TR201816541T4 - Bir pirazol-karboksamidin stereoselektif hazırlanmasına yönelik proses. - Google Patents
Bir pirazol-karboksamidin stereoselektif hazırlanmasına yönelik proses. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201816541T4 TR201816541T4 TR2018/16541T TR201816541T TR201816541T4 TR 201816541 T4 TR201816541 T4 TR 201816541T4 TR 2018/16541 T TR2018/16541 T TR 2018/16541T TR 201816541 T TR201816541 T TR 201816541T TR 201816541 T4 TR201816541 T4 TR 201816541T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chiral
- give
- reduction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 3
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 KN(trimethylsilii)2 Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylaniline Chemical compound [B].CCN(CC)C1=CC=CC=C1 KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000179 1,2-aminoalcohols Chemical class 0.000 claims 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical class CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DGOAXBPOVUPPEB-MRVPVSSYSA-N (R)-pydiflumetofen Chemical compound C([C@@H](C)N(OC)C(=O)C=1C(=NN(C)C=1)C(F)F)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl DGOAXBPOVUPPEB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(C(F)F)=N1 RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LYXHWHHENVLYCN-QMDOQEJBSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;tetrafluoroborate Chemical compound [Rh].F[B-](F)(F)F.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 LYXHWHHENVLYCN-QMDOQEJBSA-N 0.000 description 1
- VUTUHLLWFPRWMT-QMDOQEJBSA-M (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Rh].C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F VUTUHLLWFPRWMT-QMDOQEJBSA-M 0.000 description 1
- DGOAXBPOVUPPEB-QMMMGPOBSA-N (S)-pydiflumetofen Chemical compound C([C@H](C)N(OC)C(=O)C=1C(=NN(C)C=1)C(F)F)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl DGOAXBPOVUPPEB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSWFLACLWLAPL-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)CC(C)NC(=O)C=1C=NNC=1 Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)CC(C)NC(=O)C=1C=NNC=1 IYSWFLACLWLAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHPEMTZBCNSMV-UHFFFAOYSA-N FC(F)c1n[nH]cc1C(Cl)=O Chemical compound FC(F)c1n[nH]cc1C(Cl)=O YOHPEMTZBCNSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- YPWBYWNNJVSNPQ-UHFFFAOYSA-N borane;n,n-diethylaniline Chemical compound B.CCN(CC)C1=CC=CC=C1 YPWBYWNNJVSNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYSNJKFDGOAAP-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-(2,4,6-trichlorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CONC(C)CC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl YEYSNJKFDGOAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAGXZXKTKRFMT-UHFFFAOYSA-N propan-2-imine Chemical compound CC(C)=N XDAGXZXKTKRFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş formül Ib bileşiğinin enantiyoselektif hazırlanmasına yönelik bir proses ile ilgilidir.Bu proses a) bir formül II bileşiğinin (E)- veya (Z)-formunun bir enantiyoselektif reaktif ile bir formül IIIa bileşiğine indirgenmesi ve b) formül IIIa bileşiğinin, formül IV bileşiği ile asillenmesi c) bir formül V bileşiği vermek üzere formül IV bileşiğinin formül II bileşiği ile birleştirilmesi formül V bileşiğinin hidrojen, bir katalizör ve bir kiral ligand varlığında formül Ib bileşiğine indirgenmesini içerir.
Description
TARIFNAME
BIR PIRAZOL-KARBOKSAMIDIN STEREOSELEKTIF HAZIRLANMASINA YÖNELIK
Mevcut bulus 3-(diflorometil)-N-met0ksi-1-metil-N-[1-metiI-2-(2,4,6-triklorofenil)etil]pirazoI-4-
karboksamidin stereoselektif (enantiyoselektif) hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir.
aktivite gösterir.
Söz konusu bilesik iki enantiyomerik formda meydana gelebilir, formül la formu
bu kimyasal gösterim 3-(diflorometiI)-N-met0ksi-1-metiI-N-[(1R)-1-metiI-2-(2,4,6-
triklorofenil)etil]pirazoI-4-karboksamiddir ve formül Ib formu
bu kimyasal gösterim 3-(diflorometiI)-N-met0ksi-1-metiI-N-[(1S)-1-metil-2-(2,4,6-
triklorofenil)etil]pirazol-4-karb0ksamiddir.
Formül Ib enantiyomeri daha belirgin birfungisidal aktivite gösterir. Fungisidal olarak daha
aktif enantiyomerin bir fazlaligi ile bir fungisit, ekonomik olarak avantajli olan rasemat ile ayni
etkinlik ile daha düsük konsantrasyonlarda uygulanabilir. Dolayisiyla söz konusu bilesigin b-
enantiyomerini selektif olarak hazirlamak oldukça istenendir.
Asagidaki adimlar araciligiyla 3-(diflorometiI)-N-met0ksi-1-metil-N-[1-metiI-2-(2,4,6-
a) formül II bilesiginin
bir indirgeyici ajanin varliginda formül III bilesigine indirgenmesi
b) formül III bilesiginin, formül IV bilesigi ile reakte edilmesi
Bu prosesin ürünü rasemat formunda 3-(diflorometiI)-N-met0ksi-1-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-
triklorofenil)etil]pirazoI-4-karboksa midd ir.
