CN103087105A - 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 - Google Patents
手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103087105A CN103087105A CN2013100203711A CN201310020371A CN103087105A CN 103087105 A CN103087105 A CN 103087105A CN 2013100203711 A CN2013100203711 A CN 2013100203711A CN 201310020371 A CN201310020371 A CN 201310020371A CN 103087105 A CN103087105 A CN 103087105A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- beta
- transition metal
- chiral
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *P1c(c(-c2c(cccc3)c3cc3c2cccc3)ccc2)c2O[C@@]1[C@@]1Pc(c(-c2c(cccc3)c3cc3c2cccc3)ccc2)c2O1 Chemical compound *P1c(c(-c2c(cccc3)c3cc3c2cccc3)ccc2)c2O[C@@]1[C@@]1Pc(c(-c2c(cccc3)c3cc3c2cccc3)ccc2)c2O1 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种手性膦配体或其对映体、消旋体或非对映异构体以及包含该配体的过渡金属催化剂，所述手性膦配体的结构如式I所示。本发明还公开了所述手性膦配体或过渡金属催化剂的应用以及催化氢化高效合成手性β-芳基酰胺的方法。所述催化剂可以用来不对称催化氢化反应，从而高效地合成高光学纯度的手性β-芳基酰胺化合物。
Description
技术领域
本发明涉及金属催化剂领域。更具体地说，本发明涉及新型的手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们在高效催化氢化合成手性β-芳基酰胺中的应用。
背景技术
手性β-芳基酰胺是许多有重要生理活性的天然产物和药物分子中的重要结构单元。例如，在萘异喹啉类生物碱大家族中，很多天然产物具有这个手性单元，如Korupensamine A、Korupensamine B和Michellamine B。Korupensamine A和Korupensamine B均有较高的抗疟活性，而Michellamine B因为较强的抗HIV活性曾用作临床药物(J.Nat.Prod.1997,60,677；J.Med.Chem.1991,34,3402；Chem.Rev.2011,111,563)。目前活跃在市场上的许多药物分子也具有这个不可缺少的重要手性结构单元；例如抗精神类药物MDA(Science1970,168,1487)，α-肾上腺素受体阻断剂，治疗男性前列腺“肥大”的药物坦索罗辛(tamsulosin,J.Urol.2008,179,616)，选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，治疗老年性痴呆症的药物司里吉兰(Selegline,N.Engl.J.Med.1997,336,1216)，长效β2受体激动剂，治疗慢性阻塞性肺病的药物福莫特罗(Arformoterol,Formoterol,A New Generation of Beta-2-agonist,Hogrefe and Huber Pub.,Toronto,1991)，多巴胺激动剂，帕金森治疗药罗替戈汀(rotigotine，Clin.Ther.2008,30,813)和A肾上腺素受体拮抗剂，治疗男性前列腺“肥大”的药物西洛多辛(silodosin,Expt.Opin.Investig.Drugs2007,16,1955)。
手性β-芳基酰胺的制备方法主要有拆分消旋化合物、用手性试剂或辅助基团诱导、不对称催化。拆分消旋化合物要消耗50%的原料，用手性试剂或辅助基团诱导要消耗手性源，与它们相比，不对称催化方法利用催化量的手性催化剂，从而表现出明显的高效性和经济性。不对称氢化是现有不对称催化方法中效率最高、实用性最强的方法之一。尽管用不对称氢化合成手性β-芳基酰胺的方法已有所研究(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,800；Tetrahedron 2012,68,7685；J.Org.Chem.195,60,4324；Synlett1999,1832；Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1223)，但现有方法仍然存在许多缺点，包括底物合成困难、效率不够高效等等。
综上所述，本领域急需实用性更强、效率更高的手性催化剂，以便用于不对称氢化方法来高效合成手性β-芳基酰胺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性膦配体。
