CN101565434B - 螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用 - Google Patents

螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于一种螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用。具体地讲是公开了一种新型螺环膦-噁唑啉及其铱络合物的制备方法。以取代的7-二芳基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为起始原料，经两步反应合成本发明所说的新型螺环膦-噁唑啉。将该新型螺环膦-噁唑啉和铱前体进行络合，再经过离子交换，可以得到含不同阴离子的铱/螺环膦-噁唑啉络合物。本发明克服已有技术的缺点，使用廉价易得的氨基乙醇作为原料合成了噁唑啉环4-位上没有取代基的新型螺环膦-噁唑啉，能够催化α-取代丙烯酸的不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性，具有很高的研究价值和工业化前景。

Description

螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种新型螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用。具体的讲是以取代的7-二芳基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为起始原料，经两步反应合成本发明所说的新型螺环膦-噁唑啉。将该新型螺环膦-噁唑啉和铱前体进行络合，再经过离子交换，可以得到含不同阴离子的铱/螺环膦-噁唑啉络合物。该新型螺环膦-噁唑啉的铱络合物能够催化α-取代丙烯酸的不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性。
背景技术
不对称催化合成是当前有机合成化学研究领域中的热点(Ohkuma，T.；Kitamura，M.；Noyori，R.Catalytic Asymmetric Synthesis，Wiley，New York，2000)。不对称催化合成的关键是设计和合成具有高对映选择性和催化活性的手性催化剂。手性催化剂的设计和合成，在某种意义上就是手性配体的设计和合成，因为手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。1966年，Wilkinson发现[Rh(Ph3P)3Cl]络合物这一高活性均相催化剂，为不对称催化氢化的发展提供了前提(Osborn，J.A.；Jardine，F.H.；Young，J.F.；Wilkinson，G.J.Chem.Soc.A 1966，1711)。1968年，Knowles和Horner分别报道了首例金属催化的不对称催化反应(Knowles，W.S.；Sabacky，M.J.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1968，1445；Horner，L.；Siegel，H.；Buthe，H.Angew.Chem.Int.Ed.1968，7，942)。他们在Wilkinson催化剂中引入手性单膦配体进行均相不对称催化氢化，获得了15％ee。这一工作开启了均相不对称催化氢化反应的大门，同时也促进了手性配体的发展。时至今日，人们发展出的手性配体已多达千余种(Comprehensive Asymmetric Catalysis；Jacobsen，E.N.；Pfaltz，A.；Yamamoto，H.，Eds.；Springer-Verlag：Heidelberg，1999)。
中国专利CN1884290A，公开了具有螺环结构骨架的手性螺环膦-噁唑啉配体SIPHOX，该配体与铱形成的络合物催化剂对亚胺的不对称催化氢化反应具有很高的立体选择性，ee值最高可达97％，同时兼具高反应活性等优点。但是，由于在配体合成中使用了光学纯的氨基醇类化合物作为合成原料，使SIPHOX配体的合成成本较高；同时由于噁唑啉环4-位上取代基的位阻效应，使得某些底物无法靠近金属原子进行配位，减小了SIPHOX配体的底物适用范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用，可以克服已有技术的缺点。使用廉价易得的氨基乙醇作为原料合成了噁唑啉环4-位上没有取代基的新型螺环膦-噁唑啉。该新型螺环膦-噁唑啉的铱络合物能够催化α-取代丙烯酸的不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性，具有很高的研究价值和工业化前景。
本发明公开了螺环膦-噁唑啉(I)，具有如下的结构式：
Figure S2008100528799D00021
其中：n＝0～3；R1、R2分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或并脂环或芳环(当n≥2时)；R1和R2可以相同，也可以不同；
R3、R4、R5、R6分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R3～R4、R5～R6为并脂环或芳环；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同；
R7为C1～C8烷基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)-氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；
所述的螺环膦-噁唑啉中：
所述的C1～C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；
所述的C1～C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；
所述的C1～C8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异辛酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基、1-环庚基甲酰基；
所述的C2～C8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基、1-环庚基甲酰氧基；
所述的C2～C8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。
所述的螺环膦-噁唑啉包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、右旋体和左旋体。
本发明所述的螺环膦-噁唑啉的制备方法包括如下步骤：：
以取代的7-二芳基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为起始原料，0～60℃温度下，在有机溶剂(四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚中的一种或几种)中，在1-羟基苯并三唑(HOBt，2～4mol)和N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC，3～6mol)作用下与氨基乙醇(2～4mol)缩合反应10～32小时，得到相应的酰胺醇化合物；
所得酰胺醇化合物在5～10mol％的N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)的催化下，以三乙胺或二异丙基乙基胺(2～4mol)作为缚酸剂，和甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等氯化试剂(1～1.2mol)作用，反应1～12小时，得到新型螺环膦-噁唑啉，所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种或几种，反应温度为0～25℃，具体反应：