3-(diflorometiI)-N-metoksi-1-metiI-N-[1-metil-2-(2,4,6-triklorofeniI)etil]pirazoI-4-karb0ksamidin
iki enantiyomeri örnegin rasematin kiral kromatografisi araciligiyla ayrilabilir. Ancak, söz
konusu yöntem masraflidir ve söz konusu bilesigin büyük-ölçekli üretimine yönelik uygun
degildir.
Enantiyoselektif adimin, formül III bilesiginin enantiyoselektif sentezi olmasi halinde, 3-
karboksamidin (formül lb enantiyomeri) bu proses araciligiyla 3-(difl0r0metil)-N-metoksi-1-
metiI-N-[(1R)-1-metiI-2-(2,4,6-triklorofenil)etil]pirazol-4-karb0ksamide (formül la enantiyomeri)
göre fazla miktarda üretilebilecegi bulunmustur, bu sekilde formül Illa enantiyomeri (2S)-N-
metoksi-1 -(2,4,6-triklorofenil)propan-2-a min
fazla miktarda elde edilir. Formül IIl bilesiginin enantiyoselektif sentezi yüksek verimler ile
karboksamidin oldukça uygun maliyetli bir hazirlamasini saglar.
Alternatif olarak, asagidaki adimlar araciligiyla bilesik 3-(diflorometiI)-N-met0ksi-1-metiI-N-
C) bir formül V bilesigi vermek üzere formül IV bilesiginin formül Il bilesigi ile birlestirilmesi
d) formül V bilesiginin hidrojen, bir katalizör ve bir kiral Iigand varliginda formül Ib bilesigine
indirgenmesi.
Mevcut bulusun amaci dolayisiyla formül Ib 3-(diflorometiI)-N-metoksi-1-metiI-N-[(18)-1-metil-
2-(2,4,6-trikl0rofenil)etil]pirazoI-4-karboksamidinin enantiyoselektif hazirlanmasina yönelik
yeni bir proses saglamaktir
bu proses asagidaki adimlari içerir
a) birformül II bilesiginin (E)- veya (Z)-formunun
CH3 (li),
bir enantiyoselektif reaktif ile bir formül Illa bilesigine indirgenmesi
b) formül IIla bilesiginin, formül IV bilesigi ile asillenmesi
(IV), veya
C) bir formül V bilesigi vermek üzere formül IV bilesiginin formül II bilesigi ile birlestirilmesi
d) formül V bilesiginin hidrojen, bir katalizör ve bir kiral Iigand varliginda formül Ib bilesigine
indirgenmesi.
Bu prosesin ürünü formül la ve Ibinin bir karisimi formunda 3-(diflorometil)-N-met0ksi-1-metil-
N-[1-metiI-2-(2,4,6-triklorofenil)etil]pirazoI-4-karboksamid I`dir, burada 3-(difl0rometiI)-N-
formül la bilesigine göre %55- 99 oraninda fazla olarak mevcuttur.
Mevcut bulusa göre, enantiyomerik olarak zenginlestirilmis formda veya fazla miktarda
hazirlama istenen ürünün (formül llla ve formül Ib) molar oraninin reaksiyon karisiminda
Reaksiyon adimi a):
Oksim eterlerin çogu kez N-alkoksi-aminlere olmamak üzere asimetrik indirgemesi literatürde
açiklanir : elde edilen ürün tamamen indirgenmis amindir. Bu genellikle kiral 1,2-amino-
alkoller varliginda indirgeyici ajanlar olarak boran komplekslerini gerektirir (J. CHEM. SOC.
PERKIN TRANS. I, 1985, 2039). Oksim eterlerin N-alkoksi-aminlere bir asimetrik
indirgemesinin birinci örnegi bir asimetrik boran reaktifinin kullanimi açiklayan bir makalede
(J. ORG. CHEM., 1997, 5385) bulunabilir. Ayni yil, ayni grup bu reaksiyonun kapsamini
açiklayan bir yazi yayimlamistir (TETRAHEDRON: ASYMMETRY, 1997, 497), burada kiral
amino-alkol stokiyometrik miktardan (1.32 esdeger) daha fazla kullanilir ve oksim eter bir
halkadadir ve dogrudan bir aromatik halkaya baglanir. Takip eden yillar boyunca, bu tür
reaksiyonlari açiklayan nadir raporlar ortaya çikmistir, ancak indirgeme genelde tamamen
indirgenmis aminler ve N-Alkoksi-aminlerin karisimlarina yol açmistir, ikincisi bazen karisimin
az miktardaki bilesenidir (TETRAHEDRON: ASYMMETRY, 2001, 2185 ; TETRAHEDRON:
TETRAHEDRON: ASYMMETRY, 2008, 788). Bu gruplar genelde kiral amino alkolün 1
esdegerinden fazlasini kullanmistir. Yalnizca 2008'e ait tek bir rapor ufuk açici kesifte
(herhangi bir karisimdan bahsedilmemistir) oldugu üzere, diger bir deyisle, dogrudan
aromatik bir halkaya (bu durumda Hetero-) baglanan bir oksim eter ile, asimetri (1.2esdeger)
kaynagi olarak kiral amino-alkolün stokiyometrik miktarlarindan daha fazlasi ile benzer bir
sonucu rapor eder, saf bir N-alkoksi-amin bir oksim eterin asimetrik indirgemesinden elde
edilebilir (TETRAHEDRON: ASYMMETRY, 2008, 956).
