CN109928995A - 手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体及其制备方法和应用 - Google Patents
手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种手性螺环膦‑氨基‑噁唑啉三齿配体及其制备方法和应用。该手性螺环膦‑氨基‑噁唑啉三齿配体是具有式I所示的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架和具有手性噁唑啉基团。该手性螺环膦‑氨基‑噁唑啉三齿配体可以由具有螺环骨架的7‑二芳/烷基膦基‑7′‑氨基‑1，1′‑螺二氢茚类化合物为手性起始原料合成。该手性螺环膦‑氨基‑噁唑啉三齿配体与过渡金属盐形成配合物后，可用于催化羰基化合物的不对称催化氢化反应。特别是其铱配合物在α‑酮酰胺的不对称氢化反应中表现出很高的催化活性(TON达到10000)和对映选择性(高达98％ee)，具有实用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一类手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体及其制备方法和应用，具体涉及一类具有螺环骨架的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的制备方法和在羰基化合物不对称催化氢化反应方面的应用。
背景技术
过渡金属不对称催化氢化不饱和键是获得手性分子最为高效和简单方便的方法之一，并且已经在药物分子和农药的工业生产中得到了广泛的应用，例如L-多巴，碳青霉素，金朵儿等。在不对称催化反应中，手性配体及其催化剂是实现手性化合物高效、高对映选择性合成的关键。正因如此，在过去几十年的研究中，发展新型高效、高选择性的手性配体及其催化剂一直受到关注。就目前在工业生产上应用最多的不对称催化氢化反应而言，至今已有数以千计的手性配体及其催化剂的文献报道，但成功的例子仍然不多，催化活性(TON值达到十万)和对映选择性(ee值＞99％)高的催化剂仍然屈指可数(Zhou，Q.-L.Eds，Privileged Chiral Ligands and Catalysis，Wiley-VCH：2011；Caprio，V.；Williams，J.M.J.，Eds，Catalysis in Asymmetric Synthesis；Wiley VCH：Chichester，2009；deVries，J.G.；Elsevier，C.J.Eds.；The Handbook of Homogeneous Hydrogenation；Wiley-VCH：Weinheim，2007)。
最近，我们研究小组基于优势的手性螺环骨架，设计合成了两类结构新颖的三齿配体。第一类是手性螺环吡啶胺基膦三齿配体SpiroPAP(Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，7329-9332.周其林，谢建华，刘晓艳，谢剑波，王立新CN 102040625A)，其铱络合物Ir-SpiroPAP在羰基化合物的不对称催化氢化反应中有非常突出的表现，对映选择性高达99％ee，TON可高达450万。该手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP对β-芳基-β-酮酸酯的不对称催化氢化也非常有效，能给出高达99％ee的映选择性，TON可以高达123万(Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Yang，X.-H.；Xie，J.-B.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，201-203)。第二类是手性螺环膦-氮-硫三齿配体SpiroSAP，其铱络合物Ir-SpiroSAP在β-烷基-β-酮酸酯等羰基化合物不对称催化氢化中可以获得优秀的对映选择性(高达99.9％ee)和高达35万的转化数(Bao，D.-H.；Wu，H.-L.；Liu，C.-L.；Xie，J.-H.；Zhou，Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，8791-8794)。就羰基化合物的底物范围而言，目前文献对于简单的芳基烷基酮和β-酮酸酯不论是在手性控制上，还是在催化剂的转化数上都取得了非常优异的结果。但是对于另外一类非常重要的羰基化合物α-酮酰胺的不对称催化氢化文献报道的例子很少，底物范围较窄。针对其氢化产物α-羟基酰胺和α-羟基Weinreb酰胺在手性药物和手性农药合成中有着非常重要的用途，设计和发展新型高效的手性配体及催化剂仍然是不对称催化研究领域的难点和挑战，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体及其制备方法和应用，这类手性螺环三齿配体是基于手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP和手性螺环膦-氮-硫三齿配体铱催化剂Ir-SpiroSAP在羰基化合物不对称催化氢化中结构与催化活性和对映选择性的关系设计的。在手性螺环胺基膦配体SpiroAP(Xie，J.-B.；Xie，J.-H.；Liu，X.-Y.；Kong，W.-L.；Li，S.；Zhou，Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2010，132，4538-4539.周其林，谢建华，谢剑波，王立新CN CN101671365A)上引入噁唑啉环使之成为新型膦-氨基-噁唑啉三齿配体，通过在噁唑啉环N原子α位引入不同的取代基可以非常方便地调节金属中心周围的空间位阻大小，从而显著地提高了催化剂对底物的手性控制，并在α-酮酰胺等羰基化合物不对称催化氢化中获得了优秀的对映选择性(高达98％ee)和高达10000的转化数(TON)，从而为催化羰基化合物不对称氢化的手性配体及其催化剂提供了一类新产品。
本发明提供的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体，是具有式I的化合物或所述化合物的对映体、消旋体，或其催化可接受的盐。
其中，R1选自C1～C10的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；
R2、R3、R4、R5分别独立选自H、C1～C10烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或C1～C10烷氧基；或R2～R3、R4～R5并为C3～C7脂肪环、芳香环；R2、R3、R4、R5可以相同也可以不同；
R6、R7分别独立选自H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10脂肪胺基，n＝0～3；或当n≥2时，两个相邻的R6、R7可并为C3～C7脂肪环或芳香环，R6、R7可以相同也可以不同；
R8、R9分别独立选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R9可通过C2～C4的碳链，含氮、氧、硫的碳链、芳香环、或杂芳香环连接成环；R8、R9可以相同也可以不同。
本发明提供的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的制备方法，其特征是以具有手性螺二氢茚骨架的式1所示的消旋或光学活性的7-二芳/烷基膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备：
其中，式1、2、3、4中R1～R9的含义上述一致。具有手性螺二氢茚骨架的式1所示的化合物是按文献方法制备(Jian-Bo Xie，Jian-Hua Xie，Xiao-Yan Liu，Wei-Ling Kong，ShenLi，Qi-Lin Zhou，J.Am.Chem.Soc.2010，132，4538；周其林，谢建华，谢剑波，王立新，CN101671365A)。
