、第三級ブチルクロロメチルエーテル等が挙げられ、特にクロロメチルエーテルが好ましい。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等のアミン類が挙げられ、特にN,N-ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタンまたはクロロホルムが好ましい。
反応温度は−78℃から用いる溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２８】
工程３
【化６５】
【００２９】
Ｑが次式
【化６６】
で表される場合は、文献（T. Hayashi, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1138-1151）に記載されている方法を適用することができる（工程３）。すなわち、化合物（ＸＩ）に酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）を反応させることにより配位子（ＸＩＩ）を得ることができる。
反応温度は−78℃から酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）の沸点の範囲で行うことができ、室温から酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３０】
工程４
【化６７】
【００３１】
Ｑが次式
【化６８】
で表される場合の別法として、化合物（ＩＸ）の水酸基に通常の保護基導入反応を行って配位子（ＸＩＩ）を得ることができる（工程４）。保護基導入反応は、例えば、文献（T. W. Green, P. G. M. Wuts編, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）に記載されている方法を適用できる。
すなわち、溶媒中、塩基の存在下で酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）または酸クロリド（ＲｄＣＯＸ5、Ｘ5はハロゲン原子を示す。）を化合物（ＩＸ）と反応させることで、配位子（ＸＩＩ）を得ることができる。Ｘ5は塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられるが、塩素、臭素原子が好ましい。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられるが、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。これらのうちではトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３２】
また、溶媒中で縮合剤および必要な場合には塩基の存在下、化合物（ＩＸ）とカルボン酸（ＲｄＣＯ２Ｈ）を反応させることによっても配位子（ＸＩＩ）を得ることができる。用いられる縮合剤としては、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート、2,4,6-トリニトロベンゾイルクロリド、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド等が挙げられるが、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類が挙げられるが、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種以上の組み合わせであってもよく、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３３】
工程５
【化６９】
【００３４】
Ｑが次式
【化７０】
で表される場合は、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基に通常の保護基導入反応を行って配位子（ＸＩＶ）を得ることができる（工程５）。保護基導入反応は、例えば、文献（T. W. Green, P. G. M. Wuts編, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）に記載されている方法を適用できる。
すなわち、溶媒中、酸無水物（（ＲｅＣＯ）２Ｏ）または酸クロリド（ＲｅＣＯＸ６、Ｘ６はハロゲン原子を示す。）を塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることで、配位子（ＸＩＶ）を得ることができる。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、特にトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましく、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３５】
また、溶媒中、縮合剤および必要な場合には塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）をカルボン酸（ＲｅＣＯ２Ｈ）と反応させることによっても配位子（ＸＩＶ）を得ることができる。用いられる縮合剤としては、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート、2,4,6-トリニトロベンゾイルクロリド、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド等が挙げられるが、特に2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類が挙げられるが、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。これらのうちではトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種以上の組み合わせであってもよく、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、特に室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３６】
本発明の製造方法に使用する第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体は、次式
［ＭＬＫＹｌ］ｍＺｎ
で表される。
ここで、Ｍは第ＶＩＩＩ族遷移金属を意味し、そのうち、イリジウム、ロジウム、またはルテニウムが好ましく、イリジウムがさらに好ましい。Ｌは有機配位子を意味し、例えば、エチレン、アリル、ブタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロオクタトリエン、ノルボルナジエン、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、シクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニル等が挙げられるが、１，５−シクロオクタジエンが好ましい。Ｙは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシ基、またはヒドロキシ基を意味し、これらのうちではハロゲン原子が好ましく、塩素原子がさらに好ましい。Ｚはカウンターイオンを意味し、例えば、ＢＦ４ −、ＣｌＯ４ −、ＰＦ６ −、ＳＯ３ＣＦ３ −等が挙げられる。
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体としては、例えば、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、ビス（１，５−シクロオクタジエン)ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体、クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）二量体、ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート等が挙げられるが、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体が好ましい。
【００３７】
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の使用量は反応基質や反応条件によって異なるが、反応基質である化合物（Ｉ）に対するモル比で、1/1〜1/100000程度を使用して反応を遂行することができ、好ましくは1/10〜1/100000程度の範囲である。
【００３８】
本発明の製造方法においては、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体［ＭＬＫＹｌ］ｍＺｎのＹと光学活性ホスフィン配位子が置換して生成する錯体を触媒とする不斉還元反応が進行する結果、光学活性なトリハロアニリノ誘導体を得るものと考えている。ここで、該触媒は反応系中で生成させてもよく、また、あらかじめ調製した触媒を反応系に投入してもよい。あらかじめ調製される触媒としては、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体［ＭＬＫＹｌ］ｍＺｎのＹと光学活性ホスフィン配位子とを溶液中で混合したもの、または、溶液から常法により単離したものを用いることができる。さらに、反応系中で触媒を生成させるために、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体および光学活性ホスフィン配位子を反応系へ投入する際の順序は特に限定されず、反応基質である化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の投入前であると投入後であるとを問わない。また、あらかじめ調製された触媒を反応系へ投入する際の順序も特に限定されず、反応基質である化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の投入前であると投入後であるとを問わない。
【００３９】
本発明の製造方法においては化学収率および不斉収率を向上させるため添加剤が用いられることがある。添加剤としては、スクシンイミド、フタルイミド、α-メチル-α-プロピルスクシンイミド、2,3,3-トリメチルスクシンイミド、マレイミド、シス-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボキシイミド、3,3-ジメチルグルタルイミド、1,8-ナフタルイミド、4,5-ジクロロフタルイミド、N-メチルフタルイミド、2,3-ナフタレンジカルボキシイミド等のイミド類、よう化ナトリウム、よう化カリウム、よう化テトラブチルアンモニウム、よう化ビスマス（ＩＩＩ）等のよう化化合物類、またはSiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2等の金属酸化物類が挙げられる。
【００４０】
本発明の製造方法において用いる溶媒は還元反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒、その他、酢酸、水等を用いることができる。これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよいが、炭化水素系溶媒が好ましい。溶媒の使用量は反応基質または配位子等の溶解度等により適宜決めることができる。
【００４１】
本発明の製造方法における水素の圧力は、通常、１〜３００ｋｇ／ｃｍ２程度の範囲で、特に１〜１００ｋｇ／ｃｍ２程度の範囲が好ましい。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で行うことができるが、好ましくは、−４０〜５０℃の範囲である。反応時間は反応基質濃度、触媒量、温度、水素圧等の反応条件によって異なるが、通常は数分間から２４時間程度の範囲である。
【００４２】
【発明の効果】
本発明は、トリハロアニリンを出発物質として第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子を用いる還元反応により高収率で抗菌活性化合物の有用な製造中間体である光学活性トリハロアニリノ誘導体を製造できる方法である。また、光学活性配位子として配位子（ＩＶａ）、配位子（ＩＶｂ）、および配位子（ＩＶｂ’）は、本発明の製造方法に適している。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４４】
［実施例１］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル エチルエーテル
【化７１】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアセテート 500 mg（0.78 mmol）をエタノール（25 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへナトリウムエトキシド80 mg（1.18 mmol）を加えた。2.5 時間加熱還流下で反応させた後、室温まで放置冷却した。反応液を桐山ロートを用いて吸引濾過し、不溶物を除去した後、得られた母液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 4 : 1）にて分離精製し、標題化合物を65 mg（収率13%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.56−7.11 (m, 20H), 4.64 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【００４５】
［実施例２］ ベンジル (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチルエーテル
【化７２】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアセテート 300 mg（0.47 mmol）をベンジルアルコール（3 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへピリジン1.00 mL（12.4 mmol）を加えた。100 ℃で8時間反応させた後、室温まで放置冷却した。反応液へジエチルエーテル（8 mL）及び水（4 mL）を加えた。反応液を分液ロートに移し、抽出操作を行い、有機層を水（4 mL）で洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水（4 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を、アルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、60 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 10 : 1〜5 : 1〜2 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を180 mg（収率56%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.59−6.70 (m, 25H), 4.82 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【００４６】
［実施例３］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジフェニルメチルエーテル
【化７３】
80℃で融解させたベンズヒドロール（5 g）中に、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアセテート 300 mg（0.47 mmol）を加え、マグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへピリジン1.00 mL（12.4 mmol）を加えた。ピリジンが加熱還流する温度で7時間反応させた後、室温まで放置冷却した。反応液へアルミナ（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70230 mesh、20 g）を加えて減圧下溶媒留去した。アルミナに吸着された残渣を、アルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70230 mesh、80 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 5 : 1〜2 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を57 mg（収率16%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−6.94 (m, 30H), 5.23 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【００４７】
［実施例４］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル t- ブチルジメチルシリルエーテル
【化７４】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 500 mg（0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへイミダゾール 256 mg（3.76 mmol）及びt-ブチルクロロジメチルシラン 453 mg（3.01 mmol）を加えた。加熱還流下で24.5時間攪拌した後、室温まで放置冷却した。桐山ロートを用いた吸引濾過により反応液中の不溶物を除去した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、50 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 10 : 1〜5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を494 mg（収率83%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.02 (m, 20H), 4.86 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), −0.07 (s, 3H), −0.26 (s, 3H).
