CN115477671A - 一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种手性咪唑啉‑苯胺‑膦三齿配体及其制备方法和应用。本发明提供了一种手性咪唑啉‑苯胺‑膦三齿配体，具有式1所示结构或者为式1所示结构的对映体。本发明提供的手性咪唑啉‑苯胺‑膦三齿配体能够与过渡金属发生络合反应形成过渡金属配合物，该金属络合物能够应用于氨基酮化合物的不对称催化反应中，能够高效地催化氨基酮化合物的不对称氢化反应，催化活性高，目标产物的非对映选择性高。由实施例的结果表明，本发明提供的手性咪唑啉‑苯胺‑膦三齿配体形成的过渡金属配合物催化氨基酮化合物的不对称催化反应时，目标产物的产率最高为99％，Dr值>99:1，ee值最高为92％。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用。
背景技术
手性氨基醇是许多重要天然产品和药物的组成部分，在不对称合成领域也被广泛用作手性配体和助剂。
近几十年，在开发手性氨基醇的制备方法和合成途径方面已有不少的成果。通过氨基酮在催化体系中的不对称氢化是构建手性氨基醇的最有效的方法之一。Noyori等开发的Ru-双膦-二胺催化体系在酮、亚胺、烯烃等的不对称催化中表现了高超的催化性能。随后，在潜手性化合物氨基酮的不对称氢化反应中Ru-双膦-二胺催化体系也能够顺利催化氨基酮化合物被直接还原，并且高收率、高对映选择性地得到产物手性氨基醇。周其林课题组进一步发展了螺环骨架双膦-Ru二胺催化体系，实现了通过动态动力学拆分对氨基酮进行氢化得到手性氨基醇。张绪穆课题组也一直致力于开发不同种类的配体和催化体系，并将其应用于各种含不饱和键底物的不对称氢化反应中。其中张绪穆课题组运用[Ir(COD)Cl]2-二茂铁基-噁唑啉-氮膦配体催化体系催化α-氨基-β-芳香酮的不对称氢化反应，提供了一条高反应活性、高对映选择性合成手性α-氨基-β-未官能化的芳香醇的途径。
然而，虽然氨基酮不对称氢化的催化体系已经得到了一定的发展，但是目前公开的催化体系仍存在底物易与催化剂配位的问题，从而阻碍手性配体对不对称氢化反应的催化作用，催化剂的催化活性低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体及其制备方法和应用，本发明提供的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体能够与过渡金属形成配合物，能够高效地催化氨基酮化合物的不对称氢化反应，催化活性高，目标产物的非对映选择性高。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，具有式1所示结构或者为式1所示结构的对映体：
式1中，R1包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基；R2包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基；R3包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基。
优选的，R1包括异丙基、金刚烷基、叔丁基、苄基、苯基或取代苯基。
优选的，R2包括叔丁基、金刚烷基、环己基、苄基、苯基或取代苯基。
优选的，R3包括叔丁基、环己基、苯基或取代苯基。
优选的，具有式1-1～1-12任意一种所示结构，或者为式1-1～1-12任意一种所示结构的对映体：
本发明提供了上述技术方案所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的制备方法，包括以下步骤：
将式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体、膦氢化合物、钯催化剂、有机膦配体、碱性试剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体；所述膦氢化合物的结构为(R3)2PH；
优选的，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体的制备方法包括以下步骤：
将式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体、邻溴苯胺、钯催化剂、有机膦配体、碱性试剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到式2所示结构的化合物；
优选的，式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体的制备方法包括以下步骤：
将式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体、H2N-R1、有机碱和有机溶剂混合进行重排反应，得到式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体；
本发明提供了一种过渡金属配合物，由有机配体和过渡金属化合物发生络合反应得到；所述有机配体为上述技术方案所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体。
本发明提供了上述技术方案所述的过渡金属配合物在氨基酮化合物的不对称氢化反应中的应用。
本发明提供了一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，具有式1所示结构或者为式1所示结构的对映体。本发明提供的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体能够与过渡金属发生络合反应形成过渡金属配合物，该金属络合物能够应用于氨基酮化合物的不对称催化反应中，能够高效地催化氨基酮化合物的不对称氢化反应，由于本发明提供的配体为含有裸露NH的三齿NNP手性配体，过渡金属配合物催化的不对称氢化反应一般遵循“NH效应”，即配体含有裸露未取代的NH有利于提高反应活性和对映选择性，因此本发明提供的配体制备的过渡金属配合物具有催化活性高，目标产物的非对映选择性高的特点。由实施例的结果表明，本发明提供的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体形成的过渡金属配合物催化氨基酮化合物的不对称催化反应时，目标产物的产率最高为99％，Dr值>99:1，ee值最高为92％。