Tüm bu referanslardan, (1) bir kiral amino-alkol ve bir boran kompleksinin asimetrik
indirgeyici ajan olarak kullanilabilecegi ve genellikle yeterli enantiyomerik fazlaliklar ve
dönüsümler elde etmek üzere stokiyometrik miktarlardan daha fazla mevcut olmasinin
(dezavantajli olarak) gerektigi ve (2) konfigürasyonunun indirgemeden elde edilen aminin
mutlak konfigürasyonunu büyük oranda etkileyecek olmasi nedeniyle oksim eterin (E)- veya
(Z)-f0rmundan herhangi birinde mevcut olmasinin gerektigi bulunmustur. Oksimin (E)- ve (Z)-
formlarinin bir karisiminin kullanimi dolayisiyla reaksiyon adimi a)'da önerilmez.
Sasirtici sekilde, mevcut bulus ile baglantili olarak, avantajli bir sekilde (1) kiral amino-
alkollerin katalitik miktarlarinin kullanilabilecegi ve iyi dönüsümler ve enantiyomerik
fazlaliklari muhafaza edebilecegi, (2) oksim eterlerin N-alkoksi-aminlere asimetrik
indirgemesinde boran kaynagi olarak bir boran-dietilanilin kullanilarak, istenmeyen aminlerin
(tamamen indirgenmis bilesik) beraberinde gelen olusumunun yüzde olarak az miktarda
azaltilabilecegi veya bundan kaçinabileoegi, (3) oksim grubunun karbon atomunun dogrudan
aromatik veya heteroaromatik bir halkaya bagli olmadigi veya bir halkada olmadigi bilesik (II)
gibi oksimlerin, tamamen indirgenmis aminlerin istenmeyen olusumundan kaçinilirken
enantiyoselektif olarak indirgenebilecegi bulunmustur.
Boran kaynagi dimetilsülfid, tetrahidrofuran, trietilamin, trimetilamin, dietilanilin kompleksleri
gibi farkli ticari kaynaklardan teknikte uzman kisi tarafindan seçilebilir. Tercih edilen
kaynaklar dimetilsülfid, tetrahidrofuran ve dietilanilin kompleksleridir ve indirgemede alkoksi-
amin asamasinda durmaya yönelik özellikle tercih edilen, dietilanilin-boran kompleksidir.
Alternatif olarak, boran-kompleksi sodyum borohidritten ve örnegin trimetilsililklorid veya
dimetilsülfattan, akabinde bunun dietilaniline kompleksinin olusturulmasindan teknikte uzman
bir kisi tarafindan in situ hazirlanabilir.
Kiral 1,2-amin0-alk0ller teknikte uzman kisi tarafindan farkli kaynaklardan tek bir enantiyomer
78603-91-5 altinda açiklandigi üzere seçilebilir, bunlarin yapilari asagida gösterilir:
492-41-1
2026-48-4
129704-13-8
79868-78-3
144054-70-6
78603-95-9
78603-91-5
Bu amaca yönelik teknikte uzman kisi tarafindan bilinen tüm atil solventler kullanilabilir;
ayrica herhangi bir bilesimde bu solventlerin karisimlari kullanilabilir. Tercih edilen solvent
siniflari eterler, hidrokarbonlar, aromatik hidrokarbonlar, klorlanmis hidrokarbonlar ve
nitrolalkenleri içerir. Bulusa göre özellikle tercih edilen solventler tetrahidrofuran, 2-metil-
tetrahidrofuran, dietileter, dioksan, toluen, ksilen, klorobenzen, nitrometan ve nitroetan ve
bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir.
Indirgeme reaksiyonu sirasindaki sicaklik prensipte yeterince hizli ve selektif reaksiyon elde
edildigi sürece teknikte uzman kisi tarafindan istege göre seçilebilir. Reaksiyon buna göre
tercihen -10° ile 100°C arasinda, daha çok tercih edildigi üzere 0° ile 80°C arasinda ve
özellikle tercihen 25° ile 60°C arasindaki sicakliklarda gerçeklestirilir.
Indirgemenin reaksiyon süresi 10 dakika ile 48 saat arasinda, tercihen 30 dakika ile 24 saat
arasinda, en çok tercih edildigi üzere 1 saat ile 12 saat arasindadir.
Formül Illa bilesigi
,", H
yenidir ve özellikle bulusa göre prosese yönelik gelistirilir.
Mevcut bulusa göre, formül II bilesiginin enantiyoselektif indirgemesi bir kiral amino-alkolün
tek bir enantiyomeri varliginda boran etkisi vasitasiyla gerçeklestirilir.
