CN107445999B - 金属络合物、制备方法和应用及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属络合物、制备方法和应用及其中间体。本发明通过将一种手性双膦配体或者其金属络合物作为催化剂用于纯烷基类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应，实现了对手性环状胺类化合物的合成，该手性双膦配体或其金属络合物在该不对称氢化反应中催化效率高，产物手性纯度好，底物适应范围大。

Description

金属络合物、制备方法和应用及其中间体
技术领域
本发明涉及金属络合物、制备方法和应用及其中间体。
背景技术
很多具有生物活性的天然产物及药物分子都具有手性哌啶烷、手性吡咯烷或者手性环己烷的结构，如下所示：
Figure GDA0002594285630000011
对于“手性哌啶烷、手性吡咯烷或者手性环己烷”等核心骨架的构建最简洁高效的方法便是通过对环状四取代烯酰胺进行不对称氢化来实现。但是，目前已发展的对四取代烯酰胺的不对称氢化反应往往需要底物中存在一个活化官能团。而对于含有非活化的纯烷基类四取代环状烯酰胺结构的底物的不对称氢化反应，目前没有任何一例成功的报道。因此，如何提供一种可实现对纯烷基类四取代环状烯酰胺的高效不对称氢化反应的方法，是本领域的研发难点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中对纯烷基类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应时对映选择性差的问题，从而提供了一种金属络合物、制备方法和应用及其中间体。本发明通过将一种手性双膦配体或者其金属络合物作为催化剂用于纯烷基类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应，实现了对手性环状胺类化合物的合成，该手性双膦配体或其金属络合物在该不对称氢化反应中催化效率高，产物手性纯度好，底物适应范围大。
本发明提供了一种如式1或式1’所示的金属络合物：
Figure GDA0002594285630000021
其中，*标位置代表手性中心；
式1或1’所示的金属络合物为单一异构体、消旋体、任意比例的对映异构体、或任意比例的非对映异构体；
R1为氢、C1～C10的烷基(例如C1～C6的烷基)、取代或未取代的C1～ C6的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、N,N-二取代氨基、C3～C30的环烷基(例如金刚烷)、卤素、或者取代或未取代的C6～C14的芳基；
其中，所述的取代或未取代的C1～C6的烷氧基的取代基为C6～C20的芳基(例如苯基、萘基或者蒽基)；
所述的N,N-二取代氨基的取代基相同或不同，所述取代基各自独立地为取代或未取代的C1～C4的烷基(例如甲基、乙基或丙基)，或C6～C14的芳基 (例如苯基)；所述取代或未取代的C1～C4的烷基的取代基为C6～C10的芳基 (例如苯基)；
所述的取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基为卤素、C1～C3的烷基、 C1～C3的卤代烷基或者C1～C3的烷氧基；
R2和R2’各自独立地为OR；所述R为氢、取代或未取代的C2～C10的烷基(例如C3～C6的烷基，再例如丙基或丁基)、取代或未取代的C6～C20的芳基(例如C6～C14的芳基)、或者
Figure GDA0002594285630000031
所述的取代或未取代的C2～C10的烷基的取代基为取代或未取代的 C6～C14的芳基(例如苯基、萘基或蒽基)；所述取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基为C1～C3的烷基(例如选自甲基、乙基和丙基中的一种或多种)、 C6～C12的芳基(例如苯基)、卤素(例如选自F、Cl、Br和I中的一种或多种)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基)或者C1～C3的卤代烷基(例如CF3)；
所述取代或未取代的C6～C20的芳基的取代基为C1～C3的烷基(例如选自甲基、乙基和丙基中的一种或多种)、卤素(例如选自F、Cl、Br和I中的一种或多种)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基)或者C1～C3的卤代烷基(例如 CF3)；
所述R2和R2’仅当由于立体构型差异会导致不同，其余情况时R2和R2’均相同；
R3为叔丁基，苯基，环己基或蒽基；
X为氧、碳、或取代或未取代的氮原子；所述取代或未取代的氮原子中的取代基为C1～C3的烷基(例如甲基)；
M为Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au；
N为SbF6、OTf或者BF4；
L为OAc、
Figure GDA0002594285630000041
或者
Figure GDA0002594285630000042
本发明中，所述式1或式1’所示的化合物的结构可为如下结构：
Figure GDA0002594285630000043
本发明中，所述R1为取代或未取代的C1～C3的烷氧基时，R1可为取代或未取代的甲氧基；例如苄氧基。
所述R2和R2’可各自独立地为
Figure GDA0002594285630000044
Figure GDA0002594285630000051
当R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000052
存在构型差异时，较佳地，R2为
Figure GDA0002594285630000053
R2’为
Figure GDA0002594285630000054
当R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000055
存在构型差异时，较佳地，R2为
Figure GDA0002594285630000056
R2’为
Figure GDA0002594285630000057
当R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000061
存在构型差异时，较佳地，R2为
Figure GDA0002594285630000062
R2’为
Figure GDA0002594285630000063
当R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000064
时，存在构型差异时，较佳地，R2为
Figure GDA0002594285630000065
R2’为
Figure GDA0002594285630000066
较佳地，本发明中，所述R1为氢或取代或未取代的C1～C3的烷氧基；
所述R2和R2’各自独立地为
Figure GDA0002594285630000067
Figure GDA0002594285630000068
Figure GDA0002594285630000071
更佳地，当R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000072
存在构型差异时，R2为
Figure GDA0002594285630000073
R2’为
Figure GDA0002594285630000074
当R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000075
存在构型差异时，R2为
Figure GDA0002594285630000076
R2’为
Figure GDA0002594285630000077
当 R2和R2’为
Figure GDA0002594285630000078
存在构型差异时，R2为
Figure GDA0002594285630000079
R2’为
Figure GDA00025942856300000710
当R2和R2’为
Figure GDA00025942856300000711
时，存在构型差异时，R2为
Figure GDA00025942856300000712
R2’为
Figure GDA00025942856300000713
所述R3为叔丁基；所述X为氧。
本发明中，所述如式1所示的金属络合物的结构可为：
Figure GDA0002594285630000081
本发明还提供了一种如式2或式2’所示的化合物：
Figure GDA0002594285630000082
其中，R1、R2、R2’、R3和X的定义如前所述。
本发明中，所述式2和式2’所示的化合物可为如下所示的化合物：
Figure GDA0002594285630000083
本发明中，所述式2所示的化合物的结构可为以下任一结构：
Figure GDA0002594285630000091
Figure GDA0002594285630000101
本发明中，所述式2’所示的化合物可为如下所示的化合物：
Figure GDA0002594285630000102
本发明还提供了一种如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者，如式2或式2’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示化合物；所述溶剂选自醇类溶剂(例如直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，再例如选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳香类溶剂(例如甲苯和/或氟苯) 中的一种或多种；
Figure GDA0002594285630000111
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为M(L)2N；所述配体为如式2或式2’所示化合物；所述溶剂选自醇类溶剂(例如直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，再例如选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳香类溶剂(例如甲苯和/或氟苯)中的一种或多种；
Figure GDA0002594285630000121
各取代基定义如前所述。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述环状烷基四取代烯酰胺的结构均可为式I所示的化合物所示的结构：
Figure GDA0002594285630000122
所述
Figure GDA0002594285630000123
中的环上的原子数目为4，5，6或7；X’为C或杂原子； R为C1～C6的烷基或环烷基；R’为C1～C6的烷基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；m为0，1，2，3，4或5。
所述式I所示的化合物可选自以下任一结构：
Figure GDA0002594285630000131
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用或如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述氢气的压力均可为300～500psi。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂的摩尔用量可为所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量的0.01～0.04％，例如0.02～0.025％。