本发明提供了上述技术方案所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的制备方法，包括以下步骤：将式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体、膦氢化合物、钯催化剂、有机膦配体、碱性试剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体；所述膦氢化合物的结构为(R3)2PH。本发明提供的制备方法原料易得、合成路线操作简单，产率≥65％，适宜工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例提供的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的合成路线图；
图2为本发明实施例提供的式2所示结构的化合物的合成路线图；
图3为本发明实施例提供的式3所示结构的化合物的合成路线图；
图4为本发明实施例1提供的式1-2所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体(L1)的合成路线图；
图5为本发明实施例2提供的式1-8所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体(L2)的合成路线图；
图6为本发明实施例3提供的式1-5所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体(L3)的合成路线图；
图7为本发明实施例4提供的式1-7所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体(L4)的合成路线图；
图8为本发明实施例5提供的式1-1所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体(L5)的合成路线图；
图9为本发明实施例提供的铱金属配合物的合成路线图；
图10为本发明应用例1提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图；
图11为本发明应用例2提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图；
图12为本发明应用例3提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图；
图13为本发明应用例4提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图；
图14为本发明应用例5提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，具有式1所示结构或者为式1所示结构的对映体：
式1中，R1包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基；R2包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基；R3包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基。
在本发明中，R1优选包括异丙基、金刚烷基、叔丁基、苄基、苯基或取代苯基。
在本发明中，R2优选包括叔丁基、金刚烷基、环己基、苄基、苯基或取代苯基。
在本发明中，R3优选包括叔丁基、环己基、苯基或取代苯基。
在本发明中，所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体具体优选具有式1-1～1-12任意一种所示结构，或者为式1-1～1-12任意一种所示结构的对映体：
本发明提供了上述技术方案所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的制备方法，包括以下步骤：
将式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体、膦氢化合物、钯催化剂(以下称为第一钯催化剂)、有机膦配体(以下称为第一有机膦配体)、碱性试剂(以下称为第一碱性试剂)和有机溶剂(以下称为第一有机溶剂)混合(以下称为第一混合)进行偶联反应(以下称为第一偶联反应)，得到所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体；所述膦氢化合物的结构为(R3)2PH；
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体的制备方法优选包括以下步骤：
将式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体、邻溴苯胺、钯催化剂(以下称为第二钯催化剂)、有机膦配体(以下称为第二有机膦配体)、碱性试剂(以下称为第二碱性试剂)和有机溶剂(以下称为第二有机溶剂)混合(以下称为第二混合)进行偶联反应(以下称为第二偶联反应)，得到式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体；
在本发明中，式3所示结构的化合物的制备方法优选包括以下步骤：
将式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体、H2N-R1、有机碱(以下成为第一有机碱)和有机溶剂(以下称为第三有机溶剂)混合(以下称为第三混合)进行重排反应，得到式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体；
在本发明中，式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体的制备方法优选包括以下步骤：
将2-碘苯甲酸、草酰氯、第四有机溶剂和引发剂第四混合，进行氯酰化反应，得到2-碘苯甲酰氯；
将2-碘苯甲酰氯、第五有机溶剂、式5所示结构化合物或式5所示结构的化合物的对映体、和第二有机碱第五混合发生亲核取代反应，得到式4所示结构化合物或式4所示结构的化合物的对映体；
本发明将2-碘苯甲酸、草酰氯、第四有机溶剂和引发剂第四混合，进行氯酰化反应，得到2-碘苯甲酰氯。
在本发明中，所述2-碘苯甲酸和草酰氯的摩尔比优选为40:60。
在本发明中，所述第四有机溶剂优选为二氯甲烷(DCM)。本发明对所述第四有机溶剂的用量没有特殊要求，能够确保所述氯酰化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述引发剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。本发明对所述引发剂的用量没有特殊要求，能够确保所述氯酰化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第四混合优选包括以下步骤：将所述2-碘苯甲酸和第四有机溶剂在冰水浴条件搅拌混合30min，得到2-碘苯甲酸溶液；在冰水浴条件下，向所述2-碘苯甲酸溶液中滴加所述草酰氯和引发剂。