手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的制备方法描述如下：在有机溶剂和还原剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与乙醛酸乙酯在反应器中反应2～24小时制备得到式2所示的化合物；式2所示的化合物随后经碱水解得到式3所示的化合物；在有机溶剂中，式3所示的化合物与各种取代氨基醇在羧酸活化试剂作用下缩合得到式4所示的化合物；式4所示的化合物在甲基磺酰氯活化下关环得到式I所示的化合物。
在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱可为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N，N′-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑。
本发明所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的应用，是用于催化α-酮酰胺、简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
作为优先方案，首先使所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体与过渡金属盐形成配合物，然后用于催化α-酮酰胺、简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
作为优先方案，在惰性气体氛围下，将所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体与过渡金属盐加入有机溶剂中，在25℃的反应条件下反应0.5～4小时；随后在0.1～20atm的氢气氛围中搅拌反应1～3小时制备得到手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体与过渡金属盐形成的配合物。
作为更进一步的优先方案，所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体与过渡金属盐的摩尔比为1∶1～2∶1，以1.2∶1～1.8∶1为最佳。
作为更优先方案，所述过渡金属盐为铱的金属盐。所述的铱金属盐为[Ir(COD)Cl]2(COD＝环辛二烯)、[Ir(COD)2]BF4、[Ir(COD)2]PF6、[Ir(COD)2]SbF6或[Ir(COD)2]OTf。
作为更进一步优先方案，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混合溶剂。
作为进一步优先方案，向制备所得到的配合物溶液中加入羰基化合物和碱，在0.1～100atm的氢气氛围和0～80℃条件下进行氢化反应；所述的羰基化合物与所述配合物的摩尔比为100∶1～500000∶1。底物浓度为0.001～10.0M，碱浓度为0.005M～1.0M；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。
作为进一步优化方案，所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体选自如下化合物或所述化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐：
本发明提供的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架和具有噁唑啉基团，可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，即在铱催化包括芳基烷基酮、烯酮、β-酮酸酯、β-酮酰胺、α-酮酰胺在内的羰基化合物的不对称氢化反应中取得了很高的收率(＞99％)和对映选择性(高达98％ee)。反应的活性也非常高，转化数可高达1万。与现有技术相比，本发明具有如下显著的效果：
1)本发明提供的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体与过渡金属盐形成配合物后用于酮酰胺等羰基化合物的不对称氢化反应具有高催化活性和对映选择性，特别是在α-酮酰胺的不对称氢化中给出了很高的催化活性和很高的对映选择性。
2)本发明提供的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的制备方法简单，特别适用于羰基化合物的不对称催化氢化，反应条件温和，效率高、适于规模化生产，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整的说明，列出的实施将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：
(R)-(7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)磷杂环丁基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺二[[茚]-7-基)甘氨酸乙酯(2)的合成
在氩气氛围中，称取(R)-7′-二-(3，5-二叔丁基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚SpiroAP(1.0g，1.6mmol)于250mL干燥的Schlenk管中，注射器打入80mL无水甲醇，搅拌溶解。滴入乙醛酸乙酯(800mg，3.9mmol，50％w/w甲苯溶液)和冰醋酸(230μL)。室温搅拌反应5小时。打开反口塞，一次性倒入NaBH3CN(330mg，5.2mmol)，反应在40度下反应12小时。反应结束后冷却至室温，体系旋干，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液淬灭。二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得到白色固体2 1.1g，收率为96％。
Mp 157-159℃，161.6(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝13.9Hz，2H)，7.24-7.14(m，2H)，7.08(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，2H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，2H)，5.89(d，J＝7.5Hz，1H)，4.12-3.91(m，2H)，3.62(d，J＝6.2Hz，1H)，3.37(dd，J＝17.3，7.1Hz，1H)，3.16-2.70(m，5H)，2.54-2.19(m，3H)，2.18-2.04(m，1H)，1.19(s，18H)，1.16-1.13(m，21H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.38(s)，152.70(s)，152.46(s)，149.79(dd，J＝12.9，6.3Hz)，144.45(d，J＝3.0Hz)，143.93(d，J＝7.6Hz)，142.78(d，J＝2.9Hz)，138.73(d，J＝11.9Hz)，135.85(d，J＝12.6Hz)，134.39(d，J＝22.8Hz)，134.10(d，J＝2.4Hz)，132.96(d，J＝3.8Hz)，128.20(d，J＝9.7Hz)，127.93(s)，127.46(d，J＝19.6Hz)，127.04(s)，125.81(s)，122.31(s)，121.11(s)，114.18(s)，108.10(s)，61.49(d，J＝3.4Hz)，60.73(s)，45.05(s)，39.16(d，J＝4.3Hz)，35.78(s)，34.68(d，J＝8.0Hz)，31.35(s)，31.26(s)，30.80(s)，14.02(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-19.35.HRMS(MALDI)Calcd for C49H64NO2P[M+H]+：730.4747；Found：730.4752.