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂和所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量比可为1:1～1:2，例如1:1.2。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述环状烷基四取代烯酰胺在所述溶剂中的摩尔体积比可为 3:1～8:1，例如6:1；
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用和如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中所述的不对称氢化反应的温度均可为室温～50℃。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用和如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中所述的不对称氢化反应的时间可通过高压釜压力稳定，氢气压力不再降低进行反应终点的确认。
所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用的一较佳实施例中，所述如式1或式1’所示的化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将如式I所示的环状烷基四取代烯酰胺进行如下所示的不对称氢化反应；
Figure GDA0002594285630000141
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用的一较佳实施例中，所述如式1或式1’所示的化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将如式I或式1’所示的环状烷基四取代烯酰胺进行如下所示的不对称氢化反应，
Figure GDA0002594285630000142
本发明另一较佳实施例中，所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将式III所示化合物进行如下所示的不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示化合物；醇类溶剂(例如直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，再例如选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳香类溶剂(例如甲苯和/或氟苯)中的一种或多种；
Figure GDA0002594285630000151
更佳地，所述溶剂为甲醇；所述R为三氟甲磺酰基；
所述催化剂为
Figure GDA0002594285630000152
本发明还提供了一种如式1或式1’所示金属络合物的制备方法，其包含以下步骤：无水无氧条件下，在溶剂的作用下，将式2或式2’所示化合物和 M(L)2N进行如下所示的配体交换反应，即可；
Figure GDA0002594285630000153
Figure GDA0002594285630000161
所述配体交换反应中，所述溶剂可为四氢呋喃；所述四氢呋喃较佳地为超干四氢呋喃；所述超干四氢呋喃是指四氢呋喃的质量百分含量在99.9％以上。
所述配体交换反应中，所述式2或式2’所示化合物与M(L)2N的摩尔用量比可为本领域内该类反应的常规用量比，例如0.8:1～1.5:1，再例如1:1～1.2:1。
所述配体交换反应中，所述式2或式2’所示化合物和所述溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应的常规用量，例如0.04～0.08mol/L，再例如 0.067mol/L。
所述配体交换反应的温度可为20～50℃，例如室温。
所述配体交换反应的时间可为根据反应体系颜色不再变化判断反应终点，一般为30分钟左右。
所述配体交换反应还可包含后处理，例如析晶；所述析晶时可采用乙醚，较佳地为超干脱气乙醚。
较佳地，所述如式1所示金属络合物可有以下方法制备得到，其包含以下步骤，无水无氧条件下，将式2或式2’所示化合物和M(L)2N进行密封，加入四氢呋喃，搅拌，即可。
本发明中，室温是指温度为20℃～30℃。
所述式2或式2’所示化合物可由以下方法制备得到，其包含以下步骤：溶剂中，在活化剂和还原剂作用下，将式3或者式3’所示的化合物进行如下所示的还原反应，即可；
Figure GDA0002594285630000171
所述的活化剂可为四异丙氧基钛和/或三乙胺。
所述的还原剂可为聚甲基聚硅烷氧和/或HSiCl3。
所述的还原反应中，所述溶剂可为四氢呋喃。
所述的还原反应中，所述活化剂和所述式3或者式3’所示化合物的摩尔用量比可参考本领域该类反应的常规用量例如2:1～5:1，再例如3:1。
所述的还原反应中，所述还原剂和所述式3或者式3’所示化合物的质量比可参考本领域该类反应的常规用量，例如2:1～6:1，再例如3:1～5:1。
所述的还原反应的温度可为室温至80℃，例如50℃～80℃。
所述的还原反应的时间可根据C-NMR监测反应终点。
所述的还原反应还可包括后处理，所述后处理可采用本领域内该类反应的后处理操作方法，例如采用冷却、蒸干溶剂、分层萃取、合并有机相和/或纯化等方法；
所述冷却可冷却至室温；
所述蒸干溶剂可采用真空泵进行；
所述分层萃取可加入氢氧化钠水溶液例如30％的氢氧化钠水溶液)后进行分层萃取；所述萃取时可采用乙醚作为萃取剂进行多次(例如)萃取；
所述纯化可在氮气保护下采用中性氧化铝柱进行纯化，洗脱剂为正己烷: 乙醚＝3:1(体积比)。
本发明还提供了一种如式2或式2’所示的化合物的制备方法，其包含以下步骤：溶剂中，在活化剂和还原剂的作用下，将式3或者式3’所示的化合物进行如下所示的还原反应，即可；
Figure GDA0002594285630000181
所述的活化剂可为四异丙氧基钛和/或三乙胺。
所述的还原剂可为聚甲基聚硅烷氧和/或HSiCl3。
所述的还原反应中，所述溶剂可为四氢呋喃。
所述的还原反应中，所述活化剂和所述式3或者式3’所示化合物的摩尔用量比可参考本领域该类反应的常规用量例如2:1～5:1，再例如3:1。
所述的还原反应中，所述还原剂和所述式3或者式3’所示化合物的质量比可参考本领域该类反应的常规用量，例如2:1～6:1，再例如3:1～5:1。
所述的还原反应的温度可为室温至80℃，例如50℃～80℃。
所述的还原反应的时间可根据C-NMR监测反应终点。
所述的还原反应还可包括后处理，所述后处理可采用本领域内该类反应的后处理操作方法，例如采用冷却、蒸干溶剂、分层萃取、合并有机相和/或纯化等方法；
所述冷却可冷却至室温；
所述蒸干溶剂可采用真空泵进行；
所述分层萃取可加入氢氧化钠水溶液例如30％的氢氧化钠水溶液)后进行分层萃取；所述萃取时可采用乙醚作为萃取剂进行多次(例如)萃取；
所述纯化可在氮气保护下采用中性氧化铝柱进行纯化，洗脱剂为正己烷: 乙醚＝3:1(体积比)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种新的配体及金属络合物实现了对纯烷基类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应的问题，采用该方法中的配体或金属络合物在该不对称氢化反应中催化效率高，产物手性纯度好。
附图说明
图1为化合物3-21的氢谱
图2为化合物3-21的二维谱
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
配体L10的合成
Figure GDA0002594285630000191
化合物5-49的合成：取一个250mL的三口瓶加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-47(10g,44.2mmol,1.0equiv)和碳酸钾(30.5g,221mmol, 5.0equiv)，加入乙腈(20mL)溶解。室温下向体系中缓慢加入，5分钟加完，苄溴(7.9mL,66.3mmol,1.5equiv)。室温下搅拌3小时，反应结束后，将反应体系直接旋干，柱层析分离得白色固体产物5-49，13.2g，收率94％。化学纯度：>99％；反应原料手性纯度要>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47～7.49(m,2H),7.31～7.41(m,4H), 6.52～6.58(m,2H),5.20(m,2H),4.41～4.56(m,2H),1.26(d,J＝16.6HZ,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8(d,J＝16.6HZ),160.4(d,J＝1.9HZ),136.5, 136.0,128.6,128.1,127.4,106.7(d,J＝5.2HZ),104.7(d,J＝5.5HZ),77.2,70.7, 66.3(d,J＝59.2HZ),33.7(d,J＝73.9HZ),24.7；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 63.9(s)；EI-MS:m/z 316.0[M]+；HRMS(EI)m/z calcd forC18H21O3P(M+): 316.1228,found:316.1232.[α]D 22:38.0°(c＝1.25,CHCl3)。
化合物5-50的合成：取一个Schlenk管烘干，加入化合物5-49(12.3g,38.9 mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入THF(40mL)，温度降至-78℃，缓慢滴加(10分钟加完)LDA(23.3mL,2.0M solution in THF,46.7mmol,1.2equiv)，将体系置于-78℃反应一个小时。向反应体系中分三批加入异辛酸铜(40.8g, 116.7mmol,3equiv)，-78℃反应1小时后移至室温下反应过夜。反应结束后，向反应体系中加入氨水(10％，40mL)和二氯甲烷(40mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：Etic:MeOH ＝20:1，体积比)，得白色固体产物5-50，11.5g，收率：94％，化学纯度：>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52～7.54(m,4H),7.41(t,J＝7.4HZ,4H), 7.31～7.36(m,2H),7.24～7.28(m,2H),6.52～6.54(m,2H),6.23(d,J＝8.2HZ, 2H),5.25～5.27(m,2H),5.18(m,4H),1.26(d,J＝15.9HZ,18H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ166.1(m),160.3,136.2,136.1,128.5,127.9,127.3,106.7,104.7, 72.2～73.0(m),70.5,33.7～34.6(m),24.3；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.9(s)；ESI-MS:m/z 631.1[M+H]+,653.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C36H41O6P2]+:631.2373；found:631.2386.[α]D 24:-130.2°(c＝0.86,CHCl3).