在本发明中，所述氯酰化反应优选在室温条件下进行，所述氯酰化反应优选在搅拌的条件下进行，所述氯酰化反应的保温时间优选为8h。
在本发明中，所述氯酰化反应完毕后得到氯酰化反应液，本发明优选对所述氯酰化反应液进行后处理，得到2-碘苯甲酰氯。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述氯酰化反应液和饱和碳酸钠溶液混合后除溶剂和剩余草酰氯，得到所述2-碘苯甲酰氯。在本发明中，所述除溶剂和剩余草酰氯的具体实施方式优选为内旋转蒸发。
得到2-碘苯甲酰氯后，本发明将2-碘苯甲酰氯、第五有机溶剂、式5所示结构化合物或式5所示结构的化合物的对映体、和第二有机碱第五混合发生亲核取代反应，得到式4所示结构化合物或式4所示结构的化合物的对映体。
在本发明中，式5所示结构的化合物优选包括L-缬氨醇或式6所示结构化合物；
在本发明中，所述第五有机溶剂优选为二氯甲烷(DCM)。本发明对所述第五有机溶剂的用量没有特殊要求，能够确保所述亲核取代反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第二有机碱具体优选为三乙胺。
在本发明中，所述2-碘苯甲酸、式5所示结构化合物和第五有机碱的摩尔比优选为40:40:100。
在本发明中，所述第五混合优选包括以下步骤：将所述2-碘苯甲酰氯溶解于部分第五有机溶剂中得到2-碘苯甲酰氯溶液；将式5所示结构化合物、第二有机碱和剩余第五有机溶剂混合，得到混合溶液，在-5℃条件下，将所述2-碘苯甲酰氯溶液和所述混合溶液混合。
在本发明中，所述契合取代反应的温度优选为-5℃；所述亲核取代反应的时间优选为15h。所述亲核取代反应优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述亲核取代反应得到期和取代反应液，本发明优选对所述去和取代反应液进行后处理，得到式4所示结构化合物。在本发明中，所述后处理优选包括：将所述亲核取代反应、饱和NH4Cl溶液和盐酸溶液混合，萃取分离得到有机相溶液；将所述有机相溶液依次进行洗涤、干燥、除溶剂和柱层析纯化，得到式4所示结构化合物。在本发明中，所述盐酸溶液的摩尔浓度优选为1mol/L；所述饱和NH4Cl溶液和盐酸溶液的体积比优选为1:1。所述洗涤优选包括依稀进行饱和NaHCO3溶液洗涤和NaCl溶液洗涤。所述干燥用试剂优选为无水Na2SO4。所述去除溶剂优选采用蒸干。所述柱层析纯化优选采用硅胶柱，所述柱层析纯化的洗脱剂优选为石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)的混合溶剂，所述PE和EA的体积比优选为10:1。
在本发明中，所述H2N-R1优选为为烷基胺或苯基胺，更优选为甲胺、乙胺或苯胺。
在本发明中，所述第一有机碱具体优选为三乙胺。
在本发明中，式4所示结构的化合物和所述第一有机碱的摩尔比优选为20:215。
在本发明中，式4所示结构的化合物和H2N-R1的摩尔比优选为20：30。
在本发明中，所述第三有机溶剂优选为乙醚(Et2O)和DCM。所述乙醚(Et2O)和DCM的体积比优选为1:1。本发明对所述第三有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述重排反应顺利进行即可。
在本发明中，进行所述第三混合之前，本发明优选对式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体进行前处理。在本发明中，所述前处理的具体操作优选为：将式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体、甲苯和二氯亚砜(SOCl2)混合后加热回流，冷却至室温除去甲苯和二氯亚砜(SOCl2)。在本发明中，式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体、和二氯亚砜(SOCl2)的摩尔比优选为20:60。本发明对所述甲苯的用量没有特殊要求，确保所述前处理梳理进行即可。在本发明中，所述加热回流的温度优选为130℃，所述加热回流的保温时间优选为10h。
在本发明中，所述第三混合优选包括以下步骤：将式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体、和第三有机溶剂混合得到式4所示结构化合物或式4所示结构的化合物的对映体的溶液；在-5℃条件下将式4所示结构化合物或式4所示结构的化合物的对映体的溶液和第二有机碱搅拌混合1h，得到混合溶液；将所述缓和溶液和H2N-R1混合。
在本发明中，所述重排反应的温度优选为室温，所述重排反应的保温时间优选为48h。
在本发明中，所述重排反应完毕后得到重排反应液，本发明优选对所述重排反应液进行后处理，得到式3所示结构化合物或式3所示结构的化合物的对映体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述重排反应液和氢氧化钠溶液搅拌混合，得到碱性溶液；将所述碱性溶液进行有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相干燥后浓缩，得到浓缩物；将所述浓缩物进行柱色谱分离，得到式3所示结构化合物或式3所示结构的化合物的对映体。在本发明中，所述氢氧化钠溶液的质量百分含量优选为10％；所述搅拌混合的时间优选为5h。所述有机溶剂萃取采用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。所述浓缩优选为真空浓缩。所述柱色谱分离的洗脱溶剂优选为EA和PE的混合溶剂，所述EA和PE的体积比优选为1:50～1:5。
在本发明中，邻溴苯胺和式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体的摩尔比优选为(10～50):(10～50)，更优选为20:24。
在本发明中，所述第二钯催化剂优选为氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种，更优选为双(二亚苄基丙酮)钯。
在本发明中，邻溴苯胺和第二钯催化剂的摩尔比优选为(10～50):(1～10)，更优选为20:1。