Formül Ib bilesigi vermek üzere reaksiyon avantajli olarak aprotik atil organik solventler
içinde gerçeklestirilir. Bu tür solventler hidrokarbonlar örnegin benzen, toluen, ksilen veya
siklohekzan, klorlanmis hidrokarbonlar örnegin diklorometan, triklorometan veya
klorobenzen, eterler örnegin dialkileterler, etilen glikol dimetil eter, dietilenglikol dimetil eter,
tetrahidrofuran veya dioksan, amidler örnegin N,N-dimetilf0rmamid, dietilformamid veya N-
metilpirrolidinodur. Reaksiyon sicakliklari avantajli olarak -20°C ile +120°C arasindadir.
Genellikle, reaksiyonlar nispeten egzotermiktir ve bunlar ortam sicakliginda
gerçeklestirilebilir. Reaksiyon genellikle zayif bir baz, özellikle, trietilamin gibi tersiyer aminler
varliginda gerçeklestirilir.
Reaksiyon adimi c), asagidaki sekilde gerçeklestirilebilir; Enamidlerin (bilesik 100, X = H)
hazirlanmasi ve kullanimi teknikte iyi bilinirken, N-O-alkil sübstitüeli enamidlerin (bilesik 100,
X = OMe, OAIkiI)
R1 ýl\ /”\
R2 x (100),
hazirlanmasina yönelik örnekler nadirdir ve ayrica bu tür bilesiklerin hazirlanmasina yönelik
mevcut olan genel olarak uygulanabilen herhangi bir prosedür yoktur. Raporlanan örnekler
asagidakileri içerir: bir N-bromlu enamidlerin (bilesik 100, X = Br) NaOCH3 ile sübstitüsyonu
(Bu/I. Chem. Soc. Jpn. 2 ile in-situ
trifloro asilasyonu (Eur. J. Org. Chem. 2007, 1491). Siklik oksim eterler birçok farkli asit
Birkaç örnek karsilik gelen anyonik türleri (bilesik
R3 F`>1 R3 R3
R1 \ `1. R1 /L/M
R2 (Bilesik 101) R2 R2 (Bilesik 102) yapmak
üzere alfa pozisyonunda (bilesik asidik bir proton tasiyan O-alkil
oksimlerin deprotonasyonunu açiklar.
381). Li(N(iPr)2 ve BuLi ile karsilastirildiginda KN(iPr)2'nin üstün bir reaktif oldugu
Reaksiyon adimi c), uygun bir sicaklikta (-78°C ila 20°C, solvente bagli) uygun bir atil aprotik
solvent (örnegin benzen, toluen, ksilen veya siklohekzan, eterler örnegin dialkileterler, etilen
glikol dimetil eter, dietilenglikol dimetil eter, tetrahidrofuran veya dioksan) içinde uygun bir
baz (KN(iPr)2, LiN(iPr)2 , KN(trimetiIsiIII)2 , BuLi, KN(iPr)2/KOtBu) (1-5 esdeger, tercihen 2
esdeger) ile formül II (tek izomer veya E/Z izomerlerinin bir karisimi) bilesiginin
deprotonasyonu araciligiyla gerçeklestirilebilir. Bu sekilde olusturulan anyon bilesik V'yi
vermek üzere bilesik VI ile muamele edilir. Reaksiyon yigin veya akis halinde veya ikisinin bir
kombinasyonu olarak gerçeklestirilebilir.
Formül V bilesigi
yenidir ve özellikle bulusa göre prosese yönelik gelistirilir ve dolayisiyla bulusun diger bir
amacini olusturur.
Mevcut bulusun tercih edilen diger bir düzenlemesinde formül V bilesiginin enantiyoselektif
indirgemesi gerçeklestirilebilir. Enamidlerin enantiyoselektif hidrojenasyonlari teknikte iyi
örnek olusturur ve genellikle yüksek verimde ve uygun kiral ligandlarinin kullanilmasi
durumunda iyi ila üstün enantiyomerik fazlalik ile ilerler. Bunun aksine, N-OAIkiI enamidlerin
(bilesik Olefinik
bagin enantiyoselektif indirgemesi ve (2) bu indirgemenin kemoselektif olmasi, nitrojen-
oksijen baginin indirgemesinden kaçinilarak formül V bilesiginden bilesik 1b'nin
hazirlanmasina yönelik eszamanli olarak karsilanmasi gereken iki gerekliliktir.
Reaksiyon adimi d), bir metal katalizörün (tercihen bir Rodyum (l) veya Rutenyum (ll)
kompleksinin, örnegin: [Rh(cod)2]OTf, [Rh(cod)2] BF4, [Ru(cod)2]OTFA ve [RuCl2(p-simen)]2
ve uygun bir kiral Iigandinin, tercihen örnegin asagidaki formüllere sahip olan Kimyasal
açiklananlar gibi bir di-fosfin Iigandinin:
133545-17-2
150971 -43-0
74839-84-2
155830-69-6
184095-69-0
G 210842-74-3
© 387868-06-6, uygun bir solvent veya solvent karisimi (tipik olarak
eterler örnegin dialkileterler, etilen glikol, dietilenglikol, tetrahidrofuran veya dioksan ve
alkoller örnegin metanol, etanol, propanol, bütanol ve izopropanolden derive) içinde
çözünmesi araciligiyla gerçeklestirilebilir.