化合物5-51的合成：取一个玻璃内衬管，加入搅拌子，加入化合物5- 50(11.5g,18.2mmol,1.0equiv)，加入甲醇(20mL)溶解。室温下向体系中加入Pd(OH)2/C(20％)(2.1g,1.82mmol,0.1equiv)。将反应体系置于高压反应釜中，充入氢气(200psi)，40℃反应8小时。反应结束后，将反应釜冷却至室温，粗体系用硅藻土过滤除掉金属，浓缩有机相，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc: MeOH＝10:1)得白色固体化合物5-51，7.5g，收率：91％，化学纯度：>99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(t,J＝8.2HZ,2H),6.48(dd,J＝8.0HZ, 3.9HZ,2H),6.09(dd,J＝8.2HZ,2.6HZ,2H),5.21(m,2H),1.31(d,J＝16.4HZ, 18H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ165.9(m),159.8,136.6,107.9(m),103.5 (m),99.3(d,J＝97.0HZ),72.3(m),33.6(m),23.0；31P NMR(162MHz,CD3OD) δ65.8(s)；ESI-MS:m/z 451.0[M+H]+,473.0[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C22H29O6P2]+:451.1434；found:451.1432.[α]D 24:-336.6°(c＝0.4， MeOH)。
Figure GDA0002594285630000211
化合物5-52的合成：取一个三口瓶加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(200mg,0.45mmol,1.0equiv)和碳酸钾(307mg,2.23mmol,5.0 equiv)，加入DMF(5mL)溶解。室温下向体系中缓慢加入(2分钟加完)碘代异丙烷(133μL,1.34mmol,3.0equiv)。70℃搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得白色固体产物5-52，219mg, 92％)，收率：92％，化学纯度：>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.2HZ,2H),6.43(dd,J＝8.2,4.0 HZ,2H),6.16(dd,J＝8.2,2.8HZ,2H),5.17(m,2H),4.65(heater,J＝6.0HZ,2H), 1.41(d,J＝5.9HZ,6H),1.38(d,J＝6.0HZ,6H),1.29(d,J＝16.7HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1(m),159.4,136.8,110.7,109.2,105.0～105.6(m), 100.5～101.5(m),72.2～73.0(m),71.1,33.7～34.6(m),24.1,21.7(d,J＝15.3HZ), 20.7(d,J＝14.7HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ68.7(s)；ESI-MS:m/z 535.2 [M+H]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C28H41O6P2]+:535.2373；found: 535.2377.[α]D 23:-126.2°(c＝0.63,CHCl3)。
配体L10的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-52(200mg,0.40mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛 (341mg,1.2mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌 10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL),注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂：hexane/ether 3:1，体积比)，得白色固体产物L10(154mg,0.31mmol。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率82％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J＝8.1HZ,2H),6.52(dd,J＝8.1,0.5 HZ,2H),6.45(m,2H),4.94(t,J＝1.8HZ,2H),4.64(heptet,J＝5.9HZ,2H), 1.35～1.37(m,12H),1.01～1.04(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8, 160.0(t,J＝6.2HZ),131.8,110.9(m),105.2,104.3,86.35(m),70.2,32.3(t,J＝ 10.5HZ),27.5(t,J＝7.3HZ),22.2,22.0；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-5.5(s)； ESI-MS:m/z503.1[M+H]+,525.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C28H41O4P2]+:503.2475；found:503.2474.[α]D 24:-130.9°(c＝0.35,CHCl3)。
实施例2
配体L12的合成
Figure GDA0002594285630000231
配体L12的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-50(200mg,0.32mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛 (273mg,0.96mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌 10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L12(177mg,0.30mmol,93％)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)，收率：93％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47～7.49(m,4H),7.38～7.42(m,4H), 7.32～7.35(m,2H),7.20(t,J＝8.1HZ,2H),6.59(d,J＝8.1HZ,2H),6.53～6.55(m, 2H),5.13～5.20(m,4H),4.99(t,J＝1.9HZ,2H),1.05(m,18H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ164.8,160.8(m),137.1,132.1,128.4,127.7,127.1,110.2,105.1, 104.4,86.4,70.2,32.4(m),27.5(m)；31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-6.0(s)；ESI- MS:m/z 599.2[M+H]+,621.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C36H41O4P2]+:599.2475；found:599.2470.[α]D 24:91.7°(c＝1.48,CHCl3)。
实施例3
配体L16的合成
Figure GDA0002594285630000241
化合物5-54的合成：取一个三口瓶加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-47(200mg,0.88mmol,1.0equiv)和碳酸钾(607mg,4.40mmol,5.0 equiv)，加入DMF(5mL)溶解。室温下向体系中在2分钟之内缓慢加入2-溴溴苄(331mg,1.33mmol,1.5equiv)。50℃搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1)得白色固体产物5-54(340mg)，收率：97％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6HZ,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.0 HZ,1H),7.35～7.41(m,2H),7.19(td,J＝7.9,1.6HZ,1H),6.58(dd,J＝8.2,2.9 HZ,1H),6.53(dd,J＝8.2,4.1HZ,1H),5.19～5.30(m,2H),4.40～4.58(m,2H), 1.27(d,J＝2.0HZ,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.7(d,J＝16.8HZ), 160.0(d,J＝16.8HZ),136.6,135.2,132.4,129.3,129.0,127.8,121.7,106.9(d,J ＝5.3HZ),104.6(d,J＝5.5HZ),102.9(d,J＝92.0H),69.8,66.2(d,J＝59.6H), 33.8(d,J＝73.7H),24.6(d,J＝0.9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ64.0(s)； EI-MS:m/z 394.0[M]+；HRMS(EI)m/z calcd for C18H20O3BrP(M+):394.0333, found:394.0329.[α]D 23:51.8°(c＝0.20,CHCl3).