本发明的另一目的在于提供包含该配体的过渡金属催化剂。
本发明的另一目的在于提供利用所述过渡金属催化剂催化氢化高效合成手性β-芳基酰胺的方法。
在第一方面，本发明提供式I所示双齿膦配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体：
式中，R1独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素或C6～C30的芳基；
Ra独立选自取代的苯基、取代或未取代的多环芳基、取代或未取代的杂芳基。
在优选的实施方式中，R1是叔丁基。
在优选的实施方式中，所述多环芳基为C6-C30的取代多环芳基；所述杂芳基含有6-30个碳原子且具有至少一个含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子的5-8元杂环。
在优选的实施方式中，所述多环芳基是萘基或蒽基。
在优选的实施方式中，所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C4烷基、C3～C10环烷基、卤素、羟基、羧基、醛基、酰基、胺基、－NR2R3，其中R2和R3各自为H或C1-C4烷基或C1-C4的卤代烷基。
在另一优选的实施方式中，所述双齿膦配体化合物如以下通式Ia或Ib所示或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
式中，R1和Ra如上文所定义。
在另一优选的实施方式中，所述双齿膦配体化合物是具有如下化学结构式的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
在第二方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，三氟甲磺酸酯A和硼酸B交叉偶联合成C，C然后二聚偶联生成双膦氧化合物D，D还原生成E；反应路线如下所示：
其中，R1和Ra如上文所定义。
在优选的实施方式中，A和B在有机溶剂中，在有过渡金属催化剂和碱的存在下进行偶联反应。
在进一步的优选实施方式中，A和B的比例为1:1～2，优选1:1～1.2；A和过渡金属催化剂的比例为20～1000:1，优选100～500:1。
在优选的实施方式中，所述的碱选自氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯或碳酸铯，优选氟化钾或磷酸钾。
在优选的实施方式中，所述的反应温度为80-120℃，优选95-110℃；反应时间为4-24小时，优选12-24小时；反应溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜或它们的混合溶剂，优选甲苯或二氧六环。
在优选的实施方式中，C在有机溶剂中，在有碱存在下去质子化，并在金属氧化剂存在下二聚偶联得到D。
在优选的实施方式中，所述碱选自：正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二异丙基胺鋰、二异丙基胺氯化镁氯化锂络合物；优选二异丙基胺鋰。
在优选的实施方式中，所述金属氧化剂选自：氯化铜(II)、氯化铁(III)、特戊酸铜(II)、异丁酸铜(II)；优选氯化铜(II)。
在优选的实施方式中，D在有机溶剂中，在还原剂存在下还原得到E。
在优选的实施方式中，还原剂选自：三氯硅烷/三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺或聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛；优选三氯硅烷/三乙胺或聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛。
在优选的实施方式中，所述溶剂选自：甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环；优选四氢呋喃。
在优选的实施方式中，所述的反应温度为20-100℃，优选60-80℃；反应时间为4-24小时，优选12-16℃。
在第三方面，本发明提供过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，所述络合物由本发明第一方面所述的配体化合物与过渡金属构成，其中所述过渡金属选自Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au。
在另一优选的实施方式中，所述过渡金属是Rh。
在另一优选的实施方式中，所述过渡金属络合物是具有如下化学结构式的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
在第四方面，本发明提供本发明第三方面所述过渡金属络合物的制备方法，所述方法包括在惰性气体气氛下，在10～25℃，将1.0当量的过渡金属前体与1.0-1.3当量的本发明第一方面所述的配体化合物在四氢呋喃溶剂中反应0.1-0.5小时制得。
在第五方面，本发明提供催化氢化合成β-芳基酰胺的方法，所述方法利用本发明第三方面所述的过渡金属络合物作为催化剂，在有机溶剂和氢气气氛中，对β-芳基烯酰胺进行还原反应，从而得到β-芳基酰胺。