Figure S2008100528799D00031
n＝0～3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的取值如化合物(I)所定义；DCC为N，N-二环己基碳酰亚胺；HOBt为1-羟基苯并三唑；MsCl为甲磺酰氯。
本发明提供的一种由螺环膦-噁唑啉制备的螺环膦-噁唑啉的铱络合物(II)，具有如下的结构式：
其中：
Figure S2008100528799D00042
是环辛二烯；n＝0～3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的取值如化合物(I)所定义；X为卤素、C1～C8的羧酸根、硫酸根、四(3，5-双三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)铝离子、四(六氟异丙氧基)铝离子、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代；钠盐可以被相应的钾盐、铵盐、银盐或铊盐取代。
所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物的制备方法是经过如下步骤制备：在有机溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种或几种)中，20～50℃下，螺环膦-噁唑啉(1mol)、一价铱化合物，如[Ir(COD)Cl]2(COD＝环辛二烯)(0.5～1mol)，和钠盐(1～3mol)反应3～24小时，制备得到产物，再通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环膦-噁唑啉的铱络合物：
Figure S2008100528799D00043
其中：n＝0～3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X的取值如化合物(I)所定义；COD为环辛二烯；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代。
所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物的应用是用于催化α-取代丙烯酸的不对称氢化反应。
Figure S2008100528799D00044
其中：[Ir]为式(II)所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物；R8是卤素、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、苄基、苯乙基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；星号标记的位置为手性中心。
具体过程是：在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入添加剂和溶剂，密封反应釜并用氢气置换3～5次，充氢气，搅拌反应至结束；
所述的催化氢化反应条件是：所用溶剂是C1～C6的醇类；催化剂用量为0.001～1mol％；底物浓度为0.001～10.0M；添加剂为异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化铯、碳酸铯中的一种或几种；反应温度为0～100℃；氢气压力为0.1～10Mpa；反应0.5～48小时。
本发明提供了一种螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用，可以克服已有技术的缺点，使用廉价易得的氨基乙醇作为原料合成了噁唑啉环4-位上没有取代基的新型螺环膦-噁唑啉。该新型螺环膦-噁唑啉的铱络合物能够催化α-取代丙烯酸的不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性，具有很高的研究价值和工业化前景。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明，但并不限制本发明内容。本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下：
一般说明：
实施实例中使用了如下缩写，其含义如下：
Me是甲基，tBu是叔丁基，Ph是苯基，Bn是苯甲基，An是对甲氧基苯基，Xyl是3，5-二甲基苯基，DMM是3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，DTB是3，5-二叔丁基苯基，BARF-是四(3，5-双三氟甲基苯基)硼酸根；NMR是核磁共振，手性SFC是装有手性色谱柱的超临界流体色谱，手性GC是装有手性毛细管柱的气相色谱；ee值为对映异构体过量值。
所用溶剂在使用前用标准操作提纯，干燥；所用试剂均为市售或按照已有文献方法合成得到，并在使用前提纯。
实施例1：(Sa)-N-羟乙基-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚-7-甲酰胺的制备
Figure S2008100528799D00061
在250mL装有反口塞、抽气头和磁搅拌的两颈瓶中，称取(Sa)-7-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚1(1.0g，1.48mmol)、氨基乙醇(284mg，4.65mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，504mg，3.29mmol)和二环己基碳酰亚胺(DCC，881mg，4.27mmol)。冰水冷却下加入重蒸的四氢呋喃(THF，80mL)，加毕自然升至室温搅拌反应，体系中有大量白色沉淀生成。薄层色谱跟踪反应，直至转化完全。然后加入5g硅胶，旋转蒸发脱溶，干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(v/v＝1∶1)作为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到化合物(Sa)-N-羟乙基-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚-7-甲酰胺2(660 mg，62％)，为白色固体。Mp 169～172℃；[α]D 18-122.6(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H，Ar-H)，7.34-7.15(m，7H，Ar-H)，7.03(d，J＝8.4 Hz，2H，Ar-H)，6.71(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，5.45(t，J＝4.8Hz，1H，NH)，3.15-2.76(m，9H，OH and CH2)，2.69-2.62(m，1H，CH2)，2.43-2.25(m，3H，CH2)，1.25(s，18H，CH3)，1.18(s，18H，CH3)；31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-16.6(s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.4，155.9，155.7，151.0，150.2，147.5，146.1，144.8，144.7，138.7，138.6，136.5，136.3，134.0，133.8，133.6，129.0，128.7，127.5，127.4，127.3，127.2，126.7，126.5，126.0，123.7，121.7，63.3，62.4，60.6，43.7，41.2，40.8，35.2，35.0，31.6，31.5，31.2，31.0，21.2，14.4；HRMS(ESI)calcd for[M+H，C48H63NO2P]+：716.4591，Found 716.4590.