Metal katalizör ve ligand 0.5 ila 2 araliginda bir oranda, tercihen 0.8 ile 1.5 arasindaki oranlar
ile kullanilir. Bu sekilde hazirlanan katalitik sistem akabinde formül V (10 ila 10000 fazlalik)
bilesigi ile kombine edilir ve paslanmaz çelik bir otoklav gibi uygun bir reaksiyon kabina
aktarilir, hidrojen gazi ve hizli karistirma ile basinçlandirma saglanir. 0.1 bar ila 15 MPa
araliginda basinçlar gereklidir ve bu kosullar altindaki reaksiyon süresi 0.5 saat ile 24 saat
araliginda olabilir. Reaksiyon sicakliklari 20°C ila 200°C araliginda olabilir, tercih edilenler
°C ila 100°C araligindaki sicakliklardir. Bu tür reaksiyonlarin yürütülmesinde tipik güvenlik
önlemleri uygulanir. Katalitik sistemin in-situ hazirlanmasina alternatif olarak, izole bir metal-
kiral ligand kompleksi kullanilabilir. Bu tür reaksiyon kosullari ile, formül Ib bilesigi %95'e
kadar verimde ve %95'e kadar enantiyomerik fazlalik ile elde edilmistir (HPLC eserlerine
bagli olarak) .
Hazirlik niteligindeki örnekler:
GCMS, Zebron phenomenex'ten bir kolon ile bir Thermo, MS: DSQ ve GC: TRACE GC ULTRA
°C/dakika, 320°C'de 2 dakika bekletme, toplam süre 12dakika. CI reaktif gazi: Metan, akis
1ml/dakika.
Kiral HPLC analizi: yöntem A
Waters'tan Otomatik Saflastirma Sistemi: 2767 numune Yöneticisi, 2489 UV/Görünür
Detektör, 2545 Dörtlü Gradyan Modülü. Kolon: Daicel CHIRALPAK® AS-SR, 3pm, 0.460m x
15cm. Mobil faz: ACN/MeOH/Su 35/5/60. Akis orani: 1.0 mI/dakika. Saptama: DAD
Numune konsantrasyonu: ACN/Su 80/20 içinde 1mg/mL. Enjeksiyon: 5uL
Kiral HPLC analizi: yöntem B
HPLC Waters UPLC - H sinifi. DAD Detektörü Waters UPLC. Kolon: Daicel CHIRALPAK® IC.
Numune konsantrasyonu: Hept/iPrOH 70/30 içinde 1mg/mL. Enjeksiyon: 2uL.
Örnek P1: formül IIIa'nin enantivomerik olarak zenqinlestirilmis (28)-N-metoksi-1-(2,4,6-
triklorofenillpropan-Z-amininin hazirlanmasi:
CH3 (Illa),
mmol) tetrahidrofuran (5ml) içinde çözünmüstür ve 0°C'ye isitilmistir. Boran-N,N-dietilanilin
kompleksi (0.18ml, 0.5mmol) akabinde eklenmistir ve ortaya çikan karisim 2 saat boyunca
0°C'de karistirilmistir bunun akabinde 3ml tetrahidrofuran içinde bir (E)-N-metoksi-1-(2,4,6-
triklorofenil)propan-2-imin (0.2679, 1 mmol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir. 35°C'ye
isitilmasi üzerine, ilave boran-N,N-dietilanilin kompleksi (0.18ml, 0.5mmol) damlatilarak
eklenmistir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat boyunca 35°C'de ve 16 saat boyunca ortam
sicakliginda karistirilmistir. 1ml metanol (damlatarak ekleme) ile reaksiyon karisiminin
söndürülmesi üzerine uçucu bilesenler bir döner buharlastirici üzerinde uzaklastirilmistir ve
karisim hidroklorik asit (10ml, ZM) ile muamele edilmistir ve 2 saat boyunca ortam sicakliginda
karistirilmistir.
Aköz solüsyon akabinde eter ile yikanmistir, NaOH (2M) ile baz haline getirilmistir ve tBuOMe
ile üç kez özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde
edilmistir) zenginlestirilmis N-metoksiamin vermek üzere buharlastirilmistir.
Enantiyomerik fazlalik: Yöntem A
R stereoizomer: Pik 1: 26.89 dakika; %394
S Stereoizomer: Pik 2: 28.35 dakika; %96.06
Örnek P2: formül Ib'nin enantivomerik olarak zenqinlestirilmis bilesiginin hazirlanmasi:
Diklorometan (5ml) içinde 3-diflorometiI-1H-pirazoI-4-karbonil klorid (0.91g; 4.7mmol) bir
solüsyonu 0°C'de diklorometan (7ml) içinde - yukarida hazirlandigi üzere - N-[2-(2,4-
6.4mmol) karistirilmis bir solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. Sogutma yigini
uzaklastirilmistir ve reaksiyon karisimi 1.5 saat boyunca ortam sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi akabinde ardisik olarak 1M NaOH (20ml), 1M HCI (20ml), tuzlu su (20ml)
ile yikanmistir ve akabinde sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solventin uzaklastirilmasi
akabinde kalinti, beyaz bir kati olarak 1.359 3-diflorometiI-1-metil-1H-pirazoI-4-karboksilik asit
üzerinde flas kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir (m.p. 98-102°C).