【００４８】
［実施例５］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル メトキシメチルエーテル
【化７５】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 500 mg（0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへN,N-ジイソプロピルエチルアミン４３７μＬ（2.51 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル152μＬ（2.00 mmol）を加えた。加熱還流下で3.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加えた後、反応液を分液ロートに移し、抽出操作を行った。水層をジクロロメタン（2.5 mL）で再抽出した後、全ての有機層をあわせ、さらに水（5 mL）で洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を、アルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、50 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 8 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1〜5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を29 mg（収率5%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.56−7.07 (m, 20H), 4.84 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.56 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
【００４９】
［実施例６］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル プロピオネート
【化７６】
(S)-N,N-ジメチル-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン 500 mg（0.80 mmol）を無水プロピオン酸（3 mL）中で室温マグネティックスターラーを用いて攪拌し、その後100℃で3時間反応させた。反応液を0℃まで冷却した後、反応液へヘキサン（6 mL）を加えて、1時間攪拌した。反応液中に析出した固体を桐山ロートを用いた吸引濾過により取得した。この時、得た固体はヘキサン（4.5 mL）で桐山ロート上で洗浄した。減圧下室温で乾燥することで、標題化合物を201 mg（収率38.4%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.48−7.06 (m, 20H), 6.13 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【００５０】
［実施例７］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル イソブチレート
【化７７】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 300 mg（0.50 mmol）をジクロロメタン（3 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン25 mg（0.20 mmol）及びトリエチルアミン314μＬ（2.25 mmol）を加え、さらにイソブチリルクロリド158μＬ（1.51 mmol）を加えた。室温で17時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム（3 mL）及びジエチルエーテル（6 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（3 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（3 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を164 mg（収率49%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.50−7.04 (m, 20H), 6.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【００５１】
［実施例８］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ピバレート
【化７８】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 300 mg（0.50 mmol）をジクロロメタン（3 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン12 mg（９８．２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン210μＬ（1.51 mmol）を加え、さらにトリメチルアセチルクロリド148μＬ（1.20 mmol）を加えた。室温で25時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム（5 mL）及びジクロロメタン（5 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 4 : 1）にて分離精製し、標題化合物を45 mg（収率13%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.02 (m, 20H), 6.07 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H).
【００５２】
［実施例９］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ベンゾエート
【化７９】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 500 mg（0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン20 mg（0.16 mmol）及びトリエチルアミン349μＬ（2.50 mmol）を加え、さらにベンゾイルクロリド233μＬ（2.01 mmol）を加えた。室温で3時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ水（5 mL）及びジクロロメタン（5 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、70 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 10 : 1〜5 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1〜10 : 1〜5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を159 mg（収率26%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.55−6.85 (m, 25H), 6.36 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【００５３】
［実施例１０］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロプロパンカルボキシレート
【化８０】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン73μＬ（0.52 mmol）を加え、さらにシクロプロパンカルボニルクロリド38μＬ（0.42 mmol）を加えた。室温で2.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。得られた有機層に、無水硫酸ナトリウム（1 g）、フロリジール（U.S. SILICA COMPANY、60−100 mesh、500 mg）及びアルミナ（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、500 mg）を加えて、室温で1時間攪拌した。その後、桐山ロートを用いた吸引濾過により、不溶物を除去した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、標題化合物を137 mg（収率99%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.50−7.06 (m, 20H), 6.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78−0.37 (m, 4H), 0.20 (m, 1H).