在本发明中，所述第二有机膦配体优选为三苯基膦、三叔丁基膦和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或多种，更优选为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
在本发明中，邻溴苯胺和第二有机膦配体的摩尔比优选为(10～50):(1～10)，更优选为20:2。
在本发明中，所述第二碱性试剂优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，更优选为叔丁醇钾。
在本发明中，邻溴苯胺和第二碱性试剂的摩尔比优选为(10～50):(50～200)，更优选为20:100。
在本发明的具体实施例中，双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、邻溴苯胺、式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体和叔丁醇钾摩尔比优选为(1～10):(1～10):(10～50):(10～50):(50～200)；更优选为1:2:20:24:100。
在本发明中，所述第二有机溶剂具体优选为甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，更优选为1,4-二氧六环。本发明对所述第二有机溶剂的具体用量没有特殊要求，确保所述偶联反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第二混合优选在手套箱中进行。本发明对所述第二混合的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述第二偶联反应的温度优选为130℃；所述第二偶联反应的保温时间优选为24～48h；所述第二偶联反应优选在保护气体气氛中进行。
在本发明中，所述第二偶联反应完毕后得到偶联反应液，本发明优选对所述偶联反应液进行后处理，得到式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述偶联反应液降温至室温后和饱和食盐水混合，得到混合溶液；将所述混合溶液进行有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相进行柱层析分离，得到式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体。所述有机溶剂萃取使用的有机溶剂优选为DCM。所述柱层析分离优选使用硅胶柱进行；所述柱层析分离使用的洗脱剂优选为PE和EA的混合溶剂，所述PE和EA的体积比优选为(20～5):1。
在本发明中，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体和膦氢化合物的摩尔比优选为(10～100):(10～100)，更优选为50:60。
在本发明中，所述第一钯催化剂优选为氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种，更优选为醋酸钯。
在本发明中，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体和第一钯催化剂的摩尔比优选为(10～100):(1～5)，更优选为50:1。
在本发明中，所述第一有机膦配体优选为三苯基膦、三叔丁基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和2,2'-双(二环己基膦)-1,1'-联苯中的一种或多种，更优选为2,2'-双(二环己基膦)-1,1'-联苯。
在本发明中，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体和第一有机膦配体的摩尔比优选为(10～100):(1～5)，更优选为50:1.2。
在本发明中，所述第一碱性试剂优选为碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和碳酸铯中的一种或多种，更优选为碳酸铯。
在本发明中，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体和第一碱性试剂的摩尔比优选为(10～100):(10～200)，更优选为50:70。
在本发明的具体实施例中醋酸钯(Pd(OAc)2)、2,2'-双(二环己基膦)-1,1'-联苯(DiPPF)、式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体、膦氢化合物、碳酸铯的摩尔比为(1～5):(1～5):(10～100):(10～100):(10～200)；优选为1:1.2:50:60:70。
在本发明中，所述第一有机溶剂具体优选为甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯或者1,4-二氧六环。本发明对所述第一有机溶剂的具体用量没有特殊要求，确保所述偶联反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第一混合优选在手套箱中进行。本发明对所述第一混合的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述第一偶联反应的温度优选为130℃；所述第一偶联反应的保温时间优选为24h；所述第一偶联反应优选在保护气体气氛中进行。
在本发明中，所述第一偶联反应完毕后得到偶联反应液，本发明优选对所述偶联反应液进行后处理，得到所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述偶联反应液降温至室温后和饱和食盐水混合，得到混合溶液；将所述混合溶液进行有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相进行柱层析分离，得到所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体。所述有机溶剂萃取使用的有机溶剂优选为DCM。所述柱层析分离优选使用硅胶柱进行；所述柱层析分离使用的洗脱剂优选为PE和EA的混合溶剂，所述PE和EA的体积比优选为(100～20):1。
本发明提供了一种过渡金属配合物，由有机配体和过渡金属化合物发生络合反应得到；所述有机配体为上述技术方案所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体。
在本发明中，所述过渡金属化合物优选为铱化合物，更优选为[Ir(COD)Cl]2。