(S)-ile zenginlestirilmis O-metil-N-[1-metiI-2-(2,4,6-triklorofeniI)-etil]hidroksilaminin asilasyonu
durumunda retansiyon süreleri (S)-stere0izomer (2.41 dakika), (R)-stereoizomer (2.97 dakika)
olur ve enantiyomerik oran (S)-ile zenginlestirilmis O-metil-N-[1-metiI-2-(2,4.6-triklorofenil)-
etil]hidroksilamin ila (S)-ile zenginlestirilmis 3-difl0r0metiI-1-metiI-1H-pirazoI-4-karboksilik asit
Örnek P3: formül V bilesiginin hazirlanmasi:
Formül II bilesigi (izomerler E/Z'nin bir karisimi = 1 :
içinde çözünmüstür ve -30°C'ye sogutulmustur. Bu solüsyona, KN(trimetiIsiIiI)2”nin (40ml)
0.5M'Iik bir toluen solüsyonu sicakligin -25°C altinda kalmasini saglayan bir oranda
eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon ilave 10 dakika boyunca karistirilmistir ve THF (10ml)
içinde çözünen formül VI (3.899) bilesigi sicakligin -20°C altinda kalmasini saglayan bir
oranda eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon 0.3 saat boyunca -20 ila -30°C'de karistirilmistir.
Doymus bir aköz NH4CI (100ml) solüsyonu eklenmistir, reaksiyon ilave bir 10 dakika
boyunca karistirilmistir.
Ortaya çikan karisim EtOAc (2x 70ml) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar
tuzlu su ile yikanmistir, akabinde Na2804 üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre
edilmistir. Ortaya çikan kahverengi kütle flas kromatografisi (silika jel, EtOAc: heptan = 121)
araciligiyla saflastirilmistir. Fraksiyonlar Içeren ürün vakum altinda konsantre edilmistir ve
ortaya çikan yag bilesigin V renksiz kristallerini (1.939) vermek üzere eterden kristalize
edilmistir. Bu reaksiyon, formül V bilesigi (Z)-izomerinin reaksiyon sonrasinda büyük oranda
miktarda gözlemlenmemesi nedeniyle (E)-izomere yönelik oldukça selektiftir.
1H NMR (CDCI3, ;
Örnek P4: formül Ib'nin enantiyomerik olarak zenginlestirilmis bilesiginin hazirlanmasi:
altinda ayarlanmis 10ml'lik birSchIenksisesine yerlestirilmistir. Akabinde 4 ml gazi giderilmis metanol eklenmistir
ve bu turuncu solüsyon 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ikinci bir 25 mI'Iik
gazi giderilmis MeOH yerlestirilmistir. Berrak solüsyon 10 dakika boyunca karistirilmistir.
Akabinde, substrat ve katalizörün her ikisi kanül vasitasiyla önceden bir argon atmosferi
altinda ayarlanmis 50 m`lik bir paslanmaz çelik reaktöre aktarilmistir. Reaktör sizdirmaz hale
getirilmistir, argon ile üç çevrimde (1 bar/20 bar) temizlenmistir ve son olarak argon hidrojen
(4 çevrim ile degistirilmistir. Reaktör basinci 5 MPa hidrojene ayarlanmistir,
50°Ciye isitilmistir ve karistirma baslamistir. IPC numunesi 1.5 saat, 6 saat ve 21 saat
sonrasinda toplanmistir. 48 saatlik reaksiyon süresi sonrasinda, basinç serbest birakilmistir.
Ham ürün HPLC kullanilarak dönüsüm, kemoselektiflik ve enantiyomerik fazlaliga göre analiz
edilmistir. 48 saat sonrasindaki dönüsüm %99.8 olmustur, ürün lb %87 kemoselektiflik
ve %69 enantiyomerik fazlalik ile olusturulmustur.