以下化合物的合成方法与实施例1相同。
Figure S2008100528799D00062
实施例2：(Sa)-7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚的制备
Figure S2008100528799D00071
在装有电磁搅拌的100mL Schlenk反应瓶中，称入(Sa)-N-羟乙基-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚-7-甲酰胺2(660mg，0.92mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，5mg，0.041mmol)，真空线上置换成氮气氛围，加入60mL重蒸后脱气的二氯甲烷并搅拌均匀。冰水浴冷却下，依次加入0.28mL三乙胺和甲磺酰氯(MsCl，105μL，1.36mmol)，保温搅拌反应30分钟，再补加1.20mL三乙胺，自然升至室温搅拌过夜。薄层色谱跟踪反应，直至转化完全。向体系中加入5g硅胶淬灭反应，真空脱溶后直接干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(v/v＝8∶1)加上2％的三乙胺作为洗脱剂进行柱层析，得到化合物(Sa)-7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚3(463mg，72％)，为白色固体。Mp 229～231℃；[α]D 22-184.4(c0.5，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.35-7.20(m，5H，Ar-H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.93-6.89(m，3H，Ar-H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，3.75-3.69(m，1H，CH2)，3.56-3.50(m，1H，CH2)，3.41-3.28(m，2H，CH2)，3.06-2.91(m，3H，CH2)，2.78-2.69(m，2H，CH2)，2.06-2.21(m，1H，CH2)，1.99-1.89(m，2H，CH2)，1.20(s，18H，CH3)，1.17(s，18H，CH3)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-15.8(s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.1，154.0，153.8，150.2，150.2，149.9，149.9，149.7，145.2，144.7，144.6，138.0，137.9，137.5，137.4，133.9，133.7，133.0，128.8，128.7，128.6，128.4，126.8，126.7，126.2，124.5，121.8，121.5，66.8，63.5，54.8，40.0，39.3，35.1，35.0，31.7，31.3，31.0；HRMS(ESI)calcd for[M+H，C48H61NOP]+：698.4485，Found 698.4483.
以下化合物的合成方法与实施例2相同。
Figure S2008100528799D00072
实施例3：[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF的制备
Figure S2008100528799D00081
在手套箱中称取配体(Sa)-7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚3(60mg，0.085mmol)、[Ir(COD)Cl]2(32mg，0.047mmol)和NaBARF(100mg，0.107mmol)于15mL Schlenk反应瓶中，取出后用注射器加入新蒸的二氯甲烷(2mL)，水浴45℃加热搅拌反应1小时，取样薄层色谱监测反应情况，当配体完全络合后停止加热，让体系自然降至室温。旋转蒸发脱溶后，残余物柱层析可得到[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4(132mg，82％)。产物为桔黄色泡沫状固体。Mp 196℃；[α]D 21+122.6(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(brs，9H，Ar-H)，7.50-7.35(m，8H，Ar-H)，7.27-7.24(m，1H，Ar-H)，7.18-7.07(m，4H，Ar-H)，6.75(brs，1H，Ar-H)，6.24(br d，J＝10.8Hz，1H，Ar-H)，4.38-4.24(m，2H，CH＝CH)，3.90-3.63(m，3H，CH＝CH and CH2)，3.39-3.29(m，1H，CH2)，3.16-3.07(m，1H，CH2)，2.95-2.56(m，4H，CH2)，2.43-2.30(m，1H，CH2)，2.08-1.90(m，5H，CH2)，1.48-0.80(m，40H，CH2 and CH3)，0.47-0.40(m，3H，CH2)；31PNMR(122 MHz，CDCl3)δ16.7(s)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.9，162.8，162.1，161.5，160.8，152.3，150.9，150.8，148.0，147.9，147.7，147.6，145.5，143.8，134.9，132.3，132.2，131.5，130.9，130.0，129.7，129.2，128.8，128.4，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，127.1，126.9，126.7，126.4，126.3，124.3，122.8，121.1，119.2，117.5，76.7，71.9，71.6，70.7，70.5，69.4，63.1，51.6，41.7，35.0，34.0，31.6，31.5，31.0，30.5，30.2，29.7，29.6，28.8；HRMS(ESI)calcd forC56H72IrNOP+：998.4975，Found 998.4977.