【００５４】
［実施例１１］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロペンタンカルボキシレート
【化８１】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン73μＬ（0.52 mmol）を加え、さらにシクロペンタンカルボニルクロリド51μＬ（0.42 mmol）を加えた。室温で3.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（4 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1）にて分離精製し、標題化合物を91 mg（収率63%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.02 (m, 20H), 6.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.78−1.04 (m, 9H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【００５５】
［実施例１２］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロヘキサンカルボキシレート
【化８２】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン146μＬ（1.05 mmol）を加え、さらにシクロヘキサンカルボニルクロリド112μＬ（0.84 mmol）を加えた。室温で4時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1）にて分離精製し、標題化合物を27 mg（収率18%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.50−7.04 (m, 20H), 6.08 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.56−0.74 (m, 11H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５６】
［実施例１３］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジシクロヘキシルアセテート
【化８３】
ジシクロヘキシル酢酸 140 mg（0.62 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン96μＬ（0.69 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド108μＬ（0.69 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液へ、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）のトルエン（4 mL）溶液及び4-ジメチルアミノピリジン 102 mg（0.83 mmol）を加えた。70℃で19時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を121 mg（収率72%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.57−6.91 (m, 20H), 5.95 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.85−0.74 (m, 23H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５７】
［実施例１４］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジフェニルアセテート
【化８４】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中0 ℃でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン5 mg（40.9μmol）及びトリエチルアミン44μＬ（0.32 mmol）を加え、さらにジフェニルアセチルクロリド 72 mg（0.31 mmol）を加えた。室温で3.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた有機層に、無水硫酸ナトリウム（1 g）、フロリジール（U.S. SILICA COMPANY、60−100 mesh、1 g）及びアルミナ（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、1 g）を加えて、室温で1時間攪拌した。その後、桐山ロートを用いた吸引濾過により、不溶物を除去した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、標題化合物を167 mg（収率定量的）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.00 (m, 28H), 6.74 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５８】
［実施例１５］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル アダマンタンカルボキシレート
【化８５】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン61 mg（0.50 mmol）及びトリエチルアミン70μＬ（0.50 mmol）を加え、さらに1-アダマンタンカルボニルクロリド75 mg（0.38 mmol）を加えた。室温で1時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1）にて分離精製し、標題化合物を163 mg（収率85%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.35 (m, 20H), 6.07 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.57−1.33 (m, 12H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５９】
［実施例１６］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジ -n- プロピルアセテート
【化８６】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン146μＬ（1.05 mmol）を加え、さらに2-n-プロピル-n-吉草酸クロリド153 mg（0.94 mmol）を加えた。室温で7時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を63 mg（収率42%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−6.96 (m, 20H), 6.06 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30−0.70 (m, 8H), 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００６０】
［実施例１７］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジ -n- デシルアセテート
【化８７】
2-デシルドデカン酸 128 mg（0.38 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン57μＬ（0.41 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド64μＬ（0.41 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（1 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 61 mg（0.50 mmol）を加えてから、50℃で1時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を168 mg（収率73%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.54−6.96 (m, 20H), 6.05 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37−0.93 (m, 36H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
【００６１】
［実施例１８］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジ -n- テトラデシルアセテート
【化８８】
2-テトラデシルヘキサデカン酸 170 mg（0.38 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン57μＬ（0.41 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド64μＬ（0.41 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 61 mg（0.50 mmol）を加えてから、50℃で0.5時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 15 : 1）にて分離精製し、標題化合物を204 mg（収率79%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.54−6.94 (m, 20H), 6.05 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37−0.81 (m, 58H).
【００６２】
［実施例１９］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ２，２−ジメチルヘキサノエート
【化８９】
2,2-ジメチルヘキサン酸 108 mg（0.75 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン114μＬ（0.82 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド128μＬ（0.82 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 122 mg（1.00 mmol）を加えてから、80℃で20.5時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（10 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1で展開した後、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 5 : 1で展開）にて分離精製し、標題化合物を88 mg（収率48%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.00 (m, 20H), 6.05 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35−0.89 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
【００６３】
［実施例２０］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロウンデカンカルボキシレート
【化９０】
シクロウンデカン酸 75 mg（0.38 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン５７μＬ（0.41 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド64μＬ（0.41 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 61 mg（0.50 mmol）を加えてから、50℃で0.5時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を146 mg（収率76%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.37 (m, 20H), 6.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43−0.93 (m, 20H).
【００６４】
［実施例２１］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル 2,3,5,6,8,9,11,12,14,15- デカヒドロ -1,4,7,10,13,16- ベンゾヘキサオキサシクロオクタデシン -18- カルボキシレート
【化９１】
4-カルボキシベンゾ-18-クラウン-6 179 mg（0.50 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン76μＬ（0.55 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド85μＬ（0.54 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 200 mg（0.33 mmol）のトルエン（4 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 81 mg（0.66 mmol）を加えてから、50℃で3時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、水（5 mL）及びトルエン（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 3.5）にて分離精製し、標題化合物を206 mg（収率66%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.48−6.85 (m, 22H), 6.57 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22−4.04 (m, 7H), 3.96−3.85 (m, 4H), 3.81−3.63 (m, 14H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【００６５】
［実施例２２］ (S)-N-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチルアセトアミド
【化９２】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン5 mg（４０．９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン41μＬ（0.29 mmol）を加え、さらにアセチルクロリド15μＬ（0.21 mmol）を加えた。0℃で15分間反応させた後、反応液へ水（2 mL）及びジクロロメタン（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2）にて分離精製し、標題化合物を120 mg（収率90%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.46−7.11 (m, 20H), 5.47 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.26−4.07 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H).