化合物5-55的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-54(330mg,0.84mmol,1.0equiv)，醋酸钯(9.4mg,0.04mmol,5％ equiv)，三苯基膦(11.0mg,0.04mmol,5％equiv)，PivOH(25.7mg,0.25mmol, 30％equiv)和碳酸钾(348mg,2.52mmol,3.0equiv)。加入DMA(5mL)溶解。 100℃搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(10mL)和二氯甲烷 (10mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1，体积比)得白色固体产物5-55(230mg)。收率88％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.6HZ,1H),7.61(d,J＝7.6HZ, 1H),7.39(td,J＝7.7,1.0HZ,1H),7.27～7.31(m,1H),7.16(d,J＝7.4HZ,1H), 6.67(dd,J＝8.5,2.1HZ,1H),5.27(q,J＝13.2HZ,2H),4.46～4.63(m,2H),1.32 (d,J＝16.3HZ,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5(d,J＝16.9HZ),156.3 (d,J＝2.2HZ),130.4(d,J＝1.4HZ),129.3,129.2(d,J＝1.1HZ),128.7,127.4, 124.7,121.2,116.5(d,J＝6.0HZ),107.4(d,J＝5.6HZ),102.9(d,J＝91.8HZ), 69.0,66.6(d,J＝59.3HZ),33.7(d,J＝73.7HZ),24.5(d,J＝1.0HZ)；31P NMR (162MHz,CDCl3)δ63.6(s)；EI-MS:m/z 314.0[M]+；HRMS(EI)m/z calcd forC18H19O3P(M+):314.1072,found:314.1067.[α]D 23:39.2°(c＝0.92,CHCl3).
化合物5-56的合成：取一个Schlenk管烘干，加入化合物5-55(210mg, 0.67mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入THF(5mL)，温度降至-78℃，缓慢滴加LDA(0.4mL,2.0Msolution in THF,0.8mmol,1.2equiv)，-78℃反应一个小时。向反应体系中缓慢加入异辛酸铜(701.3mg,2.0mmol,3equiv)，-78℃反应1小时后移至室温下反应过夜。反应结束后，向反应体系中加入氨水 (10％，10mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5mL ×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1)得白色固体产物5- 56(150mg)，收率72％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.6,1.3HZ,2H),7.58(d,J＝7.7 HZ,2H),7.38(t,J＝7.6HZ,2H),7.27～7.31(m,2H),7.17(m,2H),6.36(d,J＝8.5 HZ,2H),5.24～5.38(m,6H),1.31(d,J＝14.9HZ,18H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ165.8,156.1,130.0,129.5,129.2,128.7,127.4,124.8,121.2,116.5, 107.3,102.5(d,J＝98.2HZ),73.3(m),68.9,33.8～34.6(m),24.2；31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ61.2(s)；ESI-MS:m/z 627.6[M+H]+,649.6[M+Na]+；HRMS(ESI) calculated for[M+H,C36H37O6P2]+:627.2063；found:627.2060.[α]D 24:392.8°(c ＝0.73,CHCl3)。
配体L16的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-56(130mg,0.21mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(4mL) 溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,0.3mL)和四异丙氧基钛(0.3mL，1.04mmol，5equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL ×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂：hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L16(110mg)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率：89％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.5HZ,2H),7.63(d,J＝7.6HZ, 2H),7.38(t,J＝7.0HZ,2H),7.38(td,J＝7.4,1.0HZ,2H),7.15(m,2H),6.70(d, J＝8.4HZ,2H),5.14～5.21(m,4H),5.06(t,J＝2.0HZ,2H),1.06～1.09(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,156.8(t,J＝6.5HZ),130.4,129.8,128.5, 126.7,126.6,124.6,121.3,116.1,110.0(m),105.8,86.9～87.0(m),68.8,32.3(t,J ＝10.0HZ),27.4(t,J＝7.3HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.6(s)；ESI-MS: m/z 595.1[M+H]+,617.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C36H37O4P2]+:595.2162；found:595.2166.[α]D 24:93.6°(c＝0.51,CHCl3)。
实施例4
配体L18的合成
Figure GDA0002594285630000271
化合物5-58的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-57(0.48mL,4.0 mmol,6.0equiv)，三苯基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL) 溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7 mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(5 mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1，体积比)得白色固体产物5- 58(382mg)，收率87％。化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.39(m,10H),7.07(t,J＝8.2HZ,2H), 6.22(dd,J＝8.2,3.8HZ,2H),6.15(dd,J＝8.3,2.5HZ,2H),5.33(q,J＝6.4HZ, 2H),5.26(m,2H),1.73(d,J＝6.4HZ,6H),1.36(d,J＝16.2HZ,18H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ166.2(m),159.7,142.8,135.9,128.8,127.7,125.5,119.9, 106.5(m),106.3(m),78.2,72.3～73.1(m),33.7～34.6(m),24.5,24.4；31P NMR (162MHz,CDCl3)δ61.9(s)；ESI-MS:m/z 659.2[M+H]+,681.1[M+Na]+；HRMS (ESI)calculated for[M+H,C38H45O6P2]+:659.2686；found:659.2678.[α]D 24:- 321.7°(c＝0.18,CHCl3).
配体L18的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-58(300mg,0.46mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛(392 mg,1.38mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L18(263mg)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率：92％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.43(m,10H),7.04(t,J＝8.1HZ,2H), 6.48(d,J＝8.0HZ,2H),6.32(m,2H),5.36(q,J＝6.4HZ,2H),4.99(t,J＝1.9HZ, 2H),1.65(d,J＝6.4HZ,6H),1.08～1.11(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.7,160.3(t,J＝6.3HZ),143.3,131.8,128.5,127.5,125.7,111.1(t,J＝5.2HZ), 106.8,104.8,86.5(m),77.7,77.2,32.3(m),27.6(t,J＝7.4HZ)；31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ-5.0(s)；ESI-MS:m/z 627.2[M+H]+,649.2[M+Na]+；HRMS(ESI) calculated for[M+H,C38H45O4P2]+:627.2788；found:627.2786.[α]D 24:-137.4°(c ＝0.47,CHCl3)。
实施例5
配体L19的合成
Figure GDA0002594285630000281
化合物5-60的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-59(0.48mL,4.0 mmol,6.0equiv)，三苯基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL) 溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7 mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(5 mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体产物5-60(373 mg)。收率85％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(m,4H),7.38(m,4H),7.25～7.28(m,2H), 7.02(t,J＝8.2HZ,2H),6.29(dd,J＝8.2,3.7HZ,2H),5.96(dd,J＝8.2,2.6HZ, 2H),5.47(q,J＝6.3HZ,2H),5.24(m,2H),1.68(d,J＝6.4HZ,6H),1.34(d,J＝ 16.1HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8～166.0(m),159.2,142.4, 135.7,128.7,127.5,125.7,106.0(m),105.8(m),102.4～103.4(m),76.4,72.2～73.0 (m),33.8～34.6(m),24.4,24.2；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.5(s)；ESI-MS: m/z 659.2[M+H]+,681.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C38H45O6P2]+:659.2686；found:659.2679.[α]D 23:-79.5°(c＝1.8,CHCl3).