实施例2：
(R)-(7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)磷杂环丁基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺二[[茚]-7-基)甘氨酸(3)的合成
称取式2化合物(900mg，1.3mmol)和氢氧化锂一水合物(259mg，6.5mmol)于100mL封管中，置换成氩气，注射器打入脱气的四氢呋喃和水各15毫升。反应放置于80度油浴中反应12个小时。反应结束后，冷却至室温，使用2N稀盐酸将反应体系酸化至pH值为5.0到6.0。二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得到白色固体3774mg，收率为89％。
Mp 111-113℃，181.6(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，7.16-7.05(m，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，2H)，5.97(d，J＝7.9Hz，1H)，3.23(d，J＝18.1Hz，1H)，3.18-2.75(m，5H)，2.24(ddt，J＝19.9，12.7，9.5Hz，4H)，1.19(d，J＝23.5Hz，36H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.42(s)，152.26(s)，152.01(s)，150.17(d，J＝7.1Hz)，149.82(d，J＝5.9Hz)，144.75(d，J＝2.3Hz)，144.00(d，J＝7.3Hz)，142.54(d，J＝2.7Hz)，138.12(d，J＝10.4Hz)，135.35(d，J＝11.6Hz)，134.45(d，J＝21.9Hz)，133.95(s)，133.07(d，J＝3.4Hz)，128.35(d，J＝5.5Hz)，128.10(s)，127.55(d，J＝19.4Hz)，127.17(s)，125.91(s)，122.63(s)，121.42(s)，115.23(s)，108.52(s)，61.49(d，J＝3.1Hz)，45.42(s)，38.81(d，J＝3.9Hz)，36.19(s)，34.72(d，J＝12.5Hz)，31.36(s)，31.26(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-18.35.HRMS(MALDI)Calcd for C47H60NO2P[M+H]+：702.4434；Found：702.4441.
实施例3：
(R)-2-((7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7基)氨基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺(4a)的合成
向100mL Schlenk瓶中称入3(200mg，0.3mmol)，EDCI·HCl(274mg，1.5mmol)，HOBt(193mg，1.5mmol)和乙醇胺(87mg，1.5mmol)，置换成氩气，注射器打入二氯甲烷和三乙胺，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入50mL水，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体4a 174mg，收率为82％。
Mp 88-90℃，147.6(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.36(t，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.9，1.7Hz，2H)，6.79-6.70(m，3H)，6.08(d，J＝7.9Hz，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.49(dd，J＝33.5，13.2Hz，2H)，3.43-3.27(m，2H)，3.20-2.76(m，5H)，2.73-2.54(m，2H)，2.28(dd，J＝21.0，11.6Hz，1H)，2.10(dd，J＝12.9，6.6Hz，2H)，1.93(dd，J＝22.4，10.3Hz，1H)，1.22(s，18H)，1.17(s，18H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.90(s)，151.75(s)，151.51(s)，150.43(d，J＝6.5Hz)，150.10(d，J＝6.9Hz)，145.12(d，J＝1.7Hz)，143.99(d，J＝7.0Hz)，143.14(d，J＝3.4Hz)，136.46(d，J＝8.6Hz)，135.20(d，J＝10.5Hz)，134.43(s)，134.22(s)，133.27(s)，132.06(d，J＝3.0Hz)，128.28(d，J＝2.7Hz)，128.06(s)，127.83(s)，127.63(s)，127.29(s)，126.08(s)，122.56(s)，122.09(s)，115.68(s)，108.27(s)，62.31(s)，61.61(d，J＝3.1Hz)，47.80(s)，42.27(s)，37.85(d，J＝2.1Hz)，36.29(s)，34.73(d，J＝15.2Hz)，31.34(s)，31.23(s)，30.78(s)，30.55(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-16.72.HRMS(MALDI)Calcd for C49H65N2O2P[M+H]+：745.4856；Found：745.4850.