【００６６】
［実施例２３］ ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
クロロ−１，５−シクロオクダジエンイリジウム（Ｉ）二量体１．３ｍｇ（１．９４μｍｏｌ）及び光学活性リガンドとして、化合物（２−１１）３．０ｍｇ（４．１４μｍｏｌ）を、シクロペンタン（４ｍＬ）中で室温でマグネティックスターラーを用いて１時間攪拌した。ここへ、２，３，４−トリフルオロアニリン２０．0μＬ（０．１９ mmol）及びヒドロキシアセトン２０．０μＬ（０．２９ mmol）を順次加えた。反応液をオートクレーブに移した後、５ｋｇ／ｃｍ２の水素で３回、オートクレーブ内を置換した後、５０ｋｇ／ｃｍ２の水素により加圧した。０℃で１８時間攪拌した。最終反応液に含まれる標題化合物の化学収率は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＳＩＬ・Ｓ−５μｍ・６０Ａ・ＹＭＣ社製、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）により、また不斉収率は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ・ダイセル化学工業社製、溶出溶媒：ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５）により測定した結果、定量的、７６％ｅｅ（Ｓ体）であった。
なお、別途反応を実施し、反応液を減圧下溶媒留去した後、得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Silica gel 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて分離精製し、1H NMRを測定した。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：6.81 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.81−3.48 (m, 4H), 1.84 (br s, 1H), 1.22 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
【００６７】
他の光学活性配位子に関する実施例については、以下の表１および表２に示す。表１および表２において、化合物（ＩＩＩ）は特に標記のない限りＳ体、すなわち化合物（ＩＩＩａ）である。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗菌性化合物の製造に有用な光学活性なトリハロアニリン誘導体の製造方法とその製造方法に使用する光学活性なホスフィン配位子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン、ＬＶＦＸ；特開昭６２−２５２７９０号公報）は優れた合成抗菌剤として知られている。
この合成抗菌剤の製造中間体として式
【化２７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）と表し、他の番号で表される化合物も同様に表す。）は有用であり、下記の製法にて製造可能なことが知られている（ＷＯ０１／１８００５）。
【化２８】
【０００３】
すなわち、化合物（ＩＩＩａ）は、トリハロニトロベンゼン（Ａ）を出発物質として２−トリハロアニリノプロピオン酸（Ｃ）を得て、これを（Ｒ）−フェニルエチルアミンで光学分割し、さらに数工程を経て得られるものである。しかしながら、この製造方法では必要とする光学異性体の収率が理論上最高でも５０％であって光学活性な化合物を得る方法としては必ずしも効率的でなく、また、不要な光学異性体を活用するためには光学異性体の転換反応を実施する必要があった。このように、従来の製造方法はさらに改良すべき問題点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の問題点を解決し、抗菌性化合物の製造に有用な光学活性トリハロアニリノ誘導体を不斉還元反応により効率的に製造する方法と、該製造方法に使用する光学活性なホスフィン配位子を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討した結果、トリハロアニリン、３−ヒドロキシ−２−プロパノンもしくはその水酸基を保護した化合物、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を水素ガス雰囲気下で処理することにより、またはトリハロアニリン、３−ヒドロキシ−２−プロパノンもしくはその水酸基を保護した化合物を含む混合物を第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子とから調製される触媒存在下で水素ガス雰囲気下で処理することにより、光学活性トリハロアニリノ誘導体を短工程かつ高収率で製造できることを見出し、さらに本製造方法に適した光学活性ホスフィン配位子を見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次式
【化２９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物、次式
【化３０】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化３１】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物のうちの光学活性化合物の製造方法；
次式
【化３２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物、次式
【化３３】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化３４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される光学活性化合物の製造方法；
次式
【化３５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物および次式
【化３６】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物を含む混合物を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子とから調製される触媒の存在下、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化３７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物のうちの光学活性化合物の製造方法；
次式
【化３８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物および次式
【化３９】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物を含む混合物を、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子とから調製される触媒の存在下、水素ガス雰囲気下において処理することを特徴とする次式
【化４０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味する。）
で表される光学活性化合物の製造方法；
光学活性ホスフィン配位子が、フェロセニル構造を有する配位子である上記の製造方法；
光学活性ホスフィン配位子が、次式
【化４１】
または次式
【化４２】
（式ＩＶａまたは式ＩＶｂ中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化４３】
ここで、Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される配位子である上記の製造方法；
光学活性ホスフィン配位子が次式
【化４４】
（式中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化４５】
ここで、Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される配位子である上記の製造方法；
Ｑが下記の基である上記の製造方法；
【化４６】
Ｒｄが、置換基を有していてもよい炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数３から１２の環状アルキル基、または芳香環部分がベンゼン環であるアラルキル基である上記の製造方法；
Ｒｄが、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロウンデシル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基、フェニル基、ジフェニルメチル基、または次式
【化４７】
で表される基である上記の製造方法；
Ｒｄが１−プロピルブチル基である上記の製造方法；
Ｒａがメチル基である上記の製造方法；
Ｒｂがフェニル基である上記の製造方法；
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体が、次式
［ＭＬｋＹｌ］ｍＺｎ （Ｖ）
（式中、Ｍは第ＶＩＩＩ族遷移金属を意味し、Ｌは有機配位子を意味し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシ基、またはヒドロキシ基を意味し、Ｚはカウンターイオンを意味する。ｋおよびｌは各々０から６の整数を意味し、ｍは１または２の整数を意味し、ｎは０または１の整数を意味する。）
で表される錯体である上記の製造方法；
Ｍが、イリジウム、ロジウム、またはルテニウムである上記の製造方法；
Ｍがイリジウムである上記の製造方法；
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体が、次式
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２ （ＶＩ）
（式中、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンを意味する。）
で表されるイリジウム錯体である上記の製造方法；
Ｒが水素原子である上記の製造方法；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である上記の製造方法；
次式
【化４８】
または次式
【化４９】
（式ＩＶａまたは式ＩＶｂ中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化５０】
ここで、Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される光学活性ホスフィン配位子；
次式
【化５１】
（式中、Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化５２】
ここで、Ｒｂはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される光学活性ホスフィン配位子；
Ｑが下記の基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
【化５３】
Ｒｄが、置換基を有していてもよい炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数３から１２の環状アルキル基、または芳香環部分がベンゼン環であるアラルキル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒｄが、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロウンデシル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基、フェニル基、ジフェニルメチル基、または次式
【化５４】
で表される基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒｄが１−プロピルブチル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒａがメチル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
Ｒｂがフェニル基である上記の光学活性ホスフィン配位子；
等に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体（［ＭＬｋＹｌ］ｍＺｎ）、および光学活性ホスフィン配位子を含む混合物を水素ガス雰囲気下で処理して光学活性なトリハロアニリノ誘導体（ＩＩＩ）に導くものである。
【化５５】
【０００８】
反応工程中の置換基について説明する。
【０００９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられるが、これらのうちではフッ素原子が好ましい。
【００１０】
Ｒは、水素原子または水酸基の保護基を意味するが、水酸基の保護基としては特に限定されず、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、または置換シリル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、ジメトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えば、α−フェニルエチル基、ベンジル基、ニトロベンジル基、トリチル基、トルイル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアシル基としては、例えば、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等を挙げることができる。置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。Ｒとしては、水素原子、トリチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、または第三級ブチルジメチルシリル基が好ましく、さらに水素原子が好ましい。
【００１１】