本发明提供了上述技术方案所述过渡金属配合物的制备方法，包括以下步骤：
将有机配体、过渡金属化合物和第六有机溶剂混合进行络合反应，得到所述过渡金属络合物。
在本发明中，所述有机配体和过渡金属化合物的摩尔比优选为0.0105:0.005。
在本发明中，所述第六有机溶剂具体优选为干燥的异丙醇。本发明对所述第六有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述络合反应顺利进行即可。
在本发明中，所述络合反应的温度优选为室温；所述络合反应的保温时间优选为12h。
在本发明中，所述络合反应得到络合反应液，本发明优选将所述络合反应液直接用于氨基酮化合物的不对称氢化反应中，无需对所述络合反应液进行后处理。
本发明提供了上述技术方案所述的过渡金属配合物在氨基酮化合物的不对称氢化反应中的应用。
在本发明中，所述过渡金属配合优选为所述氨基酮化合物的不对称氢化反应的催化剂。
在本发明中，所述氨基酮化合物的不对称氢化反应优选包括以下步骤：在氢气气氛中，将过渡金属配合、氨基酮、第三有机碱和第七有机溶剂混合，进行不对称氢化反应，得到手性氨基醇。
在本发明中，所述氨基酮具体优选为外消旋的2-吗啉基-1-苯基丙酮、式7所示结构化合物、式9所示结构化合物、式11所示结构化合物或式13所示结构化合物。
在本发明中，所述过渡金属配合和氨基酮的摩尔比优选为0.0004:0.4。
在本发明中，所述第三有机碱具体优选为叔丁醇钾。
在本发明中，所述氨基铜和所述第三有机碱的摩尔比优选为0.4:0.02。
在本发明中，所述第七有机溶剂具体优选为异丙醇。本发明对所述异丙醇的用量没有特殊要求，确保所述不对称氢化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述不对称氢化反应优选在耐压釜中进行，进行所述不对称氢化反应之前，本发明优选将上述不对称氢化反应的原料装入封闭玻璃容器中，置于耐压反应釜中；然后将耐压釜中的空气采用氢气置换5次。
在本发明中，所述不对称氢化反应在氢气气氛中进行，所述氢气气氛的压力优选为3MPa。所述不对称氢化反应的温度优选为室温，所述不对称氢化反应的保温保压时间优选为16h。
在本发明中，所述不对称氢化反应完毕后得到不对称氢化反应液，本发明优选对所述不对称氢化反应液进行后处理，得到手性氨基醇。在本发明中，所述后处理优选包括采用硅胶过滤去除所述不对称氢化反应液中的过渡金属配合和第三有机碱。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照图4所示式1-2所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的合成路线图制备：
在250mL的圆底烧瓶中加入40mmol的2-碘苯甲酸，溶于150mL的二氯甲烷(DCM)。将圆底烧瓶置于冰水浴中，混合溶液搅拌30min后，缓慢滴加草酰氯(60mmol)，然后滴加5滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作引发剂。待反应稳定后，从冰水浴中取出圆底烧瓶，在常温下搅拌8小时。在旋转蒸发仪的接收球里加入饱和碳酸钠溶液，直接将溶剂和剩余的草酰氯蒸干，得到相应的氯化物。将其溶于15mL的DCM后，在-5℃下缓慢加入溶解在DCM中的三乙胺(Et3N,100mmol)和L-缬氨醇(40mmol)的混合溶液。搅拌15h后，向反应混合物依次加入30mL饱和NH4Cl溶液和30mL的盐酸溶液(1M)，萃取分离的有机相用适量的饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤。随后，将无水Na2SO4干燥后的有机相溶剂蒸干，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析，用PE:EA＝10:1的洗脱剂分离得到纯产物为式4-1所示结构的化合物，记为A1。
在干燥的双口瓶中加入20mmol的反应底物A1，随后加入15mL的甲苯和60mmol的二氯亚砜(SOCl2)，搭建好回流装置，加热至130℃并保持回流10h。冷却至室温，将溶剂和过量的SOCl2蒸干，得到的混合物溶解于乙醚(Et2O)和DCM为1:1的混合溶液中并转移至干燥的烧瓶。将烧瓶放于-5℃的冷凝槽中，加入30mL的Et3N，溶液变成深蓝色。搅拌1h之后，继续加入苯胺(A1和苯胺的摩尔比为20：30)。当反应稳定后，移出冷凝槽。在室温下反应48h后，加入150mL的10％NaOH溶液，继续搅拌5h。用乙酸乙酯(EA)萃取合并有机相，干燥后真空浓缩，用柱色谱按EA:PE为1/50到1/5的比例洗脱，得到产物为式3-1所示结构的化合物，记为B1。
在手套箱中，将双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2,0.1mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,0.2mmol)、邻溴苯胺(2mmol)、化合物B1(2.4mmol)、叔丁醇钾(tBuOK,10mmol)和3-5mL的1,4-二氧六环(Dioxane)加入到封管中。反应温度是130℃。反应24-48小时之后，冷却至室温，加入饱和食盐水，并用DCM萃取。最终，通过硅胶柱层析，用PE:EA＝(20～5):1的洗脱剂分离得到纯产物为式2-1所示结构的化合物，记为C1。产率：68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.57(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝20.8,8.0Hz,2H),7.22-7.12(m,5H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.83-6.77(m,3H),6.67(t,J＝7.5Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.61(t,J＝8.8Hz,1H),1.93(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.58(s,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,142.5,141.1,133.4,131.0,130.3,128.8,127.8,122.8,121.9,119.7,118.2(d,J＝8.8Hz),114.6,56.1,33.4,19.4,18.5,0.1.