1HNMR: (CDCIg, 400MHz):
Claims (1)
- ISTEMLER Formül (Ib) bilesiginin enantiyoselektif hazirlanmasina yönelik bir prosestir bu proses asagidaki adimlari içerir a) birformül (ll) bilesiginin (E)- veya (Z)-formunun CH3 (li), bir formül (Illa) bilesigi vermek üzere bir kiral amino-alkolün tek bir enantiyomeri varliginda boran kullanimi araciligiyla Indirgenmesi b) formül (Illa) bilesiginin, formül (IV) bilesigi ile asillenmesi (IV) veya c) bir formül (V) bilesigi vermek üzere formül (IV) bilesiginin formül (Il) bilesigi ile birlestirilmesi d) formül (V) bilesiginin hidrojen, bir katalizör ve bir kiral Iigand varliginda formül (Ib) bilesigini vermek üzere indirgenmesi. Istem lie göre formül (Ib) bilesiginin enantiyoselektif hazirlanmasina yönelik prosestir, bu proses asagidaki adimlari içerir a) birformül (II) bilesiginin (E)- veya (Z)-formunun bir formül (Illa) bilesigi vermek üzere bir kiral amino-alkolün tek bir enantiyomeri varliginda boran kullanimi araciligiyla indirgenmesi b) formül (Illa) bilesiginin, formül (IV) bilesigi ile asillenmesi 3 (IV). Istem 1'e göre formül (Ib) bilesiginin enantiyoselektif hazirlanmasina yönelik prosestir, bu proses asagidaki adimlari içerir 0) bir formül (V) bilesigi vermek üzere formül (IV) bilesiginin formül (II) bilesigi ile birlestirilmesi d) formül (V) bilesiginin hidrojen, bir katalizör ve bir kiral Iigand varliginda formül (Ib) bilesigine indirgenmesi. Istem 2inin prosesi olup, özelligi formül (Il) bilesiginin indirgemesinin bir kiral 1,2- amino-alkolün tek bir enantiyomeri varliginda boran etkisi vasitasiyla gerçeklestirilmesidir. Istem 1”e göre formül (Ib) bilesiginin enantiyoselektif hazirlanmasina yönelik prosestir, bu proses asagidaki adimlari içerir a) birformül (II) bilesiginin (E)- veya (Z)-f0rmunun CH3 (li), bir indirgeyici ajan olarak bir boran kompleksi ile bir kiral 1,2-amino-alkolün tek bir enantiyomeri varliginda, bir atil solvent içinde ve 0°C ila 60°C araligindaki sicakliklarda birformül (Illa) bilesigine indirgenmesi b) formül (Illa) bilesiginin bir atil solvent içinde, bir zayif baz varliginda ve -20°C ile 120°C araligindaki sicakliklarda formül (IV) bilesigi ile asillenmesi (IV) veya c) bir formül (V) bilesigini vermek üzere formül (IV) bilesiginin -78°C ila 25°C araligindaki sicaklikta, atil bir aprotik solvent içinde, uygun bazin KN(iPr)2, LiN(iPr)2 , KN(trimetiIsiIiI)2 , BuLi ve KN(iPr)2/KOtBu arasindan seçildigi, 1 ila 5 esdegerlik uygun bir baz ile formül (II) bilesiginin deprotonasyonu araciligiyla formül (II) bilesigi ile birlestirilmesi, akabinde formül (IV) bilesigi ile muamele edilmesi, d) formül (Ib) bilesigini vermek üzere 0.1bar ila 15MPa araligindaki basinçlarda hidrojen varliginda, 0.1 ila 0.0001 esdegerlik bir metal katalizör ve uygun bir kiral araligindaki oraninda, uygun bir solvent içinde ve 20°C ila 100°C araligindaki sicakliklarda formül (V) bilesiginin indirgenmesi. Istem 4 veya istem 5'e göre proses olup, özelligi boran kaynaginin bir boran dietilanilin kompleksi olmasidir. Formül (V) bilesigidir
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13173724 | 2013-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201816541T4 true TR201816541T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=48670450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/16541T TR201816541T4 (tr) | 2013-06-26 | 2014-06-19 | Bir pirazol-karboksamidin stereoselektif hazırlanmasına yönelik proses. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9637457B2 (tr) |
| EP (1) | EP3013801B1 (tr) |
| JP (1) | JP6464158B2 (tr) |
| CN (1) | CN105339352B (tr) |
| BR (1) | BR112015032393B1 (tr) |
| DK (1) | DK3013801T3 (tr) |
| ES (1) | ES2695163T3 (tr) |
| HU (1) | HUE040244T2 (tr) |
| PL (1) | PL3013801T3 (tr) |
| PT (1) | PT3013801T (tr) |
| TR (1) | TR201816541T4 (tr) |
| WO (1) | WO2014206855A1 (tr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016174042A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | BASF Agro B.V. | Pesticidal compositions |
| WO2017207368A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | BASF Agro B.V. | Fungicidal compositions |
| GB201818113D0 (en) * | 2018-11-06 | 2018-12-19 | Syngenta Participations Ag | Process |
| GB201818117D0 (en) * | 2018-11-06 | 2018-12-19 | Syngenta Participations Ag | Enantioselective process |
| GB201821036D0 (en) * | 2018-12-21 | 2019-02-06 | Syngenta Participations Ag | Nematicidal compositions |
| CA3204213A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Steven Cosky | Method for the control or suppression of phytopathogenic bacteria |