本発明の製造方法に使用する光学活性なホスフィン配位子は、高収率と高い光学純度を達成できるものであれば特に限定されない。例えば、文献等で報告されているものとしては、Ｓ−またはＲ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：ＢＩＮＡＰ、Ｓ−またはＲ−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、２Ｓ，４Ｓ−または２Ｒ，４Ｒ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン：ＢＰＰＭ、２Ｓ，３Ｓ−または２Ｒ，３Ｒ−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＤＩＯＰ、４Ｓ，５Ｓ−または４Ｒ，５Ｒ−４，５−ビス［ビス（３’，５’−ジメチル−４’−メトキシフェニル）ホスフィノメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、２Ｓ，３Ｓ−または２Ｒ，３Ｒ−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、２Ｓ，４Ｓ−または２Ｒ，４Ｒ−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン：ＢＤＰＰ、５Ｓ，６Ｓ−または５Ｒ，６Ｒ−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ノルボルネン：ＮＯＲＰＨＯＳ、Ｒ−１−［Ｓ−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコールまたはその立体異性体：ＢＰＰＦＯＨ、Ｒ−１−［Ｓ−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアセタートまたはその立体異性体：ＢＰＰＦＯＡｃ、Ｓ−１−［Ｒ−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンまたはその立体異性体：ＪＯＩＰＨＯＳ、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフィノ］エタンまたはその立体異性体：Ｅｔ−ＢＰＥ、１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］ベンゼンまたはその立体異性体：Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ等が挙げられるが、これらの既知の光学活性ホスフィンの中では、フェロセニル構造を持ったＢＰＰＦＯＡｃが好ましい。
【００１２】
本発明者は鋭意検討の結果、本発明の製造方法にはフェロセニル構造を持つ光学活性ホスフィンのうちでも次式の構造を持つものがさらに好ましいことを見出した。
【化５６】
または次式
【化５７】
これらのうちでも、さらに次式に示す立体配置を有するものが好ましい。
【化５８】
【００１３】
ここで、これらの配位子（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、および（ＩＶｂ’）は、発明者の独創により着想され合成された新規物質である。これらの配位子に関する置換基の説明をする。
【００１４】
Ｒａはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味するが、Ｒａにおけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から８の環状アルキル基が挙げられ、これらのうちではメチル基が好ましい。また、Ｒａにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
Ｒｂはアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味するが、Ｒｂにおけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から８の環状アルキル基が挙げられる。また、Ｒｂにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよいが、これらのうちではフェニル基が好ましい。
【００１６】
Ｑは下記の基の群から選ばれるいずれか一の基を意味する。
【化５９】
【００１７】
Ｒｃはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換シリル基、または−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、Ｒ１はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｒｃにおけるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から８の環状アルキル基が挙げられ、これらのうちではエチル基が好ましい。Ｒｃにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。Ｒｃにおけるアラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、またはトリフェニルメチル基等が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよいが、これらのうちではベンジル基、ジフェニルメチル基、またはトリフェニルメチル基が好ましい。Ｒｃにおけるシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、または第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、これらのうちでは第三級ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒｃにおける−ＣＨ２ＯＲ１のＲ１としては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３から８の環状アルキル基、フェニル基、またはアラルキル基等が挙げられ、これらのうちではアルキル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
【００１８】
Ｒｄは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｒｄにおけるアルキル基としては、炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から１２の環状アルキル基が挙げられ、これらはハロゲン原子、または炭素数３から１２の環状アルキル基等が１個から３個置換していてもよく、これらのアルキル基への置換基は同一でも異なっていてもよい。これらのうちでは、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基等が好ましく、さらに１−プロピルブチル基が好ましい。Ｒｄにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよく、また、置換基が２個の場合にこれらが一緒になって環を形成してフェニル基に縮合してもよいが、これらのうちではフェニル基、トリイソプロピルフェニル基、または次式
【化６０】
で表される基が好ましい。Ｒｄにおけるアラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよいが、これらのうちではベンジル基、ジフェニルメチル基、またはトリフェニルメチル基が好ましい。
【００１９】
Ｒｅはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。Ｒｅにおけるアルキル基としては、炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または炭素数３から１２の環状アルキル基が挙げられ、これらはハロゲン原子、または炭素数３から１２の環状アルキル基等が１個から３個置換していてもよく、これらのアルキル基への置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒｅにおけるアリール基としては、フェニル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒｅにおけるアラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基が挙げられ、芳香環上には炭素数１から３の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはスルホニル基等が１個から３個置換していてもよく、これらの芳香環への置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２０】
Ｑとしては、次式
【化６１】
で表される基が好ましく、そのうちでもＲｄが、置換基を有していてもよい炭素数１から３０の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数３から１２の環状アルキル基、または芳香環部分がベンゼン環であるアラルキル基が好ましく、さらにＲｄが、エチル基、ジシクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、１−プロピルブチル基、１−デシルウンデシル基、１−テトラデシルペンタデシル基、１，１−ジメチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロウンデシル基、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−３−イル基、フェニル基、ジフェニルメチル基、または次式
【化６２】
で表される基が好ましく、さらにＲｄが１−プロピルブチル基であるのがより好ましい。
【００２１】
次に、式（ＩＶ）で表される光学活性配位子の製造方法について説明する。なお、説明中の工程にはフォロセニル配位子の面不斉のうち一方についてしか表記していないが、他方も同様に製造できる。
【００２２】
工程１
【化６３】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは前記と同じ。Ｇはアルキル金属を意味する。）
【００２３】
Ｑが−Ｏ−Ｒｃの場合、文献（T. Hayashi, et al., J. Org. Chem., 53, 113-120 (1988)）に記載されている方法を適用できる（工程１）。
すなわち、アルコール（ＲｃＯＨ）中で塩基の存在下、化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより配位子（ＶＩＩＩ）を得ることができる。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等のアミン類が挙げられ、ピリジンが好ましい。
反応温度は−78℃からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うことができ、室温からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２４】
また、文献（T. Hayashi, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1138-1151 (1980)）に記載されている方法を適用できる。
すなわち、置換基を有するアルコラートＲｃＯＧの存在下、ＲｃＯＨと反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
Ｇとしては、リチウム、ナトリウム、またはカリウムが挙げられ、ナトリウムが好ましい。
反応温度は−78℃からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うことができ、室温からアルコール（ＲｃＯＨ）の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２５】
工程２
【化６４】
【００２６】
Ｑが−Ｏ−Ｒｃ の場合の別法として、化合物（ＩＸ）の水酸基に通常の保護基導入反応を行って配位子（Ｘ）を得ることができる（工程２）。保護基導入反応は、例えば、文献（T. W. Green, P. G. M. Wuts編, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）に記載されている方法を適用できる。
本法を適用して、Ｒｃがシリル基の場合は、溶媒中で塩基の存在下、化合物（ＩＸ）をシリル化剤と反応させることで、配位子（Ｘ）を得ることができる。シリル化剤としては、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、第三級ブチルジメチルシリルクロリド、第三級ブチルジフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルメタンスルホナート、トリエチルシリルトリフロオロメタンスルホナート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートが挙げられ、第三級ブチルジメチルシリルクロリド、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートが好ましい。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、ピリジン、2,6-ルチジン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は−78℃から用いる溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２７】
また、Ｒｃが−ＣＨ２ＯＲ１の場合、溶媒中で塩基の存在下、化合物（ＩＸ）を次式
Ｒ１ＯＣＨ２Ｘ４
（式中、Ｒ１は前記に同じであり、X4はハロゲン原子を示す。）
で表される化合物と反応させることで配位子（Ｘ）を得ることができる。X4としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられるが、特に塩素、臭素、またはヨウ素が好ましい。Ｒ１ＯＣＨ２Ｘ４としては、クロロメチルメチルエーテル、ベンジルクロロメチルエーテル、第三級ブチルクロロメチルエーテル等が挙げられ、特にクロロメチルエーテルが好ましい。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等のアミン類が挙げられ、特にN,N-ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタンまたはクロロホルムが好ましい。
反応温度は−78℃から用いる溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００２８】
工程３
【化６５】
【００２９】
Ｑが次式
【化６６】
で表される場合は、文献（T. Hayashi, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1138-1151）に記載されている方法を適用することができる（工程３）。すなわち、化合物（ＸＩ）に酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）を反応させることにより配位子（ＸＩＩ）を得ることができる。
反応温度は−78℃から酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）の沸点の範囲で行うことができ、室温から酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３０】
工程４
【化６７】
【００３１】
Ｑが次式
【化６８】
で表される場合の別法として、化合物（ＩＸ）の水酸基に通常の保護基導入反応を行って配位子（ＸＩＩ）を得ることができる（工程４）。保護基導入反応は、例えば、文献（T. W. Green, P. G. M. Wuts編, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）に記載されている方法を適用できる。
すなわち、溶媒中、塩基の存在下で酸無水物（（ＲｄＣＯ）２Ｏ）または酸クロリド（ＲｄＣＯＸ5、Ｘ5はハロゲン原子を示す。）を化合物（ＩＸ）と反応させることで、配位子（ＸＩＩ）を得ることができる。Ｘ5は塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられるが、塩素、臭素原子が好ましい。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられるが、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。これらのうちではトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３２】