配体L19的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-60(300mg,0.46mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛(392 mg,1.38mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L19(243mg)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率85％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,4H),7.34(m,4H),7.24～7.28(m,2H), 7.00(t,J＝8.1HZ,2H),6.41(d,J＝8.0HZ,2H),6.32(m,2H),5.48(q,J＝6.4HZ, 2H),4.95(m,2H),1.65(d,J＝6.4HZ,6H),1.11～1.14(m,18H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ164.7,159.7(t,J＝6.2HZ),143.1,131.8,128.5,127.3,125.6, 110.4(m),105.4,104.5,86.7(m),77.2,75.6,32.4(t,J＝10.3HZ),27.6(t,J＝7.2 HZ),24.5；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.1(s)；ESI-MS:m/z 627.2[M+H]+, 649.2[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C38H45O4P2]+:627.2788；found: 627.2785.[α]D 24:67.0°(c＝0.9,CHCl3).
实施例6
配体L20的合成
Figure GDA0002594285630000301
化合物5-62的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-61(547mg,4.0 mmol,6.0equiv)，三苯基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL) 溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7 mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(5 mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体产物5-62(402 mg)。收率88％，光学纯度>99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32～7.37(m,8H),7.28～7.29(m,2H),7.02(t, J＝8.3HZ,2H),6.11～6.16(m,4H),5.24(m,2H),5.04(t,J＝6.5HZ,2H), 2.07～2.14(m,2H),1.89～1.97(m,2H),1.36(d,J＝16.1HZ,18H),1.03(t,J＝7.4 HZ,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.1～166.3(m),159.9,141.4,135.8, 128.7,127.7,125.9,106.2～106.4(m),103.2(m),102.5(m),83.4,72.1～72.7(m), 33.7～34.4(m),31.7,24.5,10.0；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.5(s)；ESI-MS: m/z 687.6[M+H]+,709.6[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C40H49O6P2]+:687.2999；found:687.2994.[α]D 23:-517.4°(c＝0.21,CHCl3)。
配体L20的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-62(400mg,0.58mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(6mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,2.0g)和四异丙氧基钛 (497mg,1.75mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌 10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(10mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L20(343mg)。收率90％，化学纯度>99％。
(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38～7.39(m,7H),7.28～7.32(m,3H),7.04(t,J＝8.1HZ,2H),6.55(d,J＝8.1HZ, 2H),6.26(d,J＝8.1HZ,2H),5.03～5.07(m,2H),4.98(m,2H),1.96～2.07(m,2H), 1.85～1.96(m,2H),1.13(m,18H),1.06(t,J＝7.3HZ,6H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ164.6,160.9(m),142.2,131.9,128.5,127.4,125.9,110.5(m),106.3, 104.8,83.3,77.2,32.4(m),31.8,27.7(t,J＝7.4HZ),10.1；31P NMR(162MHz, CDCl3)δ-6.4(s)；ESI-MS:m/z 655.2[M+H]+,677.2[M+Na]+；HRMS(ESI) calculated for[M+H,C40H49O4P2]+:655.3101；found:655.3096.[α]D 24:-152.7°(c ＝1.04,CHCl3)。
实施例7
配体L21的合成
Figure GDA0002594285630000321
化合物5-64的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(500mg,1.1mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-63(595mg,4.4 mmol,4.0equiv)，三苯基膦(1.2g,4.4mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(10mL) 溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.87mL,4.4 mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水 (10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1)得白色固体产物5-64 (614mg,0.9mmol)。收率81％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,2H),7.30～7.35(m,6H),7.17～7.21 (m,2H),6.73(dd,J＝8.2,3.6HZ,2H),6.27(dd,J＝8.2,2.6HZ,2H),5.93～5.96 (m,2H),5.16～5.18(m,2H),3.22～3.29(m,2H),2.90～2.97(m,2H),2.52～2.60(m, 2H),2.42～2.49(m,2H),1.13(d,J＝16.3HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ166.3,159.9,144.9,141.1,135.9,129.0,126.3,125.2,125.1,106.3,105.6,82.1, 77.2,72.4(m),33.9(d,J＝73.0HZ),32.3,30.2,24.2；31P NMR(162MHz,CDCl3) δ61.8(s)；ESI-MS:m/z 683.7[M+H]+,705.7[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C40H45O6P2]+:683.2690；found:683.2686.[α]D 24:-284.3°(c＝0.25, CHCl3)。
配体L21的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-64(600mg,0.88mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(15mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,2.0g)和四异丙氧基钛 (750mg,2.64mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌 10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(15mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(15mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L21(480mg,0.74mmol)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率84％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.4HZ,2H),7.28～7.31(m,4H), 7.18～7.27(m,4H),6.67(d,J＝8.1HZ,2H),6.60(d,J＝8.0HZ,2H),5.89(dd,J＝ 6.6,4.2HZ,2H),4.92(t,J＝2.0HZ,2H),3.12～3.20(m,2H),2.87～2.95(m,2H), 2.50～2.59(m,2H),2.22～2.30(m,2H),0.93～0.96(m,18H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ164.9,160.3,144.3,141.7,131.9,128.6,126.3,125.4,124.8,110.9, 105.6,104.8,86.2～86.3(m),81.6,32.4,32.3(t,J＝10.5HZ),30.3,30.2,24.5(t,J ＝7.3HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.0(s)；ESI-MS:m/z 651.6[M+H]+, 673.6[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C40H45O4P2]+:651.2791；found: 651.2788.[α]D 27:-117.0°(c＝0.72,CHCl3)。
实施例8
配体L22的合成
Figure GDA0002594285630000341
化合物5-66的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-65(668mg,4.0 mmol,6.0equiv)，三苯基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL) 溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7 mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(5 mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体产物5-66(414 mg)。收率87％，化学纯度>99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27～7.36(m,10H),7.00(t,J＝8.3HZ,2H), 6.12～6.15(m,2H),6.08～6.10(m,2H),5.25(m,2H),4.81(d,J＝6.8HZ,2H), 2.17～2.24(m,2H),1.38(d,J＝16.1HZ,18H),1.15(d,J＝6.7HZ,6H),0.91(d,J ＝6.8HZ,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,160.3,140.4,135.9,128.6, 127.8,126.7,110.1,106.4(m),106.2(m),87.5,77.4,35.7,29.8,24.7,19.0,18.9；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ62.2(s)；ESI-MS:m/z715.2[M+H]+,737.2 [M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C42H53O6P2]+:715.3312；found: 715.3310.[α]D 27:-250.4°(c＝0.66,CHCl3).