(R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-N-((4，5-二氢恶唑-2-基(甲基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺二[茚]-7-胺(Ia)的合成
向50mL Schlenk瓶中称入4(174mg，0.2mmol)，DMAP(6.0mg，0.04mmol)，置换成氩气，注射器打入二氯甲烷和三乙胺，冰浴下滴加甲基磺酰氯(20.0μL，0.22mmol)，滴完升至室温，搅拌反应24小时。反应结束后，体系用旋转蒸发仪脱除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体Ia 140mg，收率为82％。
Mp 188-190℃，182.8(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.22(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.09(t，J＝7.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69(t，J＝7.0Hz，3H)，6.07(d，J＝7.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝19.7，9.6Hz，2H)，3.66(dd，J＝17.7，7.2Hz，3H)，3.31(dd，J＝15.9，6.4Hz，1H)，3.15-2.76(m，5H)，2.38(dd，J＝22.0，10.7Hz，1H)，2.29-2.14(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.20(s，18H)，1.14(s，18H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ165.55(s)，152.47(d，J＝24.8Hz)，149.82(dd，J＝11.6，6.2Hz)，144.36(d，J＝2.8Hz)，144.05(d，J＝7.5Hz)，143.46(d，J＝3.0Hz)，138.59(d，J＝12.0Hz)，135.91(d，J＝12.6Hz)，134.56(d，J＝23.0Hz)，133.96(d，J＝1.9Hz)，132.82(d，J＝3.6Hz)，128.24(d，J＝4.5Hz)，128.00(s)，127.62(d，J＝19.7Hz)，126.82(s)，125.69(s)，122.27(s)，121.19(s)，114.20(s)，108.31(s)，67.36(s)，61.49(d，J＝3.2Hz)，54.19(s)，40.72(s)，38.98(d，J＝4.1Hz)，35.96(s)，34.70(d，J＝8.8Hz)，31.31(d，J＝8.5Hz)，30.99(d，J＝33.3Hz).31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-19.15.HRMS(MALDI)Calcd for C49H63N2OP[M+H]+：727.4751；Found：727.4753.
(以下实施例中只是改变反应物，操作过程同实施例3，制备化合物Ib-化合物If)。
实施例4：
2-((R)-(-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7基)氨基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(4b)和(R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-N-(((S)-4-甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)甲基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7-胺(Ib)的合成
具体操作参见实例3，4b：白色固体，收率：85％。Ib：白色固体，收率：70％。
4b：mp 99-101℃，144.0(c 0.1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(dt，J＝10.6，7.0Hz，2H)，7.17-7.08(m，2H)，6.91(dd，J＝8.0，1.7Hz，2H)，6.77(t，J＝6.8Hz，2H)，6.67(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，6.01(d，J＝7.9Hz，1H)，3.84(ddd，J＝10.3，6.7，3.4Hz，1H)，3.61(dd，J＝6.4，3.8Hz，1H)，3.46-3.31(m，1H)，3.25(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，3.15-2.70(m，7H)，2.41-2.06(m，4H)，1.22(s，18H)，1.14(s，18H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.47(s)，152.17(s)，151.93(s)，150.42(d，J＝6.8Hz)，149.98(d，J＝6.2Hz)，144.85(d，J＝2.1Hz)，143.91(d，J＝7.4Hz)，142.87(d，J＝3.1Hz)，137.45(d，J＝10.4Hz)，135.16(d，J＝11.5Hz)，134.50(s)，134.28(s)，133.85(d，J＝1.4Hz)，133.10(d，J＝3.3Hz)，128.31(s)，127.99(s)，127.77(d，J＝3.4Hz)，127.55(s)，127.29(s)，126.11(s)，122.79(s)，121.66(s)，115.89(s)，108.83(s)，67.16(s)，61.62(d，J＝3.4Hz)，47.91(d，J＝19.1Hz)，38.44(d，J＝3.5Hz)，36.13(s)，34.73(d，J＝18.3Hz)，31.30(d，J＝15.7Hz)，30.76(d，J＝24.3Hz)，16.51(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-18.37.HRMS(MALDI)Calcd for C50H67N2O2P[M+H]+：759.5013；Found：759.5018.
Ib：mp 161-163℃，170.0(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(dd，J＝11.7，4.1Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，6.1Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.1，1.6Hz，2H)，6.76-6.64(m，3H)，6.07(d，J＝7.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝15.1，7.4Hz，1H)，3.71-3.51(m，2H)，3.37(dd，J＝15.5，6.8Hz，1H)，3.20-2.77(m，5H)，2.60-2.05(m，4H)，1.20(s，18H)，1.14(s，18H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ164.24(s)，152.42(d，J＝24.4Hz)，149.76(dd，J＝6.3，3.4Hz)，144.30(d，J＝3.0Hz)，144.01(d，J＝7.5Hz)，143.48(d，J＝2.7Hz)，138.49(d，J＝11.9Hz)，135.93(d，J＝12.4Hz)，134.58(d，J＝22.9Hz)，133.92(d，J＝2.0Hz)，132.91(d，J＝3.6Hz)，128.21(d，J＝10.2Hz)，127.95(s)，127.78(s)，127.58(s)，126.82(s)，125.61(s)，122.18(s)，121.21(s)，114.06(s)，108.24(s)，73.94(s)，61.47(d，J＝3.2Hz)，61.18(s)，40.77(s)，39.04(d，J＝4.2Hz)，36.05(s)，34.69(d，J＝7.6Hz)，31.32(d，J＝10.0Hz)，31.01(d，J＝33.5Hz)，21.19(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-18.98.HRMS(MALDI)Calcd forC50H65N2OP[M+H]+：741.4907；Found：741.4913.