以下化合物的合成方法与实施例3相同。
Figure S2008100528799D00082
实施例4：(R)-异布洛芬的不对称合成
Figure S2008100528799D00091
在手套箱中称取催化剂[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4(4.7mg，0.0025mmol)和2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5(102mg，0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(25mg，0.25mmol)和无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6Mpa氢气压力下，室温搅拌反应24小时。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物6，为白色固体，1H NMR分析其转化率为100％，收率96％。Mp 53～55℃；[α]D 30-41.5(c 2.0，ethanol)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.27(brs，1H，COOH)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，3.68(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，2.43(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，1.88-1.78(m，1H，CH)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H，CH3)；将其转化为甲酯后手性GC分析其ee值为90％。
对比实施例1：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00092
，在与实施例4相同的条件下对2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为15％，所得产物的ee值为12％。
对比实施例2：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00093
，在与实施例4相同的条件下对2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为20％，所得产物的ee值为10％。
对比实施例3：
使用手性催化剂，在与实施例4相同的条件下对2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为55％，所得产物的ee值为27％。
对比实施例4：
使用手性催化剂，在与实施例4相同的条件下对2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为50％，所得产物的ee值为48％。
对比实施例5：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00103
，在与实施例4相同的条件下对2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为90％，所得产物的ee值为57％。
对比实施例6：
使用手性催化剂，在与实施例4相同的条件下对2-(4-异丁基苯基)丙烯酸5进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为90％，所得产物的ee值为68％。
实施例5：2-苄基丙烯酸的不对称催化氢化
Figure S2008100528799D00111
在手套箱中称取催化剂[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4(2.4mg，0.00125mmol)、2-苄基丙烯酸7(81mg，0.5mmol)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6Mpa氢气压力下，室温搅拌反应12小时。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物8，为无色油状液体，1H NMR分析其转化率为100％，收率94％。[α]D 30-31.9(c 1.0，CH2Cl2)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.95(brs，1H，COOH)，7.31-7.18(m，5H，Ar-H)，3.08(dd，J＝13.2and 6.4Hz，1H，CH2)，2.77(sextet，J＝6.8Hz，1H，CH)，2.67(dd，J＝13.2 and 8.0Hz，1H，CH2)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)；将其转化为苯基酰胺后手性SFC分析其ee值为91％。
对比实施例1：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00112
，在与实施例5相同的条件下对2-苄基丙烯酸7进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为100％，收率92％，所得产物的ee值为47％。
对比实施例2：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00113
，在与实施例5相同的条件下对2-苄基丙烯酸7进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为100％，收率93％，所得产物的ee值为23％。
对比实施例3：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00121
，在与实施例5相同的条件下对2-苄基丙烯酸7进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为100％，收率93％，所得产物的ee值为71％。
对比实施例4：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00122
，在与实施例5相同的条件下对2-苄基丙烯酸7进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为100％，收率93％，所得产物的ee值为73％。
对比实施例5：
使用手性催化剂
Figure S2008100528799D00123
，在与实施例5相同的条件下对2-苄基丙烯酸7进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为10％，所得产物的ee值为21％。
实施例6：2-苯乙基丙烯酸的不对称催化氢化
Figure S2008100528799D00124
在手套箱中称取催化剂[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4(2.4mg，0.00125mmol)、2-苯乙基丙烯酸9(88mg，0.5mmol)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6Mpa氢气压力下，室温搅拌反应24小时。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物10，为无色油状液体，1H NMR分析其转化率为100％，收率94％。[α]D 20-17.5(c 0.9，CH2Cl2)；1HNMR(300 MHz，CDCl3)：δ10.98(br s，1H，COOH)，7.24-7.09(m，5H，Ar-H)，2.60(t，J＝8.1Hz，2H，CH2)，2.50-2.38(m，1H，CH)，2.04-1.91(m，1H，CH2)，1.73-1.61(m，1H，CH2)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)；将其转化为苯基酰胺后手性SFC分析其ee值为91％。
对比实施例1：
使用手性催化剂，在与实施例6相同的条件下对2-苯乙基丙烯酸9进行不对称催化氢化，其反应结果为：转化率为100％，收率91％，所得产物的ee值为36％。