配体L22的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-66(400mg,0.56mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(6mL)溶解。室温下向反应体系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,2.0g)和四异丙氧基钛(477 mg,1.68mmol,3equiv)后密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(10mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L22(359mg)。收率94％，化学纯度>99％。
(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30～7.40(m,10H),7.04(t,J＝8.1HZ,2H),6.54～6.60(m,2H),6.20～6.22(m, 2H),4.96(m,2H),4.85(d,J＝5.5HZ,2H),2.15(m,2H),1.14(m,18H),1.06(d, J＝6.7HZ,6H),1.00(d,J＝6.8HZ,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6, 161.4(m),141.1,132.0,128.3,127.3,126.4,110.1(m),106.1,104.7,87.2,77.2, 35.6,32.5(m),27.6(t,J＝7.4HZ),19.2,17.6；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-7.6 (s)；ESI-MS:m/z 683.2[M+H]+,705.2[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for [M+H,C42H53O4P2]+:683.3414；found:683.3416.[α]D 24:-167.5°(c＝0.41,CHCl3)。
实施例9
金属络合物[Rh(ArcPhos)(nbd)]SbF6的制备
Figure GDA0002594285630000351
Rh(nbd)2SbF6的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物[Rh(nbd)Cl]2(500mg,1.08mmol,1.0equiv)，加入超干丙酮(2 mL)。加入降冰片二烯(219uL,2.16mmol,2.0equiv)，氮气保护下，加入六氟锑酸银(742mg,2.16mmol,2.0equiv)。现象：体系迅速由浅黄色变为棕红色，约10秒后开始有白色沉淀析出。搅拌5分钟后，在氮气保护下，用双头针 (加滤纸)将上方棕红色液体转移到另外一个氮气保护的Schlenk管中，将丙酮抽干至剩余0.5mL左右，一分钟内缓慢加入干脱气的乙醚，体系缓慢析出棕红色固体，用双头针(加滤纸)将乙醚转移出，剩余固体抽干即为产物 Rh(nbd)2SbF6(600mg,2.16mmol)。收率71％，纯度：>99％注：Rh(nbd)2SbF6质量越高，其颜色越深，为棕红色，且有光泽。质量较差的产物颜色偏黄或者发白，会影响氢化实验结果。
Figure GDA0002594285630000361
络合物[Rh(ArcPhos)(nbd)]SbF6的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，在手套箱加入化合物Rh(nbd)2SbF6(50mg,0.073mmol, 1.1equiv)和配体ArcPhos(31mg,0.067mmol,1.0equiv)，密封。加入超干四氢呋喃(1mL)。室温下搅拌0.5小时。将四氢呋喃抽干至剩余0.5mL。一分钟内缓慢加入加入超干脱气乙醚，棕红色固体缓慢析出。用双头针(加滤纸) 将液体转移出来，剩余固体加入乙醚搅拌，继续用双头针转移出来，固体抽干即得络合物[Rh(ArcPhos)(nbd)]SbF6。性状：质量高的络合物颜色为橘黄色。收率85％，纯度>99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26～7.34(m,12H),6.62(br s,2H),6.54(m, 2H),6.28(br s,2H),6.10(br s,2H),5.15(m,2H),5.00(m,2H),4.30(br s,2H), 2.46(br s,2H),2.01(br s,2H),1.43(br s,6H),0.97(d,J＝12.8HZ,18H),0.83(br s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5,160.2,138.1,135.5,128.7,128.5, 127.4,107.5,105.8,90.7,88.3,71.7,55.8,34.3,26.5,21.2,18.6；31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ76.3(s),75.4(s)。
效果实施例
1、手性配体的初步筛选
Figure GDA0002594285630000371
选用N-(1-苄基-4-甲基-1，2，5，6-四氢哌啶-3-烯)乙酰胺(即式3-1所示的化合物)做为模板底物，在50℃，300psi压力的条件下，使用Rh(nbd)2BF4做为金属催化剂，以甲醇做为溶剂，金属催化剂与溶剂的摩尔体积比0.0067： 1，在500psi压力的氢气下，底物与金属催化剂的摩尔比为1.2:1，底物与表 1中的配体进行了氢化反应。反应结果见表2。其中，ee％是通过采用的HPLC 方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。
Figure GDA0002594285630000372
表1
Figure GDA0002594285630000373
Figure GDA0002594285630000381
可见，配体L10～L16在该反应中，在进行不对称氢化时生成的产物ee 值明显优于配体L8、L9及L17。
转化率通过高压液相色谱计算而得。
2、反应条件之溶剂和催化剂的优化
选用配体L12对反应条件进行优化。在相同条件下，对模板底物的溶剂和铑催化剂进行优化，结果如表2所示。在金属Rh(nbd)2BF4的催化作用下，以二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或者1，4-二氧六环做为溶剂，催化剂与溶剂的摩尔体积比0.0067：1，产物均可以得到中等的ee值56％～60％(Entries 1,3,4,5)。相比之下，使用甲醇作溶剂产物的ee值更高一些，为70％(Entry 2)；以甲苯做为溶剂的体系产物同样可以得到70％的ee值(Entry 6)；使用三氟乙醇、异丙醇、乙腈和氟苯做为溶剂的体系反应结果很差，很少或没有目标产物生成，生成的少量产物ee值很低(Entries 7，8，9，10)。其中，ee％是通过采用的HPLC方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。
在铑催化剂方面，通过对比Rh(nbd)2BF4和Rh(cod)2BF4两种催化剂在甲醇和二氯甲烷溶剂体系的反应结果，Rh(nbd)2BF4比Rh(cod)2BF4要更加适合该催化反应(Entries11，12)。
Figure GDA0002594285630000382
表2
Figure GDA0002594285630000383
Figure GDA0002594285630000391
3、配体结构的进一步优化
对于配体L18和L19，如下所示：
Figure GDA0002594285630000392
这两个配体都具有四个手性中心，不同的是，配体L18中，同一侧的手性叔丁基与手性甲基基团处于反式，而配体L19的骨架中，同一侧的手性叔丁基与手性甲基基团处于顺式。
为了验证该类四手性中心配体的催化效果，选用Rh(nbd)2BF4做为金属催化剂，以甲醇做为溶剂，催化剂与甲醇的摩尔体积比0.0067：1，在500psi 压力的氢气下用新配体对模板反应进行了尝试。反应的结果见表3，新配体 L18催化的反应体系，目标产物的转化率大于99％，ee值有较大的提高，为82％。而顺式构型的四手性配体L19催化的反应体系，目标产物的产率和选择性普遍较差，转化率为76％，产物ee值为46％。其中，ee％是通过采用的HPLC方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。
这个结果说明引入的甲基基团的手性很关键，当配体的四个手性中心与过渡态优势构象相匹配时，反应可以得到很好的选择性控制，而当四个手性中心与过渡态优势构象不匹配时，新增的两个手性中心反而会起到负面效果，造成产物的活性和选择性普遍降低。
Figure GDA0002594285630000401
表3
Figure GDA0002594285630000402
同样使用Rh(nbd)2BF4做为金属催化剂，采用新配体L20与L21，如下所示：
Figure GDA0002594285630000403
以甲醇做为溶剂，在500psi压力的氢气条件下，对新配体L20与L21 的催化效果进行测试，见表4。可见，采用增大手性位阻策略的四手性配体 L20具有非常好的活性和手性控制能力，目标产物完全转化，产物的ee值高达93％。而另外一个环状手性配体L21则催化效果一般，产物的ee值为 70％)。其中，ee％是通过采用的HPLC方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。可见固定配体下方手性中心反而不利于ee值的提高。
Figure GDA0002594285630000411
表4
Figure GDA0002594285630000412
选用配体L22(ArcPhos)和L23，如下所示：