また、溶媒中で縮合剤および必要な場合には塩基の存在下、化合物（ＩＸ）とカルボン酸（ＲｄＣＯ２Ｈ）を反応させることによっても配位子（ＸＩＩ）を得ることができる。用いられる縮合剤としては、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート、2,4,6-トリニトロベンゾイルクロリド、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド等が挙げられるが、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類が挙げられるが、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種以上の組み合わせであってもよく、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３３】
工程５
【化６９】
【００３４】
Ｑが次式
【化７０】
で表される場合は、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基に通常の保護基導入反応を行って配位子（ＸＩＶ）を得ることができる（工程５）。保護基導入反応は、例えば、文献（T. W. Green, P. G. M. Wuts編, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）に記載されている方法を適用できる。
すなわち、溶媒中、酸無水物（（ＲｅＣＯ）２Ｏ）または酸クロリド（ＲｅＣＯＸ６、Ｘ６はハロゲン原子を示す。）を塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることで、配位子（ＸＩＶ）を得ることができる。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、特にトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましく、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３５】
また、溶媒中、縮合剤および必要な場合には塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）をカルボン酸（ＲｅＣＯ２Ｈ）と反応させることによっても配位子（ＸＩＶ）を得ることができる。用いられる縮合剤としては、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート、2,4,6-トリニトロベンゾイルクロリド、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド等が挙げられるが、特に2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類が挙げられるが、これらの塩基は2種以上の組み合わせであってもよい。これらのうちではトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンが好ましい。用いる溶媒は当該反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種以上の組み合わせであってもよく、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができ、特に室温から溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましい。
【００３６】
本発明の製造方法に使用する第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体は、次式
［ＭＬＫＹｌ］ｍＺｎ
で表される。
ここで、Ｍは第ＶＩＩＩ族遷移金属を意味し、そのうち、イリジウム、ロジウム、またはルテニウムが好ましく、イリジウムがさらに好ましい。Ｌは有機配位子を意味し、例えば、エチレン、アリル、ブタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロオクタトリエン、ノルボルナジエン、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、シクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニル等が挙げられるが、１，５−シクロオクタジエンが好ましい。Ｙは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシ基、またはヒドロキシ基を意味し、これらのうちではハロゲン原子が好ましく、塩素原子がさらに好ましい。Ｚはカウンターイオンを意味し、例えば、ＢＦ４ −、ＣｌＯ４ −、ＰＦ６ −、ＳＯ３ＣＦ３ −等が挙げられる。
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体としては、例えば、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、ビス（１，５−シクロオクタジエン)ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体、クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）二量体、ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート等が挙げられるが、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体が好ましい。
【００３７】
第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体の使用量は反応基質や反応条件によって異なるが、反応基質である化合物（Ｉ）に対するモル比で、1/1〜1/100000程度を使用して反応を遂行することができ、好ましくは1/10〜1/100000程度の範囲である。
【００３８】
本発明の製造方法においては、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体［ＭＬＫＹｌ］ｍＺｎのＹと光学活性ホスフィン配位子が置換して生成する錯体を触媒とする不斉還元反応が進行する結果、光学活性なトリハロアニリノ誘導体を得るものと考えている。ここで、該触媒は反応系中で生成させてもよく、また、あらかじめ調製した触媒を反応系に投入してもよい。あらかじめ調製される触媒としては、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体［ＭＬＫＹｌ］ｍＺｎのＹと光学活性ホスフィン配位子とを溶液中で混合したもの、または、溶液から常法により単離したものを用いることができる。さらに、反応系中で触媒を生成させるために、第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体および光学活性ホスフィン配位子を反応系へ投入する際の順序は特に限定されず、反応基質である化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の投入前であると投入後であるとを問わない。また、あらかじめ調製された触媒を反応系へ投入する際の順序も特に限定されず、反応基質である化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の投入前であると投入後であるとを問わない。
【００３９】
本発明の製造方法においては化学収率および不斉収率を向上させるため添加剤が用いられることがある。添加剤としては、スクシンイミド、フタルイミド、α-メチル-α-プロピルスクシンイミド、2,3,3-トリメチルスクシンイミド、マレイミド、シス-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボキシイミド、3,3-ジメチルグルタルイミド、1,8-ナフタルイミド、4,5-ジクロロフタルイミド、N-メチルフタルイミド、2,3-ナフタレンジカルボキシイミド等のイミド類、よう化ナトリウム、よう化カリウム、よう化テトラブチルアンモニウム、よう化ビスマス（ＩＩＩ）等のよう化化合物類、またはSiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2等の金属酸化物類が挙げられる。
【００４０】
本発明の製造方法において用いる溶媒は還元反応において、不活性なものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エステル等のエステル系溶媒、その他、酢酸、水等を用いることができる。これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよいが、炭化水素系溶媒が好ましい。溶媒の使用量は反応基質または配位子等の溶解度等により適宜決めることができる。
【００４１】
本発明の製造方法における水素の圧力は、通常、１〜３００ｋｇ／ｃｍ２程度の範囲で、特に１〜１００ｋｇ／ｃｍ２程度の範囲が好ましい。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で行うことができるが、好ましくは、−４０〜５０℃の範囲である。反応時間は反応基質濃度、触媒量、温度、水素圧等の反応条件によって異なるが、通常は数分間から２４時間程度の範囲である。
【００４２】
【発明の効果】
本発明は、トリハロアニリンを出発物質として第ＶＩＩＩ族遷移金属錯体と光学活性ホスフィン配位子を用いる還元反応により高収率で抗菌活性化合物の有用な製造中間体である光学活性トリハロアニリノ誘導体を製造できる方法である。また、光学活性配位子として配位子（ＩＶａ）、配位子（ＩＶｂ）、および配位子（ＩＶｂ’）は、本発明の製造方法に適している。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４４】
［実施例１］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル エチルエーテル
【化７１】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアセテート 500 mg（0.78 mmol）をエタノール（25 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへナトリウムエトキシド80 mg（1.18 mmol）を加えた。2.5 時間加熱還流下で反応させた後、室温まで放置冷却した。反応液を桐山ロートを用いて吸引濾過し、不溶物を除去した後、得られた母液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 4 : 1）にて分離精製し、標題化合物を65 mg（収率13%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.56−7.11 (m, 20H), 4.64 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【００４５】
［実施例２］ ベンジル (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチルエーテル
【化７２】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアセテート 300 mg（0.47 mmol）をベンジルアルコール（3 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへピリジン1.00 mL（12.4 mmol）を加えた。100 ℃で8時間反応させた後、室温まで放置冷却した。反応液へジエチルエーテル（8 mL）及び水（4 mL）を加えた。反応液を分液ロートに移し、抽出操作を行い、有機層を水（4 mL）で洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水（4 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を、アルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、60 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 10 : 1〜5 : 1〜2 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を180 mg（収率56%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.59−6.70 (m, 25H), 4.82 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【００４６】
［実施例３］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジフェニルメチルエーテル
【化７３】
80℃で融解させたベンズヒドロール（5 g）中に、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアセテート 300 mg（0.47 mmol）を加え、マグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへピリジン1.00 mL（12.4 mmol）を加えた。ピリジンが加熱還流する温度で7時間反応させた後、室温まで放置冷却した。反応液へアルミナ（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70230 mesh、20 g）を加えて減圧下溶媒留去した。アルミナに吸着された残渣を、アルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70230 mesh、80 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 5 : 1〜2 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を57 mg（収率16%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−6.94 (m, 30H), 5.23 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【００４７】
［実施例４］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル t- ブチルジメチルシリルエーテル
【化７４】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 500 mg（0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへイミダゾール 256 mg（3.76 mmol）及びt-ブチルクロロジメチルシラン 453 mg（3.01 mmol）を加えた。加熱還流下で24.5時間攪拌した後、室温まで放置冷却した。桐山ロートを用いた吸引濾過により反応液中の不溶物を除去した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、50 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 10 : 1〜5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を494 mg（収率83%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.02 (m, 20H), 4.86 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), −0.07 (s, 3H), −0.26 (s, 3H).