实施例5：
2，(((R)-7′，(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-2，2′，3，3′，四氢-1，1′-螺双[茚]，7基)氨基)-N，((R)，1，羟基丙-2，基)乙酰胺(4c)和(R)，7′-(双(3，5，二-叔丁基苯基)膦基)-N-(((R)-4，甲基-4，5，二氢恶唑-2-基)甲基)-2，2′，3，3′，四氢-1，1′-螺双[茚]-7-胺(Ic)的合成
具体操作参见实例3，4c：白色固体，收率：86％。Ic：白色固体，收率：77％。
4c：mp 94-96℃，163.0(c 0.1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，2H)，7.22(dd，J＝15.0，7.3Hz，2H)，7.17-7.06(m，2H)，6.89(d，J＝7.7Hz，3H)，6.81-6.67(m，3H)，6.03(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(d，J＝3.2Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.49(d，J＝10.4Hz，1H)，3.34(d，J＝6.6Hz，1H)，3.18(dd，J＝17.6，6.1Hz，1H)，3.12-2.81(m，5H)，2.71(dd，J＝15.6，9.3Hz，1H)，2.25(dd，J＝21.3，10.9Hz，1H)，2.17-2.06(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.21(s，18H)，1.15(s，19H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.34(s)，152.03(s)，151.79(s)，150.38(d，J＝6.5Hz)，150.09(d，J＝6.5Hz)，144.87(d，J＝1.7Hz)，143.95(d，J＝7.4Hz)，143.03(d，J＝3.2Hz)，136.99(d，J＝9.6Hz)，135.27(d，J＝10.8Hz)，134.41(s)，134.19(s)，133.62(s)，132.69(d，J＝3.0Hz)，128.26(s)，127.85(dd，J＝20.2，10.4Hz)，127.27(s)，126.14(s)，122.60(s)，121.84(s)，115.75(s)，108.76(s)，66.86(s)，61.66(d，J＝3.2Hz)，48.01(s)，38.16(d，J＝2.8Hz)，36.28(s)，34.72(d，J＝15.1Hz)，31.29(d，J＝13.3Hz)，30.71(d，J＝24.9Hz)，16.43(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-17.26.HRMS(MALDI)Calcd for C50H67N2O2P[M+Na]+：781.4832；Found：781.4835.
Ic：mp 165-167℃，176.4(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.23(m，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝7.4Hz，1H)，4.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝15.1，7.5Hz，1H)，3.65(d，J＝3.4Hz，1H)，3.56(t，J＝8.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝15.9，6.6Hz，1H)，3.13-2.76(m，2H)，2.40(dd，J＝22.4，10.6Hz，1H)，2.18(ddt，J＝16.9，13.4，8.4Hz，1H)，1.20(s，6H)，1.14(s，6H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ164.41(s)，152.52(s)，152.28(s)，149.79(dd，J＝8.1，6.6Hz)，144.36(d，J＝2.9Hz)，144.08(d，J＝7.4Hz)，143.47(d，J＝2.8Hz)，138.55(d，J＝11.9Hz)，135.96(d，J＝12.8Hz)，134.74(s)，134.51(s)，133.88(d，J＝1.9Hz)，132.81(d，J＝3.6Hz)，128.24(d，J＝10.1Hz)，127.97(s)，127.78(s)，127.58(s)，126.85(s)，125.63(s)，122.25(s)，121.21(s)，114.03(s)，108.17(s)，73.95(s)，61.47(d，J＝3.2Hz)，61.25(s)，40.71(s)，39.03(d，J＝4.2Hz)，36.14(s)，34.70(d，J＝7.7Hz)，31.33(d，J＝10.6Hz)，31.03(d，J＝33.8Hz)，21.12(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-19.02.HRMS(MALDI)Calcd for C50H65N2OP[M+H]+：741.4907；Found：741.4912.
实施例6：
2-(((R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7基)氨基)-N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)乙酰胺(4d)和(R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-N-(((R)-4-异丙基-4，5-二氢恶唑-2-基)甲基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7-胺(Id)的合成
具体操作参见实例3，4d：白色固体，收率：73％。Id：白色固体，收率：80％。
4d：mp 100-102℃，162.0(c 0.1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，7.15(s，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86(d，J＝5.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，2H)，5.99(d，J＝7.8Hz，1H)，3.59(d，J＝12.2Hz，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.18-2.87(m，5H)，2.79(t，J＝14.4Hz，2H)，2.20(qd，J＝21.6，11.6Hz，4H)，1.78(s，1H)，1.64(dd，J＝11.9，5.8Hz，1H)，1.22(s，18H)，1.14(s，18H)，0.68(dd，J＝25.5，6.5Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.90(s)，152.10(d，J＝24.8Hz)，150.40(d，J＝6.8Hz)，149.96(d，J＝6.0Hz)，144.68(d，J＝2.4Hz)，143.91(d，J＝7.4Hz)，142.71(d，J＝2.4Hz)，137.75(d，J＝10.6Hz)，135.14(d，J＝11.7Hz)，134.40(d，J＝22.6Hz)，133.96(s)，133.11(d，J＝3.2Hz)，128.29(s)，128.00(s)，127.79(s)，127.67(s)，127.47(s)，127.26(s)，126.14(s)，122.80(s)，121.51(s)，115.87(s)，109.12(s)，64.30(s)，61.64(d，J＝3.1Hz)，57.47(s)，47.83(s)，38.52(s)，36.16(s)，34.72(d，J＝18.4Hz)，31.31(d，J＝18.0Hz)，30.78(d，J＝23.1Hz)，28.76(s)，19.23(s)，18.31(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-18.76.HRMS(MALDI)Calcd for C52H71N2O2P[M+H]+：787.5326；Found：787.5328.