在手套箱中，将醋酸钯(Pd(OAc)2,0.04mmol)、2,2'-双(二环己基膦)-1,1'-联苯(DiPPF,0.048mmol)、化合物C1(2mmol)、膦氢(HP(tBu)2，2.4mmol)、碳酸铯(Cs2CO3,2.8mmol)和3-5mL的Dioxane加入到封管中。反应温度是130℃和反应时间为24小时。冷却至室温后，加入适量饱和食盐水。用DCM在水相中萃取，并将有机相合并。粗产物进行柱色谱分离提纯，最终通过PE:EA＝(100～20):1的洗脱剂洗脱得到纯产物为式1-2所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，(S)-2-(二叔丁基膦基)-N-(2-(4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)苯胺，记为L1。棕黄色固体，产率：59％。
实施例2
按照图5所示式1-8所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的合成路线图制备：
按照实施例1的方法制备式2-1所示结构的化合物(C1)。
按照实施例1制备式1-2所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的方法，将实施例1中的膦氢(HP(tBu)2)替换为HP(Cy)2，得到式1-8所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，(S)-2-(二环己基膦基)-N-(2-(4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)苯胺，记为L2。黄色固体，产率：82％。
实施例3
按照图6所示式1-5所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的合成路线图制备：
按照实施例1的方法制备式2-1所示结构的化合物(C1)。
按照实施例1制备式1-2所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的方法，将实施例1中的膦氢(HP(tBu)2)替换为HP(Ph)2，得到式1-5所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，(S)-2-(二苯基膦基)-N-(2-(4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)苯胺，记为L3。白色固体，产率：73％。
实施例4
按照图7所示式1-7所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的合成路线图制备：
按照实施例1制备式4-1所示结构化合物的方法，将实施例1中的原料L-缬氨醇替换为式6所示结构化合物，得到式4-2所示结构化合物；
按照实施例1制备式3-1所示结构化合物的方法，将实施例1中的式4-1所示结构的化合物替换为式4-2所示结构化合物，得到式3-2所示结构化合物，记为B2。
在手套箱中，将双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2,0.1mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,0.2mmol)、邻溴苯胺(2mmol)、化合物B2(2.4mmol)、叔丁醇钾(tBuOK,10mmol)和3-5mL的1,4-二氧六环(Dioxane)加入到封管中。反应温度是130℃。反应24-48小时之后，冷却至室温，加入饱和食盐水，并用DCM萃取。最终，通过硅胶柱层析，用PE:EA＝(20～5):1的洗脱剂分离得到纯产物为式2-2所示结构的化合物，记为C2。淡黄色油状粘稠液体，产率：55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,5H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.88-6.82(m,3H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),4.14(t,J＝9.7Hz,1H),3.99(t,J＝10.1Hz,1H),3.70(t,J＝9.3Hz,1H),1.06(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,144.0,142.7,141.0,133.4,131.0,130.1,128.8,127.8,123.4,122.9,122.2,119.4,119.0,117.9,117.2,114.9,74.6,54.5,34.0,26.3.