实施例7：2-苯氧基丙烯酸的不对称催化氢化
Figure S2008100528799D00132
在手套箱中称取催化剂[(Sa-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4(4.8mg，0.0025mmol)、2-苯氧基丙烯酸11(32mg，0.20mmol)和碳酸铯(41mg，0.125mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6Mpa氢气压力下，30℃搅拌反应24小时。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，用2N氢氧化钠水溶液转移至分液漏斗，用石油醚萃取，分液，水相以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物，为白色固体，1H NMR分析其转化率为100％，收率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(brs，1H，COOH)，7.37-6.89(m，5H，Ar-H)，4.79(sextet，J＝6.8Hz，1H，CH)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)；将其转化为苯基酰胺后手性SFC分析其ee值为90％。

Claims (10)

1.一种螺环膦-噁唑啉，其特征在于具有如下的结构式：
Figure FSB00000713533600011
其中：n＝0～3；R1、R2分别为H；
R3、R4、R5、R6分别为H；
R7为苯基、C1～C8烷基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基。
2.按照权利要求1所述的螺环膦-噁唑啉，其特征在于：
所述的C1～C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基或叔辛基；
所述的C1～C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基或叔辛氧基。
3.按照权利要求1所述的螺环膦-噁唑啉，其特征在于它包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、右旋体和左旋体。
4.一种螺环膦-噁唑啉，其特征在于它选自：
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二苯基膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(4-甲基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(4-甲氧基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二甲基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，4，5-三甲基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚
7-(4，5-二氢噁唑-2-基)-7′-二(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基-1，1′-螺二氢茚。
5.权利要求1所述的螺环膦-噁唑啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：：
以取代的7-二芳基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为起始原料，在四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚中的一种或几种有机溶剂中，在1-羟基苯并三唑和N，N-二环己基碳酰亚胺作用下与氨基乙醇缩合反应，得到相应的酰胺醇化合物；
所得酰胺醇化合物在N，N-二甲基-4-氨基吡啶的催化下，以三乙胺或二异丙基乙基胺作为缚酸剂，和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯作用，得到新型螺环膦-噁唑啉，所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种或几种，具体反应：
Figure FSB00000713533600021
n＝0～3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的取值如权利要求1所定义；DCC为N，N-二环己基碳酰亚胺；HOBt为1-羟基苯并三唑。
6.一种由权利要求1所述的螺环膦-噁唑啉制备的螺环膦-噁唑啉的铱络合物，其特征在于它具有如下的结构式：
Figure FSB00000713533600022
其中：
Figure FSB00000713533600023
是环辛二烯；n＝0～3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的取值如权利要求1所定义；X为卤素、C1～C8的羧酸根、硫酸根、四(3，5-双三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)铝离子、四(六氟异丙氧基)铝离子、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代。
7.权利要求6所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物的制备方法，其特征在于它是经过如下步骤制备：二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种或几种有机溶剂中，20～50℃下，螺环膦-噁唑啉、铱化合物和钠盐反应，制备得到产物，再通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环膦-噁唑啉的铱络合物：
Figure FSB00000713533600031
其中：n＝0～3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X的取值如权利要求6所定义；COD为1，5-环辛二烯；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代；钠盐可以被相应的钾盐、铵盐、银盐或铊盐取代。
8.权利要求6所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物的应用，其特征在于它作为催化剂用于α-取代丙烯酸的不对称氢化：
Figure FSB00000713533600032
其中：[Ir]为权利要求6所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物；R8是卤素、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、苄基、苯乙基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)-氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；星号标记的位置为手性中心。
9.按照权利要求8所述的的应用，其特征在于是在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入添加剂和溶剂，密封反应釜并用氢气置换3～5次，充氢气，搅拌反应至结束；
所述的催化氢化反应条件是：所用溶剂是C1～C6的醇类；催化剂用量为0.001～1mol％；底物浓度为0.001～10.0M；添加剂为异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化铯、碳酸铯中的一种或几种；反应温度为0～100℃；氢气压力为0.1～10MPa；反应0.5～48小时。
10.按照权利要求8所述的应用，其特征在于所述的溶剂是甲醇；所述的添加剂是三乙胺或碳酸铯；所述α-取代丙烯酸是：2-(4-异丁基苯基)丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-苯乙基丙烯酸或2-苯氧基丙烯酸。
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