在优选的实施方式中，所述过渡金属络合物是原位制得。
在第六方面，本发明提供催化氢化合成手性β-芳基酰胺的方法，所述方法利用本发明第三方面所述的过渡金属络合物作为催化剂，在有机溶剂和氢气气氛中，对β-芳基烯酰胺进行还原反应，从而得到两种构型的手性β-芳基酰胺，其中，一种构型的手性β-芳基酰胺的ee值>90%；优选>95%；更优选>99%。
在优选的实施方式中，所述过渡金属络合物是原位制得。
在另一优选的实施方式中，所述方法按照以下反应进行：
式中，R是非氢的任何基团；虚线代表无或成环；如查成环，则是指与相邻的苯环形成含有独立选自N、O或S的1-2个杂原子的5-7元杂环。
在另一优选的实施方式中，所述β-芳基烯酰胺选自：链状E式烯酰胺、环状烯酰胺和异核环状烯酰胺。
在另一优选的实施方式中，所述β-芳基烯酰胺选自以下所示结构的化合物：
在另一优选的实施方式中，得到的手性β-芳基酰胺选自具有以下结构的化合物或它们的对映体：
在优选的实施方式中，β-芳基烯酰胺和过渡金属络合物的摩尔比是100～100,000。
在优选的实施方式中，氢气压力为15～750psi，优选30～500psi；反应温度为20～100℃，优选20～80℃；反应时间为4-24小时，优选12-24小时。
在第七方面，本发明提供本发明第一方面所述的双齿膦配体化合物在制备过渡金属络合物催化剂中的应用。
在优选的实施方式中，所述过渡金属选自Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au；优选Rh。
在第八方面，本发明提供本发明第一方面所述的双齿膦配体化合物或本发明第三方面所述过渡金属络合物在催化氢化合成手性β-芳基酰胺的中的应用。
在优选的实施方式中，所述过渡金属选自Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au；优选Rh。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1制得的Rh(nbd)(1)BF4的X射线晶体衍射图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现本发明的手性膦配体以及由该配体与过渡金属构成的金属络合物能够用作不对称催化氢化反应的催化剂，从而高效地合成一系列高光学纯度(ee值>99%)的手性β-芳基酰胺；此外，本发明催化氢化合成手性β-芳基酰胺的方法中配体承载量极高，将产生极大的经济价值。在此基础上完成了本发明。
基团定义
本发明中，“C1～C10的烷基”表示直链或支链的含有至多10个碳原子的饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、异庚基、辛基及异辛基。类似地，“C1～C10的烷氧基”表示通过氧原子连接的如上文所定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
在本发明中，卤素包括F、Cl、Br或I。
在本发明中，“芳基”表示具有芳香环结构的性质的取代基，例如C6-C30的芳基，本发明可用的芳基包括但不限于：苯基、萘基、蒽基等等。在本发明中，芳基包括未取代的或取代的芳基，其中取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C4烷基、C3～C10环烷基、卤素、羟基、羧基、醛基、酰基、胺基、-NR2R3，其中R2和R3各自为H或C1-C4烷基或C1-C4的卤代烷基。代表性的芳基包括带有给电子和/或吸电子取代基的芳基，如对甲苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基等。类似地，“芳基烷基”表示芳基和烷基相连的取代基，如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基等。
类似地，“杂芳基”表示含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的芳基。在具体的实施方式中，本发明中的“杂芳基”含有6-30个碳原子且具有至少一个含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子的5-8元杂环。
β-芳基烯酰胺和β-芳基酰胺
在本发明中，“β-芳基烯酰胺”是指烯酰胺的β位碳与芳基相连得到的化合物。类似地，在本发明中，“β-芳基酰胺”是指β-芳基烯酰胺中的烯基被还原后得到的化合物。
在具体的实施方式中，所述β-芳基烯酰胺选自以下所示结构的化合物：
在具体的实施方式中，所述手性β-芳基酰胺选自具有以下结构的化合物或它们的对映体：
本发明的双齿膦配体
本发明提供一种式I所示的双齿膦配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体：
式中，R1独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素或C6～C30的芳基；Ra独立选自取代的苯基、取代或未取代的多环芳基、取代或未取代的杂芳基。