按照实施例2制备式式1-8所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的制备方法，将实施例2中的式2-1所示结构的化合物替换为式2-2所示结构化合物(C2)，得到式1-7所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，(S)-2-(4-(叔丁基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-(2-(环己基膦基)苯基)苯胺，记为L4。黄色固体，产率：77％。
实施例5
按照图8所示式1-1所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的合成路线图制备：
按照实施例4的方法制备式2-2所示结构的化合物(C2)。
按照实施例4制备式1-7所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的方法，将实施例4中的HP(Cy)2替换为HP(tBu)2，得到式1-1所示结构的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，记为L5。淡黄色固体，产率：56％。
实施例6
按照图9提供的铱金属配合物的合成路线图制备：
氮气氛围下，反应瓶中加入实例1制备的L1(0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(0.005mmol)，并以干燥的异丙醇(1mL)作为溶剂。在室温条件下，搅拌12小时，使其成为橘黄色均匀溶液。
实施例7～10
按照图9提供的铱金属配合物的合成路线图制备：
实施例7～10与实施例6的制备方法基本相同，不同之处在于：实施例7的原料为实施例2制备的L2；实施例8的原料为实施例3制备的L3；实施例9的原料为实施例4制备的L4；实施例10的原料为实施例5制备的L5。
应用例1
按照图10提供的使用L1～L5得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图：
在手套箱中，分别将实施例6～10制备的Ir配合物(0.0004mmol)，底物外消旋的2-吗啉基-1-苯基丙酮(0.4mmol)，叔丁醇钾(0.02mmol)以及0.5mL的干燥的异丙醇加入到4mL的玻璃瓶。玻璃瓶用中间为橡胶的螺口盖拧紧，将针头插入盖子橡胶处，并快速放入到耐压釜中。用氢气将耐压釜内空气置换出来(充入排出氢气五次)，然后充入3MPa的氢气。反应室温下反应16小时。反应结束后，反应液用硅胶过滤除去金属和碱，利用核磁共振(NMR)确定手性氨基醇产物的dr值，利用高效液相色谱法(HPLC)确定产物的ee值。本应用例利用L1所得到的结果，白色固体，19％产率，89.3％ee，>99:1dr.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.23(m,5H),5.07(brs,1H),4.26(d,J＝9.8Hz,1H),3.90-3.68(m,4H),2.85-2.65(m,2H),2.64-2.42(m,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.6,128.3,127.9,127.4,74.1,67.4,66.7,8.1.HPLC(AD-H,hexane/iPrOH＝94/6；flow rate＝0.4mL/min,λ＝220nm)tR＝30.609min(minor),37.765min(major).本应用例利用L1～L5所得到的不对称氢化反应结果列于表1和表2中。
表1应用例1利用L1～L5所得到的不对称氢化反应结果
| 序号 | 配体 | 溶剂 | 碱 | 产率(％) | Dr值 | ee值(％) |
| 实施例1 | L1 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 19％ | >99:1 | 89.3 |
| 实施例2 | L2 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 99％ | >99:1 | 88.0 |
| 实施例3 | L3 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 5％ | >90:1 | 30.2 |
| 实施例4 | L4 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 9％ | >99:1 | 72.6 |
| 实施例5 | L5 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 8％ | >99:1 | 88.5 |
当催化剂用量为反应底物的0.1mol％时，反应结果如表1。
表2应用例1利用L1～L5所得到的不对称氢化反应结果
| 序号 | 配体 | 溶剂 | 碱 | 产率(％) | Dr值 | ee值(％) |
| 实施例1 | L1 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 96％ | >99:1 | 86.3 |
| 实施例2 | L2 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 99％ | >99:1 | 87.0 |
| 实施例3 | L3 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 85％ | >90:1 | 29.0 |
| 实施例4 | L4 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 90％ | >99:1 | 70.0 |
| 实施例5 | L5 | <sup>i</sup>PrOH | <sup>t</sup>BuOK | 89％ | >99:1 | 85.0 |
当催化剂用量为反应底物的1mol％时，反应结果如表2。
应用例2
按照图11提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图：
选用上述催化效果最好的实例2(L2)与[Ir(COD)Cl]2原位制备的Ir络合物溶液，将其应用于催化一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮的不对称氢化反应中，具体操作与应用例1的不对称氢化反应基本相同，不同之处在于：将应用例1中的底物外消旋的2-吗啉基-1-苯基丙酮替换为式7所示结构的一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮，得到手性氨基醇产物(式8所示结构化合物)。白色固体，96％产率，92.0％ee，>99:1dr.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),4.23(d,J＝9.7Hz,1H),3.79-3.77(m,4H),2.76-2.72(m,2H),2.1-2.46(m,3H),2.34(s,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.6,137.6,129.1,127.3,73.9,67.4,66.7,21.2,8.1.HPLC(IB-H,hexane/iPrOH＝98/2；flow rate＝0.4mL/min,λ＝220nm)tR(R,R)＝38.964min(minor)tS(S,S)＝43.477min(major).