Figure GDA0002594285630000413
这两类配体保留了四手性的元素，并且具有更大的位阻。
将这两类配体在相同反应条件下，对模板底物进行尝试，结果表5所示，配体L22催化的体系产物具有非常高的活性和对映选择性，产物ee值升高到96％(Entry 1)。具有更大手性位阻的配体L23催化效果并不好，产物 ee值降至86％(Entry 2)。
Figure GDA0002594285630000414
表5
Figure GDA0002594285630000415
该配体的结构特点是具有四个手性中心，有较大的位阻(异丙基或叔丁基)，是一种具有C2对称性富电子的双膦配体。
4、对碳环底物反应条件优化
自然界中很多天然产物以及药物分子都含有手性环己胺的结构，如下所示。
Figure GDA0002594285630000421
因此，高效构建手性环己胺的结构同样具有非常重要的价值，在解决了氮杂环类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应之后，对碳环类的四取代环状烯酰胺进行了研究，用前述的这一系列配体对该类型底物进行尝试，以实现用不对称氢化的方法高效构建手性环己胺的目的，并最终将所发展的催化体系应用到天然产物和药物分子的合成中去。具体地，选用碳环四取代烯酰胺底物3-3做为模板底物，在500psi氢气及室温条件下，对反应的配体效应、溶剂效应及金属催化剂进行研究，其结果如表6所示。
Figure GDA0002594285630000422
表6
Figure GDA0002594285630000423
Figure GDA0002594285630000431
Figure GDA0002594285630000432
当使用BIBOP做为配体时，反应产物的ee值只有10％，使用配体MeO- BIBOP(L9)催化反应，产物ee值为70％。苄氧基配体L12催化产物ee值为 70％(Entry 3)，环状配体L16的体系ee为54％(Entry 5)，WingPhos催化的体系产物ee值为20％(Entry 6)，四手性类的配体表现出色，四手性甲基配体 L18催化体系ee值为83％(Entry 7)，四手性乙基配体L20催化体系ee值为90％(Entry 9)，四手性异丙基配体L22催化体系ee值为97％(Entry 11)，在使用络合物[Rh(L22)(nbd)]SbF6做反应时，产物的ee值高达99％。
铑催化剂方面经过筛选，Rh(nbd)2SbF6具有更好的催化效果(Entries 11,16,17)。溶剂方面通过对比甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及四氢呋喃的体系(Entries 11,13，14，15)，结果表明甲醇为该催化体系的最适合溶剂。同时，我们选用一些常用的商业化的配体如Tangphos，Binapine，Duanphos，(S)- BINAP，(S)-Josiphos以及Duphos等来进行这类底物的尝试，但是反应的结果并不理想(Entries 18,19,20,21,22,23)。因此，最终确定了对此类烷基碳环四取代烯酰胺的不对称氢化反应的最优条件：以配体L22做为配体，以 Rh(nbd)2SbF6做为催化剂，以甲醇做为溶剂，500psi压力的氢气室温下反应。
5、底物的普适性研究
为了探究该方法学的普适性，我们对一系列不同类型的底物进行拓展：
相同条件下，以配体L22和金属Rh(nbd)2SbF6作为催化剂，对不同的底物进行了研究，结果如下所示。同样采用HPLC方法进行检测，采用AD柱。
Figure GDA0002594285630000451
首先对邻位乙基取代的碳环烷基环状四取代烯酰胺进行研究，发现产物的对映选择性非常好，ee值大于99％(3-5)；接着，尝试了一些位阻更大的底物，如邻位丙基、异丙基、环己基取代的底物，这些底物在配体L22的催化作用下，都有非常好的对映选择性，ee值98％～99％(3-6，3-7，3-8)；邻位苄基取代的底物ee值为96％(3-9)；对于兼容酯基基团的底物，该催化体系可以表现出中等到优秀的对映选择性控制，ee值为85％～99％(3-10，3-11)；该方法对于杂环类四取代烯酰胺底物同样适用，例如对于氮杂环底物有很好的选择性控制，氮原子上连有不同的保护基对产物ee值影响不大，Tf基团保护的产物ee值为99％(3-12)，Ts基团保护的产物ee值为92％(3-13)；对于氧杂环及硫杂环的底物可以得到中等的ee值70％～86％(3-14，3-15)。在底物六元环骨架中引入两个甲基基团并不会影响该催化反应的选择性控制，产物ee 值为96％(3-16)。
但是，对于烷基四取代五元环状的烯酰胺类底物，该配体的手性控制有所下降，邻位甲基取代的五元环底物的ee值只有80％(3-18)，位阻较大的邻位环戊基取代的五元环底物ee为92％(3-17)。对于烷基四取代七元环状的烯酰胺类底物，该催化体系的催化效果较差，邻位甲基取代的七元环烯酰胺氢化产物ee值只有22％(3-19)。综合比较底物3-4，3-18以及3-19的实验结果，不难看出，配体L22催化此类四取代烯酰胺不对称氢化反应对底物环的大小要求较高，其中，六元环状底物的活性和选择性控制最好，五元环类底物可以取得中等的ee值，七元环类底物选择性控制较差。另外，还尝试了开环链状的四取代类烯酰胺底物3-20，但是产物只能得到中等的ee值(54％)，说明该配体在催化链状四取代烯酰胺类底物方面仍然存在一定的局限性。
综上所述，配体L22与金属Rh(nbd)2SbF6的催化体系适用于六元碳环和六元杂环类烷基四取代烯酰胺的不对称氢化反应，反应的产率和ee值最高可达99％。
6、反应机理和催化剂效率研究
为了研究配体L22与金属Rh(nbd)2SbF6的催化效率，成功制备了配体与金属的络合物[Rh(L22)(nbd)]SbF6，在相同条件下，选用底物3-3进行催化剂效率研究。从1.53g底物出发，在相同条件下，向体系中加入0.02％mol的金属络合物[Rh(L22)(nbd)]SbF6催化，6小时后，反应结束，分离得1.54g目标手性产物3-4，产率为99％，经过手性HPLC检测，产物的ee值为97％。该反应的TON值高达5000，展现出我们的催化性的高效性。预示着这种新催化剂在工业应用上有着巨大的潜在应用价值。
Figure GDA0002594285630000461
为了对反应的机理有更加深入的了解，进行了氘代验证实验。在标准条件下，选用3-3做为底物与氘气(500psi)进行反应。
Figure GDA0002594285630000462
反应结束后，将产物分离纯化，进行核磁鉴定，经过二维谱检测，常规氢气氢化的产物3-4中处于立体手性中心的两个氢原子分别在σ＝4.24和 1.55ppm附近位置，而从氘代产物的谱图中可以这两个位置的氢原子消失了，实际上这两个位置是氘原子。这个实验说明：在反应过程中氢气直接对双键进行加成，并未发生底物异构化的过程(例如双键转移异构化成亚胺等)。见附图1和附图2
为了探究保护基对该反应类型的影响，不同种保护基的底物被合成出来 (3-22,3-24)。
Figure GDA0002594285630000471
在标准条件下反应，产物的ee值急剧降低，苯甲酰基保护的产物ee为 70％(3-23)，叔丁羰基(Piv)保护的产物ee只有4％(3-25)。该实验结果表明酰基保护基对产物的高对映选择性非常重要，同时，也从侧面反衬出烷基四取代环状烯酰胺类底物不对称氢化反应充满挑战。
7、方法学的应用研究
使用ArcPhos作为配体，发展了一种治疗类风湿性关节炎的药物分子托法替尼的新合成路线。
Figure GDA0002594285630000472
Tofacitinib的关键中间体进行合成。药物分子Tofacitinib的核心骨架是一个含有邻位双手性中心的氮杂六元环结构，其中两个手性中心的构建非常关键。而使用配体L22和Rh(nbd)2SbF6催化体系对氮杂环类四取代烯酰胺类底物进行不对称氢化可以一步实现这两个手性中心的构建。
Figure GDA0002594285630000481
从苄基保护的氮杂环底物(3-1)以及Tf保护的氮杂环底物(3-26)出发，成功的以优秀的产率(99％)和ee值(96％/99％)得到手性的氮杂环己胺关键中间体。在催化剂效率方面，底物3-1的催化剂催化循环数为300；底物3-26的催化剂催化循环数为4000。不难看出，无论从产物ee值还是催化剂效率上， Tf保护的氮杂环底物3-26都具有优势，我们对产物3-12进行单晶结构表征，确定了它的绝对构型，与药物分子Tofacitinib的构型相符合。

Claims (19)

1.一种如式1或式1’所示的金属络合物：
Figure FDA0002624724130000011
其中，*标位置代表手性中心；
式1或1’所示的金属络合物为单一异构体、消旋体、任意比例的对映异构体、或任意比例的非对映异构体；
R1为氢；
R2和R2’各自独立地为
Figure FDA0002624724130000012
或者
Figure FDA0002624724130000013
所述R2和R2’相同或不同；仅R2和R2’存在立体构型差异时，R2和R2’不同；
R3为叔丁基；
X为氧；
M为Rh；
N为SbF6、OTf或者BF4；
L为
Figure FDA0002624724130000021
或者
Figure FDA0002624724130000022
2.如权利要求1所述的如式1或式1’所示的金属络合物，其特征在于，R2和R2’各自独立地为
Figure FDA0002624724130000023
Figure FDA0002624724130000024
3.如权利要求1所述的如式1或式1’所示的金属络合物的结构为：
Figure FDA0002624724130000025
Figure FDA0002624724130000031
4.如权利要求2所述的式1所示的金属络合物的结构为：
Figure FDA0002624724130000032
5.一种如式2或2’所示的化合物：
Figure FDA0002624724130000033
其中，R1、R2、R2’、R3和X的定义如权利要求1～4任一项所述；
或者，所述的式2所示的化合物为：