Id：mp 86-88℃，187.6(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝1.7Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.94(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，6.73(dd，J＝7.5，1.8Hz，3H)，6.08(d，J＝7.9Hz，1H)，4.19-4.05(m，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66(dd，J＝6.9，3.0Hz，1H)，3.46(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，3.19-2.80(m，5H)，2.46(dd，J＝22.7，10.3Hz，1H)，2.37-2.07(m，3H)，1.66-1.47(m，1H)，1.23(s，18H)，1.17(s，18H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)，0.79(d，J＝6.7Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ164.29(s)，152.66(s)，152.42(s)，149.86-149.62(m)，144.39(d，J＝2.9Hz)，143.88(d，J＝7.5Hz)，143.42(d，J＝2.6Hz)，138.58(d，J＝12.2Hz)，135.95(d，J＝12.6Hz)，134.65(s)，134.42(s)，133.93(d，J＝2.4Hz)，132.74(d，J＝3.6Hz)，128.21(d，J＝10.4Hz)，127.94(s)，127.64(d，J＝19.7Hz)，126.84(s)，125.70(s)，122.21(s)，121.15(s)，113.93(s)，108.18(s)，72.05(s)，70.40(s)，61.48(d，J＝3.1Hz)，40.64(s)，39.20(d，J＝4.1Hz)，35.97(s)，34.68(d，J＝7.1Hz)，32.56(s)，31.31(d，J＝9.8Hz)，31.00(d，J＝38.0Hz)，18.82(s)，18.44(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-19.08.HRMS(MALDI)Calcd forC52H69N2OP[M+H]+：769.5220；Found：769.5225.
实施例7：
2-(((R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7基)氨基)-N-((R)-1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)乙酰胺(4e)和(R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-N-(((R)-4-(叔丁基)-4，5-二氢恶唑-2-基)甲基基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7-胺(Ie)的合成
具体操作参见实例3，4e：白色固体，收率：73％。Ie：白色固体，收率：80％。
4e：mp 113-115℃，406.0(c 0.1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(t，J＝1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.24(t，J＝1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.3，1.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.6，1.8Hz，2H)，5.98(d，J＝7.9Hz，1H)，3.82(d，J＝11.0Hz，1H)，3.70-3.53(m，2H)，3.42(t，J＝9.1Hz，1H)，3.33-2.87(m，6H)，2.65(dd，J＝17.6，2.6Hz，1H)，2.53-2.25(m，3H)，2.19(dd，J＝12.6，7.1Hz，1H)，1.28(s，19H)，1.17(s，19H)，0.76(s，9H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.37(s)，152.38(s)，152.14(s)，150.46(d，J＝7.2Hz)，149.90(d，J＝5.6Hz)，144.58(d，J＝2.6Hz)，143.92(d，J＝7.4Hz)，142.44(d，J＝2.9Hz)，138.33(d，J＝11.5Hz)，134.91(d，J＝11.8Hz)，134.60(s)，134.35(d，J＝2.9Hz)，133.62(d，J＝3.6Hz)，128.25(d，J＝7.0Hz)，127.99(s)，127.37(d，J＝5.8Hz)，127.21(s)，126.24(s)，123.05(s)，121.30(s)，116.03(s)，109.42(s)，63.91(s)，61.63(d，J＝3.5Hz)，59.99(s)，47.65(s)，38.81(d，J＝4.1Hz)，36.08(s)，34.87(s)，34.66(s)，32.99(s)，31.46(s)，31.25(s)，31.01(s)，30.78(s)，26.72(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-20.16.HRMS(MALDI)Calcd for C53H73N2O2P[M+Na]+：823.5302；Found：823.5308.
Ie：mp 89-91℃，171.6(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.23(m，2H)，7.19(t，J＝1.7Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝14.6，7.1Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.1，1.8Hz，2H)，6.77-6.65(m，3H)，6.04(d，J＝7.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.8，8.5Hz，1H)，3.80(t，J＝8.6Hz，1H)，3.70(t，J＝9.3Hz，1H)，3.62(dd，J＝6.9，2.9Hz，1H)，3.46(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，3.23-2.79(m，5H)，2.44(dd，J＝22.7，10.3Hz，1H)，2.35-2.16(m，2H)，2.11(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)，1.19(s，18H)，1.14(s，18H)，0.75(s，9H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ164.33(s)，152.71(s)，152.46(s)，149.73(t，J＝6.0Hz)，144.43(d，J＝2.9Hz)，143.79(d，J＝7.4Hz)，143.38(d，J＝2.9Hz)，138.55(d，J＝12.0Hz)，135.93(d，J＝12.7Hz)，134.67(s)，134.44(s)，133.96(d，J＝2.1Hz)，132.62(d，J＝3.8Hz)，128.21(d，J＝16.1Hz)，127.84(d，J＝15.4Hz)，127.56(s)，126.87(s)，125.81(s)，122.25(s)，121.16(s)，113.85(s)，108.11(s)，75.39(s)，68.67(s)，61.44(d，J＝3.3Hz)，40.56(s)，39.22(d，J＝4.2Hz)，35.94(s)，34.68(d，J＝7.3Hz)，33.25(s)，31.32(d，J＝10.6Hz)，31.01(d，J＝39.0Hz)，25.77(s).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-19.04.HRMS(MALDI)Calcd for C53H71N2OP[M+H]+：783.5377；Found：783.5381.