应用例3
按照图12提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图：
选用上述催化效果最好的实例2(L2)与[Ir(COD)Cl]2原位制备的Ir络合物溶液，将其应用于催化一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮的不对称氢化反应中，具体操作与应用例1的不对称氢化反应基本相同，不同之处在于：将应用例1中的底物外消旋的2-吗啉基-1-苯基丙酮替换为式9所示结构的一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮，得到手性氨基醇产物(式10所示结构化合物)。淡黄色固体，99％产率，88.6％ee，>99:1dr.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝7.1Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.15(t,J＝7.1Hz,1H),5.43(s,1H),4.11(d,J＝9.6Hz,1H),2.68-2.61(m,3H),2.33-2.28(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H),0.66(d,J＝6.7Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.4,128.1,127.5,127.2,74.3,62.1,43.0,13.9,8.4.HPLC(OD-H,hexane/iPrOH＝98/2；flow rate＝0.8mL/min,λ＝210nm)tS(S,S)＝6.657min(major),tR(R,R)＝7.488min(minor).
应用例4
按照图13提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图：
选用上述催化效果最好的实例2(L2)与[Ir(COD)Cl]2原位制备的Ir络合物溶液，将其应用于催化一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮的不对称氢化反应中，具体操作与应用例1的不对称氢化反应基本相同，不同之处在于：将应用例1中的底物外消旋的2-吗啉基-1-苯基丙酮替换为式11所示结构的一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮，得到手性氨基醇产物(式12所示结构化合物)。淡黄色固体，93％产率，51.5％ee，>99:1dr.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,1H),4.31(d,J＝9.7Hz,1H),3.81-3.77(m,4H),2.75-2.71(m,2H),2.56-2.47(m,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.0,130.2(q,J＝32.0Hz),127.7,125.6,125.3(d,J＝3.8Hz),122.9,73.7,67.3,66.7,8.1.19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-62.51(s).HPLC(IC-H,hexane/iPrOH＝90/10；flow rate＝1.0mL/min,λ＝210nm)tR(R,R)＝11.041min(minor),tS(S,S)＝14.633min(major).
应用例5
按照图14提供的使用L2得到的铱金属配合物进行氨基酮化合物的不对称氢化反应的流程图：
选用上述催化效果最好的实例2(L2)与[Ir(COD)Cl]2原位制备的Ir络合物溶液，将其应用于催化一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮的不对称氢化反应中，具体操作与应用例1的不对称氢化反应基本相同，不同之处在于：将应用例1中的底物外消旋的2-吗啉基-1-苯基丙酮替换为式13所示结构的一部分外消旋的α-氨基-β-未官能化的芳香酮，得到手性氨基醇产物(式14所示结构化合物)。白色固体，77％产率，43.4％ee，>99:1dr.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,4H),4.80(s,1H),4.24(d,J＝9.7Hz,1H),3.84-3.73(m,4H),2.76-2.71(m,2H),2.54-2.46(m,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.3,133.6,128.6(d,J＝17.8Hz),73.6,67.4,66.8,8.1.HPLC(IC-H,hexane/iPrOH＝90/10；flow rate＝1.0mL/min,λ＝210nm)tR(R,R)＝16.882min(minor),tS(S,S)＝23.064min(major).
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，其特征在于，具有式1所示结构或者为式1所示结构的对映体：
式1中，R1包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基；
R2包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基；
R3包括C1-C10的链烷基、C3-C8的环烷基、苄基、苯基或取代苯基。
2.根据权利要求1所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，其特征在于，R1包括异丙基、金刚烷基、叔丁基、苄基、苯基或取代苯基。
3.根据权利要求1所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，其特征在于，R2包括叔丁基、金刚烷基、环己基、苄基、苯基或取代苯基。
4.根据权利要求1所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，其特征在于，R3包括叔丁基、环己基、苯基或取代苯基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体，其特征在于，具有式1-1～1-12任意一种所示结构，或者为式1-1～1-12任意一种所示结构的对映体：
6.权利要求1～5任一项所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体、膦氢化合物、钯催化剂、有机膦配体、碱性试剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到所述手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体；所述膦氢化合物的结构为(R3)2PH；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体的制备方法包括以下步骤：
将式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体、邻溴苯胺、钯催化剂、有机膦配体、碱性试剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到式2所示结构的化合物或式2所示结构的化合物的对映体；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体的制备方法包括以下步骤：
将式4所示结构的化合物或式4所示结构的化合物的对映体、H2N-R1、有机碱和有机溶剂混合进行重排反应，得到式3所示结构的化合物或式3所示结构的化合物的对映体；
9.一种过渡金属配合物，其特征在于，由有机配体和过渡金属化合物发生络合反应得到；所述有机配体为权利要求1～5任一项所述的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体或权利要求6～8任一项所述的制备方法制备得到的手性咪唑啉-苯胺-膦三齿配体。
10.权利要求9所述的过渡金属配合物在氨基酮化合物的不对称氢化反应中的应用。
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