| TW202412626A (zh) | 2022-08-16 | 2024-04-01 | 瑞士商先正達農作物保護股份公司 | 新用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4255249B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2009-04-15 | キッセイ薬品工業株式会社 | 回収再使用の容易な光学活性アミノアルコールの塩、および該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法 |
| JP2006077169A (ja) * | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Nippon Kasei Chem Co Ltd | 光学活性アセチレン化合物、アセチレン系重合体およびその製造方法 |
| EP1787981A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-23 | Bayer CropScience S.A. | New N-phenethylcarboxamide derivatives |
| GB0601286D0 (en) * | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| PT2364293E (pt) * | 2008-12-05 | 2013-04-26 | Syngenta Participations Ag | Novas pirazol-4-n-alcoxicarboxamidas como microbiocidas |
| AR083112A1 (es) * | 2010-10-01 | 2013-01-30 | Syngenta Participations Ag | Metodo para controlar enfermedades fitopatogenas y composiciones fungicidas utiles para dicho control |
-
2014
- 2014-06-19 US US14/892,386 patent/US9637457B2/en active Active
- 2014-06-19 ES ES14731950T patent/ES2695163T3/es active Active
- 2014-06-19 DK DK14731950.3T patent/DK3013801T3/en active
- 2014-06-19 JP JP2016522404A patent/JP6464158B2/ja active Active
- 2014-06-19 TR TR2018/16541T patent/TR201816541T4/tr unknown
- 2014-06-19 EP EP14731950.3A patent/EP3013801B1/en active Active
- 2014-06-19 HU HUE14731950A patent/HUE040244T2/hu unknown
- 2014-06-19 PL PL14731950T patent/PL3013801T3/pl unknown
- 2014-06-19 PT PT14731950T patent/PT3013801T/pt unknown
- 2014-06-19 CN CN201480036398.2A patent/CN105339352B/zh active Active
- 2014-06-19 BR BR112015032393-6A patent/BR112015032393B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-19 WO PCT/EP2014/062936 patent/WO2014206855A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL3013801T3 (pl) | 2019-01-31 |
| EP3013801B1 (en) | 2018-08-22 |
| DK3013801T3 (en) | 2018-11-26 |
| US9637457B2 (en) | 2017-05-02 |
| HUE040244T2 (hu) | 2019-02-28 |
| CN105339352B (zh) | 2018-06-29 |
| BR112015032393A2 (pt) | 2017-07-25 |
| EP3013801A1 (en) | 2016-05-04 |
| US20160108001A1 (en) | 2016-04-21 |
| BR112015032393B1 (pt) | 2020-11-17 |
| PT3013801T (pt) | 2018-11-16 |
| WO2014206855A1 (en) | 2014-12-31 |
| CN105339352A (zh) | 2016-02-17 |
| ES2695163T3 (es) | 2019-01-02 |
| JP6464158B2 (ja) | 2019-02-06 |
| JP2016525084A (ja) | 2016-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201816541T4 (tr) | Bir pirazol-karboksamidin stereoselektif hazırlanmasına yönelik proses. | |
| Marcum et al. | Chiral pincer carbodicarbene ligands for enantioselective rhodium-catalyzed hydroarylation of terminal and internal 1, 3-dienes with indoles | |
| Gridnev et al. | Asymmetric Hydrogenation Catalyzed by (S, S)‐R‐BisPast;‐Rh and (R, R)‐R‐MiniPHOS Complexes: Scope, Limitations, and Mechanism | |
| Wang et al. | Easy access to enamides: a mild nickel-catalysed alkene isomerization of allylamides | |
| JP5674059B2 (ja) | ルテニウム錯体を含む水素移動反応用触媒及び水素移動反応物の製造方法 | |
| WO2007007646A1 (ja) | 均一系不斉水素化反応用触媒 | |
| Zhu et al. | Enantioselective hydrogenation of (Z)-and (E)-β-arylenamides catalyzed by rhodium complexes of monodentate chiral spiro phosphorous ligands: a new access to chiral β-arylisopropylamines | |
| WO2009144906A1 (ja) | アルミニウム錯体とその使用 | |
| Tang et al. | Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation | |
| AU2005305640B2 (en) | Sulphonylated diphenylethylenediamines, method for their preparation and use in transfer hydrogenation catalysis | |
| Flahaut et al. | Palladium catalyzed asymmetric allylic alkylation using chelating N-heterocyclic carbene–amino ligands | |
| JP4286486B2 (ja) | ルテニウム化合物、ジアミン配位子および光学活性アルコールの製造方法 | |
| Roszkowski et al. | Novel (R)-(+)-limonene-derived ligands: synthesis and application in asymmetric transfer hydrogenations | |
| CN106083908A (zh) | 一种合成α‑烯基硅烷类化合物的方法 | |
| JP6461939B2 (ja) | ケトン類を不斉還元するための新規なルテニウム触媒及びその使用 | |
| RU2529996C2 (ru) | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина | |
| Doran et al. | Neutral vs. cationic rhodium (I) complexes of bulky N-phosphino sulfinamide ligands: Coordination modes and its influence in the asymmetric hydrogenation of Z-MAC | |
| JPWO2019208023A1 (ja) | 光学活性希土類錯体、この錯体からなる不斉触媒、及び、この不斉触媒を用いた光学活性有機化合物の製造方法 | |
| CN110494412A (zh) | 手性金属配合物 | |
| CN103980312B (zh) | 一种n杂环双膦配体及其合成方法 | |
| WO2015178847A1 (en) | Process for the preparation of chiral amines by asymmetric hydrogenation of prochiral oximes | |
| US20140330012A1 (en) | Paracyclophane-based ligands, their preparation and use in catalysis | |
| WO2005056513A1 (en) | Asymmetric imine hydrogenation processes | |
| Jin et al. | Palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation using ephedrine-derived phosphinooxazolidines | |
| JP2008231097A (ja) | 光学活性３−キヌクリジノールの製造方法 |