实施例8：
2-(((R)-7′-(双(3，5-二叔丁基苯基)膦基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7基)氨基)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)乙酰胺(4f)和(R)-7′-(双(3，5-二-叔丁基苯基)膦基)-N-(((R)-4-苯基-4，5-二氢恶唑-2-基)甲基)-2，2′，3，3′-四氢-1，1′-螺双[茚]-7-胺(If)的合成
具体操作参见实例3，4f：白色固体，收率：91％。If：白色固体，收率：53％。
4f：mp 105-107℃，164.0(c 0。1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，J＝1.6Hz，1H)，7.34(t，J＝6.6Hz，2H)，7.26-7.07(m，7H)，6.98(dd，J＝6.7，2.8Hz，2H)，6.93(dd，J＝8.1，1.8Hz，2H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，6.03(d，J＝7.9Hz，1H)，4.81(dd，J＝11.5，5.1Hz，1H)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.65(dd，J＝6.7，3.6Hz，1H)，3.04(tdd，J＝24.4，17.8，8.0Hz，5H)，2.84(dd，J＝17.6，3.5Hz，2H)，2.41-2.03(m，4H)，1.24(s，18H)，1.16(s，18H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.28(s)，152.08(d，J＝24.7Hz)，150.35(d，J＝6.9Hz)，149.91(d，J＝5.9Hz)，144.66(d，J＝2.6Hz)，143.99(d，J＝7.4Hz)，142.72(d，J＝3.0Hz)，138.66(s)，137.71(d，J＝10.7Hz)，135.10(d，J＝11.5Hz)，134.53(d，J＝22.7Hz)，133.96(s)，133.30(d，J＝3.3Hz)，128.47(s)，128.31(s)，128.04(s)，127.75(d，J＝15.0Hz)，127.48(s)，127.25(s)，126.50(s)，126.09(s)，122.78(s)，121.48(s)，115.88(s)，109.22(s)，66.56(s)，61.59(d，J＝3.3Hz)，56.16(s)，47.84(s)，38.46(d，J＝3.6Hz)，36.11(s)，34.71(d，J＝17.7Hz)，31.30(d，J＝16.9Hz)，30.80(d，J＝25.8Hz).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-19.02.HRMS(MALDI)Calcd for C55H69N2O2P[M+H]+：821.5169；Found：821.517
If：mp 87-89℃，146.4(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，7.22-7.09(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.99(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，6.85-6.67(m，3H)，6.16(d，J＝7.9Hz，1H)，5.14(t，J＝9.4Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.2，8.4Hz，1H)，3.90(t，J＝8.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝6.7，3.1Hz，1H)，3.61(dd，J＝16.1，6.8Hz，1H)，3.22-2.84(m，5H)，2.49(dd，J＝22.6，10.3Hz，1H)，2.38-2.10(m，3H)，1.22(s，18H)，1.20(s，18H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ165.82(s)，152.59(s)，152.34(s)，149.80(dd，J＝12.0，6.4Hz)，144.46(d，J＝3.0Hz)，144.00(d，J＝7.5Hz)，143.30(d，J＝2.9Hz)，141.94(s)，138.53(d，J＝12.0Hz)，136.00(d，J＝12.7Hz)，134.64(s)，134.41(s)，134.00(d，J＝1.9Hz)，132.92(d，J＝3.6Hz)，128.39(s)，128.25(d，J＝10.3Hz)，127.99(s)，127.64(d，J＝19.8Hz)，127.18(s)，126.89(s)，126.50(s)，125.74(s)，122.31(s)，121.20(s)，114.15(s)，108.26(s)，74.61(s)，69.02(s)，61.51(d，J＝3.2Hz)，40.75(s)，39.18(d，J＝4.1Hz)，36.04(s)，34.69(d，J＝5.6Hz)，31.36(s)，31.28(s)，31.00(d，J＝40.1Hz).31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-19.20.HRMS(MALDI)Calcd for C55H67N2OP[M+H]+：803.5064；Found：803.5068.