【００４８】
［実施例５］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル メトキシメチルエーテル
【化７５】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 500 mg（0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中でマグネティックスターラーを用いて室温で攪拌し、ここへN,N-ジイソプロピルエチルアミン４３７μＬ（2.51 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル152μＬ（2.00 mmol）を加えた。加熱還流下で3.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加えた後、反応液を分液ロートに移し、抽出操作を行った。水層をジクロロメタン（2.5 mL）で再抽出した後、全ての有機層をあわせ、さらに水（5 mL）で洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を、アルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、50 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 8 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1〜5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を29 mg（収率5%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.56−7.07 (m, 20H), 4.84 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.56 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
【００４９】
［実施例６］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル プロピオネート
【化７６】
(S)-N,N-ジメチル-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン 500 mg（0.80 mmol）を無水プロピオン酸（3 mL）中で室温マグネティックスターラーを用いて攪拌し、その後100℃で3時間反応させた。反応液を0℃まで冷却した後、反応液へヘキサン（6 mL）を加えて、1時間攪拌した。反応液中に析出した固体を桐山ロートを用いた吸引濾過により取得した。この時、得た固体はヘキサン（4.5 mL）で桐山ロート上で洗浄した。減圧下室温で乾燥することで、標題化合物を201 mg（収率38.4%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.48−7.06 (m, 20H), 6.13 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【００５０】
［実施例７］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル イソブチレート
【化７７】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 300 mg（0.50 mmol）をジクロロメタン（3 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン25 mg（0.20 mmol）及びトリエチルアミン314μＬ（2.25 mmol）を加え、さらにイソブチリルクロリド158μＬ（1.51 mmol）を加えた。室温で17時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム（3 mL）及びジエチルエーテル（6 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（3 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（3 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を164 mg（収率49%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.50−7.04 (m, 20H), 6.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【００５１】
［実施例８］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ピバレート
【化７８】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 300 mg（0.50 mmol）をジクロロメタン（3 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン12 mg（９８．２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン210μＬ（1.51 mmol）を加え、さらにトリメチルアセチルクロリド148μＬ（1.20 mmol）を加えた。室温で25時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム（5 mL）及びジクロロメタン（5 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 4 : 1）にて分離精製し、標題化合物を45 mg（収率13%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.02 (m, 20H), 6.07 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H).
【００５２】
［実施例９］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ベンゾエート
【化７９】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 500 mg（0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン20 mg（0.16 mmol）及びトリエチルアミン349μＬ（2.50 mmol）を加え、さらにベンゾイルクロリド233μＬ（2.01 mmol）を加えた。室温で3時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ水（5 mL）及びジクロロメタン（5 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、70 mL、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 10 : 1〜5 : 1 → n-ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1〜10 : 1〜5 : 1）にて分離精製し、標題化合物を159 mg（収率26%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.55−6.85 (m, 25H), 6.36 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【００５３】
［実施例１０］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロプロパンカルボキシレート
【化８０】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン73μＬ（0.52 mmol）を加え、さらにシクロプロパンカルボニルクロリド38μＬ（0.42 mmol）を加えた。室温で2.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。得られた有機層に、無水硫酸ナトリウム（1 g）、フロリジール（U.S. SILICA COMPANY、60−100 mesh、500 mg）及びアルミナ（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、500 mg）を加えて、室温で1時間攪拌した。その後、桐山ロートを用いた吸引濾過により、不溶物を除去した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、標題化合物を137 mg（収率99%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.50−7.06 (m, 20H), 6.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78−0.37 (m, 4H), 0.20 (m, 1H).
【００５４】
［実施例１１］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロペンタンカルボキシレート
【化８１】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン73μＬ（0.52 mmol）を加え、さらにシクロペンタンカルボニルクロリド51μＬ（0.42 mmol）を加えた。室温で3.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（4 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1）にて分離精製し、標題化合物を91 mg（収率63%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.02 (m, 20H), 6.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.78−1.04 (m, 9H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【００５５】
［実施例１２］ (R)-1-[(S)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロヘキサンカルボキシレート
【化８２】
(R)-1-[(S)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン146μＬ（1.05 mmol）を加え、さらにシクロヘキサンカルボニルクロリド112μＬ（0.84 mmol）を加えた。室温で4時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1）にて分離精製し、標題化合物を27 mg（収率18%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.50−7.04 (m, 20H), 6.08 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.56−0.74 (m, 11H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５６】
［実施例１３］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジシクロヘキシルアセテート
【化８３】
ジシクロヘキシル酢酸 140 mg（0.62 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン96μＬ（0.69 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド108μＬ（0.69 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液へ、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）のトルエン（4 mL）溶液及び4-ジメチルアミノピリジン 102 mg（0.83 mmol）を加えた。70℃で19時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を121 mg（収率72%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.57−6.91 (m, 20H), 5.95 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.85−0.74 (m, 23H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５７】
［実施例１４］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジフェニルアセテート
【化８４】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中0 ℃でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン5 mg（40.9μmol）及びトリエチルアミン44μＬ（0.32 mmol）を加え、さらにジフェニルアセチルクロリド 72 mg（0.31 mmol）を加えた。室温で3.5時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた有機層に、無水硫酸ナトリウム（1 g）、フロリジール（U.S. SILICA COMPANY、60−100 mesh、1 g）及びアルミナ（Merck社製、Aluminium Oxide 90, 70−230 mesh、1 g）を加えて、室温で1時間攪拌した。その後、桐山ロートを用いた吸引濾過により、不溶物を除去した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、標題化合物を167 mg（収率定量的）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.00 (m, 28H), 6.74 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５８】
［実施例１５］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル アダマンタンカルボキシレート
【化８５】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン61 mg（0.50 mmol）及びトリエチルアミン70μＬ（0.50 mmol）を加え、さらに1-アダマンタンカルボニルクロリド75 mg（0.38 mmol）を加えた。室温で1時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1）にて分離精製し、標題化合物を163 mg（収率85%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.35 (m, 20H), 6.07 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.57−1.33 (m, 12H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００５９】
［実施例１６］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジ -n- プロピルアセテート
【化８６】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン13 mg（0.11 mmol）及びトリエチルアミン146μＬ（1.05 mmol）を加え、さらに2-n-プロピル-n-吉草酸クロリド153 mg（0.94 mmol）を加えた。室温で7時間反応させた後、氷浴を用いて反応液を0℃まで冷却した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（4 mL）及びジエチルエーテル（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（4 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を63 mg（収率42%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−6.96 (m, 20H), 6.06 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30−0.70 (m, 8H), 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００６０】
［実施例１７］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジ -n- デシルアセテート
【化８７】
2-デシルドデカン酸 128 mg（0.38 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン57μＬ（0.41 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド64μＬ（0.41 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（1 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 61 mg（0.50 mmol）を加えてから、50℃で1時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を168 mg（収率73%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.54−6.96 (m, 20H), 6.05 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37−0.93 (m, 36H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
【００６１】
［実施例１８］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ジ -n- テトラデシルアセテート
【化８８】
2-テトラデシルヘキサデカン酸 170 mg（0.38 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン57μＬ（0.41 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド64μＬ（0.41 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 61 mg（0.50 mmol）を加えてから、50℃で0.5時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 15 : 1）にて分離精製し、標題化合物を204 mg（収率79%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.54−6.94 (m, 20H), 6.05 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37−0.81 (m, 58H).