Figure FDA0002624724130000041
6.如权利要求5所述的式2或式2’所示的化合物的结构为：
Figure FDA0002624724130000042
7.如权利要求5所述的式2所示的化合物选自以下任一结构：
Figure FDA0002624724130000043
8.如权利要求5所述式2’所示的化合物为如下结构所示的化合物：
Figure FDA0002624724130000044
9.一种如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其特征在于，
所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示金属络合物；
Figure FDA0002624724130000051
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为M(L)2N；所述配体为如式2或式2’所示化合物；
Figure FDA0002624724130000061
所述溶剂均选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂和芳香类溶剂中的一种或多种；
其中，R3、X、M、N和L的定义如权利要求1～3中任一项所述；
R1为氢；
R2和R2’各自独立地为
Figure FDA0002624724130000062
Figure FDA0002624724130000063
所述R2和R2’相同或不同；仅R2和R2’存在立体构型差异时，R2和R2’不同；
所述的醇类溶剂为甲醇；
所述的芳香类溶剂为甲苯；
所述醚类溶剂为四氢呋喃和/或二氧六环；
所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
10.如权利要求9所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，
R2和R2’各自独立地为
Figure FDA0002624724130000071
Figure FDA0002624724130000072
11.如权利要求9或10所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，所述环状烷基四取代烯酰胺的结构均为式I所示的化合物所示的结构：
Figure FDA0002624724130000073
所述
Figure FDA0002624724130000074
中的环上的原子数目为4，5，6或7；X’为C或杂原子；R为C1～C6的烷基或环烷基；R’为C1～C6的烷基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；m为0，1，2，3，4或5；
或者，所述式I所示的化合物选自以下任一结构：
Figure FDA0002624724130000075
12.如权利要求11所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，所述式I所示的化合物的结构选自以下任一结构：
Figure FDA0002624724130000081
13.如权利要求9所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，所述氢气的压力均为300～500psi；和/或，所述环状烷基四取代烯酰胺在所述溶剂中的摩尔体积比均为3:1～8:1；和/或，所述的不对称氢化反应的温度均为20～50℃；和/或，所述的不对称氢化反应的时间均通过高压釜压力稳定，氢气压力不再降低进行反应终点的确认；
和/或，所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂的摩尔用量为所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量的0.01～0.04％；
和/或，所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂和所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量比为1:1～1:2。
14.如权利要求13所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，所述环状烷基四取代烯酰胺在所述溶剂中的摩尔体积比均为6:1；
和/或，所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂的摩尔用量为所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量的0.02～0.025％；
和/或，所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂和所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量比为1:1.2。
15.如权利要求11所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其特征在于，其包含以下步骤，溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将如式I所示的环状烷基四取代烯酰胺进行如下所示的不对称氢化反应，
Figure FDA0002624724130000091
16.如权利要求15所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其特征在于，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将式III所示化合物进行如下所示的不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示金属络合物；
Figure FDA0002624724130000092
17.如权利要求16所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其特征在于，所述催化剂为
Figure FDA0002624724130000101
18.一种如式1或式1’所示金属络合物的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：无水无氧条件下，在溶剂的作用下，将式2或式2’所示化合物和M(L)2N进行如下所示的配体交换反应，即可；
Figure FDA0002624724130000102
各取代基定义如权利要求1～4任一项所述。
19.一种如式2或式2’所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：溶剂中，在活化剂和还原剂的作用下，将式3或者式3’所示的化合物进行如下所示的还原反应，即可；
Figure FDA0002624724130000111
各取代基定义如权利要求1～4任一项所述。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011056737A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel chiral phosphorus ligands
CN103087105A (zh) * 2013-01-18 2013-05-08 中国科学院上海有机化学研究所 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用
CN105859783A (zh) * 2016-04-19 2016-08-17 宁波赜军医药科技有限公司 一种新型手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂、其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011056737A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel chiral phosphorus ligands
CN103087105A (zh) * 2013-01-18 2013-05-08 中国科学院上海有机化学研究所 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用
CN105859783A (zh) * 2016-04-19 2016-08-17 宁波赜军医药科技有限公司 一种新型手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂、其制备方法与应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Novel, tunable, and efficient chiral bisdihydrobenzooxaphosphole ligands for asymmetric hydrogenation;Wenjun Tang等;《Organic Letters》;20101231;第12卷(第1期);第176-179页, Figure 1、Scheme 2、Table1-3 *
The p-chiral phosphane ligand(MeO-BIBOP) for efficient and practical large-scale Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of N-acetyl enamides with high tons;Wenjie Li等;《Organic Process Research & Development》;20130625;第17卷;第1061-1065页，特别是Figure 1、Scheme 1、Table1-2 *

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