实施例9：
手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体在羰基化合物不对称催化氢化反应中的应用。
在手套箱中称取配体(R)-I(3.1mg，3.74μmol)和[Ir(COD)Cl]2(1.2mg，1.78μmol)于装有磁力搅拌子的干燥洁净的10mL Schlenk管中，密封备用。取出后加入1mL无水甲醇，室温下搅拌0.5小时。在氮气保护下，用注射器将该溶液加入到装有玻璃内管和磁力搅拌子的氢化反应釜中，用氢气快速置换反应釜中的气体三次，调节氢气压力为10atm，室温下搅拌反应0.5小时后，缓慢释放出反应釜中的氢气。在氮气保护下，用注射器向反应釜中先后加入1.0～10mmol底物(固体底物用甲醇溶解后加入)和0.05～25mmol碳酸钾的甲醇溶液(0.5mL(0.1mmol/mL)～25mL(1mmol/mL))。用氢气快速置换反应釜中的气体三次，最后调节氢气压力为8～10atm，室温下搅拌反应至氢气压力不再降低为止。缓慢释放出反应釜中的氢气，旋转蒸发仪脱除溶剂后得粗产物。经短硅胶柱过滤除去催化剂后，用薄层层析或者核磁共振分析反应的转化率和收率，高效液相色谱分析产物的光学纯度，所得氢化实验结果见表1。
表1.羰基化合物的不对称催化氢化
Claims (10)
1.一种手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体，是具有通式I的化合物或所述化合物的对映体、消旋体，或其催化可接受的盐。
其中，R1选自C1～C10的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；
R2、R3、R4、R5分别独立选自H、C1～C10烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或C1～C10烷氧基；或R2～R3、R4～R5并为C3～C7脂肪环、芳香环；R2、R3、R4、R5可以相同也可以不同；
R6、R7分别独立选自H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10脂肪胺基，n＝0～3；或当n≥2时，两个相邻的R6、R7可并为C3～C7脂肪环或芳香环，R6、R7可以相同也可以不同；
R8、R9分别独立选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R9可通过C2～C4的碳链，含氮、氧、硫的碳链、芳香环、或杂芳香环连接成环；R8、R9可以相同也可以不同。
2.根据权利要求1所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的合成方法，其特征是以具有手性螺二氢茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备：
其中，式1、2、3、4以及I中R1～R9的含义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1和2所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的合成方法，其特征包括如下步骤：
在有机溶剂和还原剂存在的条件下，具有式1所示的化合物先与乙醛酸乙酯在反应器中反应2～24小时制备得到式2所示的化合物；式2所示的化合物随后经碱水解得到式3所示的化合物；在有机溶剂中，式3所示的化合物与各种取代氨基醇在羧酸活化试剂作用下缩合得到式4所示的化合物；式4所示的化合物在甲基磺酰氯活化下关环得到式I所示的化合物。
在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱可为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N，N′-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑。
4.根据权利要求1或2中所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的应用，其特征是用于催化α-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
5.根据权利要求4中所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体的应用，其特征是所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体与过渡金属盐原位形成配合物，然后用于催化α-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
6.根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体选自如下化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐：
。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述配合物的原位制备包括如下步骤：在有机溶剂和25～120℃的反应条件下，手性螺环膦-氨基-噁唑啉三齿配体首先与铱催化剂前体反应0.5～4小时，然后再在0.1～50atm的氢气氛围中搅拌反应0.1～3小时便可得到氢化反应所需的手性催化剂；所述的手性螺环胺基膦配体与铱催化剂的摩尔比为1∶1～2∶1；所述的铱催化剂前体为[Ir(COD)Cl]2(COD＝环辛二烯)、[Ir(COD)2]BF4、[Ir(COD)2]PF6、[Ir(COD)2]SbF6或[Ir(COD)2]OTf。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于原位所制备的配合物可直接不脱溶或脱溶后制备成可存放的固体用于催化α-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
9.根据权利要求4中所述的应用，其特征是在有机溶剂中，以权利要求7 中所制备的配合物为手性催化剂，加入羰基化合物和碱，并在0.1～100atm的氢气氛围中搅拌反应0.1～80小时得到手性醇类化合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征是羰基底物与催化剂的摩尔比为100∶1～500000∶1(即催化剂用量为1～0.0002mol％)；底物浓度为0.001～10.0M；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；碱浓度为0.005M～1.0M；反应温度为0～80℃。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111484533A (zh) * | 2020-01-09 | 2020-08-04 | 南开大学 | 手性螺环膦-氮-膦三齿配体及其铱催化剂的制备方法和应用 |
| CN114106046A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉-胺基膦配体及其制备方法和应用 |
| CN115477671A (zh) * | 2022-10-13 | 2022-12-16 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101565434A (zh) * | 2008-04-25 | 2009-10-28 | 南开大学 | 螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用 |
| CN104892672A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 南开大学 | 手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用 |
-
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- 2019-04-08 CN CN201910279987.8A patent/CN109928995A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101565434A (zh) * | 2008-04-25 | 2009-10-28 | 南开大学 | 螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用 |
| CN104892672A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 南开大学 | 手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHANG FENG-HUA 等: "Synthesis of Tridentate Chiral Spiro Aminophosphine-Oxazoline Ligands and Application to Asymmetric Hydrogenation of α-Keto Amides", 《ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111484533A (zh) * | 2020-01-09 | 2020-08-04 | 南开大学 | 手性螺环膦-氮-膦三齿配体及其铱催化剂的制备方法和应用 |
| WO2021139499A1 (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 手性螺环膦-氮-膦三齿配体及其铱催化剂的制备方法和应用 |
| CN111484533B (zh) * | 2020-01-09 | 2022-05-06 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 手性螺环膦-氮-膦三齿配体及其铱催化剂的制备方法和应用 |
| CN114106046A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉-胺基膦配体及其制备方法和应用 |
| CN115477671A (zh) * | 2022-10-13 | 2022-12-16 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用 |
| CN115477671B (zh) * | 2022-10-13 | 2024-01-23 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用 |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Effective date of registration: 20210301 Address after: Jiaojiang District of Taizhou City, Zhejiang province 318000 road outside No. 99 Applicant after: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Study of Nankai University No. 94 Tianjin 300071 Nankai District Chemical Institute of Wei Jin Road Applicant before: NANKAI University |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190625 |
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