【００６２】
［実施例１９］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル ２，２−ジメチルヘキサノエート
【化８９】
2,2-ジメチルヘキサン酸 108 mg（0.75 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン114μＬ（0.82 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド128μＬ（0.82 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 122 mg（1.00 mmol）を加えてから、80℃で20.5時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（10 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1で展開した後、n-ヘキサン : ジエチルエーテル = 5 : 1で展開）にて分離精製し、標題化合物を88 mg（収率48%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.00 (m, 20H), 6.05 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35−0.89 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
【００６３】
［実施例２０］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル シクロウンデカンカルボキシレート
【化９０】
シクロウンデカン酸 75 mg（0.38 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン５７μＬ（0.41 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド64μＬ（0.41 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 150 mg（0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 61 mg（0.50 mmol）を加えてから、50℃で0.5時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）及びジエチルエーテル（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を水（5 mL）で洗浄した後、さらに飽和食塩水（2.5 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1）にて分離精製し、標題化合物を146 mg（収率76%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.52−7.37 (m, 20H), 6.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43−0.93 (m, 20H).
【００６４】
［実施例２１］ (S)-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチル 2,3,5,6,8,9,11,12,14,15- デカヒドロ -1,4,7,10,13,16- ベンゾヘキサオキサシクロオクタデシン -18- カルボキシレート
【化９１】
4-カルボキシベンゾ-18-クラウン-6 179 mg（0.50 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、ここへトリエチルアミン76μＬ（0.55 mmol）を加えて5分間攪拌した。続いて2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド85μＬ（0.54 mmol）を加え、30分間攪拌した。この反応液をトルエン（2 mL）で希釈した後、(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エタノール 200 mg（0.33 mmol）のトルエン（4 mL）溶液を室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌しているところへ加えた。続いて4-ジメチルアミノピリジン 81 mg（0.66 mmol）を加えてから、50℃で3時間反応させた後、反応液を0℃まで冷却し、水（5 mL）及びトルエン（10 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 3.5）にて分離精製し、標題化合物を206 mg（収率66%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.48−6.85 (m, 22H), 6.57 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22−4.04 (m, 7H), 3.96−3.85 (m, 4H), 3.81−3.63 (m, 14H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【００６５】
［実施例２２］ (S)-N-1-[(R)-1',2- ビス ( ジフェニルホスフィノ ) フェロセニル ] エチルアセトアミド
【化９２】
(S)-1-[(R)-1',2-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン 125 mg（0.21 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中室温でマグネティックスターラーを用いて攪拌し、4-ジメチルアミノピリジン5 mg（４０．９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン41μＬ（0.29 mmol）を加え、さらにアセチルクロリド15μＬ（0.21 mmol）を加えた。0℃で15分間反応させた後、反応液へ水（2 mL）及びジクロロメタン（8 mL）を加えた。反応液を分液ロートへ移し、分液操作を行い抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Aluminium Oxide 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2）にて分離精製し、標題化合物を120 mg（収率90%）得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：7.46−7.11 (m, 20H), 5.47 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.26−4.07 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H).
【００６６】
［実施例２３］ ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
クロロ−１，５−シクロオクダジエンイリジウム（Ｉ）二量体１．３ｍｇ（１．９４μｍｏｌ）及び光学活性リガンドとして、化合物（２−１１）３．０ｍｇ（４．１４μｍｏｌ）を、シクロペンタン（４ｍＬ）中で室温でマグネティックスターラーを用いて１時間攪拌した。ここへ、２，３，４−トリフルオロアニリン２０．0μＬ（０．１９ mmol）及びヒドロキシアセトン２０．０μＬ（０．２９ mmol）を順次加えた。反応液をオートクレーブに移した後、５ｋｇ／ｃｍ２の水素で３回、オートクレーブ内を置換した後、５０ｋｇ／ｃｍ２の水素により加圧した。０℃で１８時間攪拌した。最終反応液に含まれる標題化合物の化学収率は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＳＩＬ・Ｓ−５μｍ・６０Ａ・ＹＭＣ社製、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）により、また不斉収率は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ・ダイセル化学工業社製、溶出溶媒：ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５）により測定した結果、定量的、７６％ｅｅ（Ｓ体）であった。
なお、別途反応を実施し、反応液を減圧下溶媒留去した後、得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（Merck社製、Silica gel 60 F254、20×20 cm、n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて分離精製し、1H NMRを測定した。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ：6.81 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.81−3.48 (m, 4H), 1.84 (br s, 1H), 1.22 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
【００６７】
他の光学活性配位子に関する実施例については、以下の表１および表２に示す。表１および表２において、化合物（ＩＩＩ）は特に標記のない限りＳ体、すなわち化合物（ＩＩＩａ）である。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
Claims (19)
- 次式
- 次式
- 次式
- 次式
- 光学活性ホスフィン配位子が、フェロセニル構造を有する配位子である請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 光学活性ホスフィン配位子が、次式
で表される基を意味し、Ｒ ｅ はメチル基を意味する。）で表される配位子である請求項５に記載の製造方法。 - 光学活性ホスフィン配位子が次式
で表される基を意味し、Ｒ ｅ はメチル基を意味する。）で表される配位子である請求項５に記載の製造方法。 - Ｑが下記の基である請求項６または請求項７に記載の製造方法。
で表される基を意味する。） - Ｒｄが１−プロピルブチル基である請求項８に記載の製造方法。
- 第VIII族遷移金属錯体が、次式：
［ＭＬｋＹｌ］ｍＺｎ （Ｖ）
（式中、Ｍは第ＶＩＩＩ族遷移金属を意味し、Ｌは有機配位子を意味し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシ基、またはヒドロキシ基を意味し、Ｚはカウンターイオンを意味する。ｋおよびｌは各々０から６の整数を意味し、ｍは１または２の整数を意味し、ｎは０または１の整数を意味する。）で表される錯体である請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の製造方法。 - Ｍが、イリジウム、ロジウム、またはルテニウムである請求項１０に記載の製造方法。
- Ｍがイリジウムである請求項１０に記載の製造方法。
- 第VIII族遷移金属錯体が、次式：
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２ （ＶＩ）
（式中、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンを意味する。）で表されるイリジウム錯体である請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の製造方法。 - Ｒが水素原子である請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の製造方法。
- Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がフッ素原子である請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 次式
で表される基を意味し、Ｒｅはメチル基を意味する。）で表される光学活性ホスフィン配位子。 - 次式
で表される基を意味し、Ｒ ｅ はメチル基を意味する。）で表される光学活性ホスフィン配位子。 - Ｑが下記の基である請求項１６または請求項１７に記載の光学活性ホスフィン配位子。
で表される基を意味する。） - Ｒｄが１−プロピルブチル基である請求項１８に記載の光学活性ホスフィン配位子。
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