在一优选例中，R1是叔丁基。在一优选例中，所述芳基为C6-C30的取代多环芳基；所述杂芳基含有6-30个碳原子且具有至少一个含有1-3个独立选自O、N或S的杂原子的5-8元杂环。在另一优选例中，所述芳基是萘基或蒽基。
在具体的实施方式中，所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C4烷基、C3～C10环烷基、卤素、羟基、羧基、醛基、酰基、胺基、-NR2R3，其中R2和R3各自为H或C1-C4烷基或C1-C4的卤代烷基。
在优选的实施方式中，所述双齿膦配体化合物如以下通式Ia或Ib所示或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
式中，R1和Ra如上文定义。
在进一步优选的实施方式中，所述双齿膦配体化合物是具有如下化学结构式的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
本发明的配体化合物可通过以下方法制备，所述方法包括：
在有机溶剂中，三氟甲磺酸酯A和硼酸B交叉偶联合成C，C然后二聚偶联生成双膦氧化合物D，D还原生成E；反应路线如下所示：
其中，R1和Ra如上文定义的。
在具体的实施方式中，A和B在有机溶剂中，在有过渡金属催化剂和碱的存在下进行偶联反应。在优选的实施方式中，A和B的比例为1:1～2，优选1：1.0～1.2；A和过渡金属催化剂的比例为20～1000:1，优选100～500:1。所述碱选自氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯或碳酸铯，优选磷酸钾或氟化钾。所述的反应温度为80-120℃，优选90-110℃；反应时间为4-24小时，优选12-18小时；反应溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜或它们的混合溶剂，优选甲苯或二氧六环。
在具体的实施方式中，C在有机溶剂中，有碱存在下去质子化，并在金属氧化剂存在下二聚偶联得到D。在优选的实施方式中，所述碱选自：正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二异丙基胺鋰、二异丙基胺氯化镁氯化锂络合物；优选二异丙基胺鋰；所述金属氧化剂选自：氯化铜(II)、氯化铁(III)、特戊酸铜(II)、异丁酸铜(II)；优选氯化铜(II)或氯化铁(III)。
在具体的实施方式中，D在有机溶剂中，在有还原剂存在下还原得到E。在优选的实施方式中，所述还原剂选自：三氯硅烷/三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺或聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛；优选三氯硅烷/三乙胺或聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛；所述有机溶剂选自：甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环；优选四氢呋喃；所述的反应温度为20-100℃，优选60-80℃；反应时间为4-24小时，优选12-18小时。
本发明的过渡金属络合物
近年来，以手性膦为配体的过渡金属络合物催化剂在不对称催化合成中得到广泛的应用。因此，鉴于本发明的教导和现有技术，本领域技术人员不难明白可利用本发明的配体与过渡金属制成各种络合物，以便应用于各种不对称催化合成。
在具体的实施方式中，本发明提供一种过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，所述络合物由本发明的配体化合物与过渡金属构成，其中所述过渡金属选自Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au。
在优选的实施方式中，所述过渡金属是Rh。
在进一步优选的实施方式中，所述过渡金属络合物是具有如下化学结构式的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
本发明的过渡金属络合物可以在惰性气体，例如氮气气氛下，在0-20℃，将1.0当量的过渡金属前体，例如双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐与1.0-1.2当量的本发明手性膦配体在有机溶剂，例如四氢呋喃或二氯甲烷中反应0.1-0.5小时制得。
本发明配体或金属络合物的用途
本领域技术人员鉴于本发明的教导和现有技术可以理解，本发明的手性膦配体可与过渡金属形成的络合物，以便用于高效地催化氢化合成手性β-芳基酰胺。
鉴于本发明的教导和现有技术，本领域技术人员还应理解，本发明的手性膦配体还能与其它过渡金属，例如Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au形成各种手性催化剂，从而应用于各种催化反应。
催化氢化合成β-芳基酰胺的方法
本发明提供催化氢化合成β-芳基酰胺的方法，所述方法利用本发明的过渡金属络合物作为催化剂，在有机溶剂和氢气气氛中，对β-芳基烯酰胺进行还原反应，从而得到β-芳基酰胺。在优选的实施方式中，所述过渡金属络合物可以原位制得。
更加有意义的是，本发明还提供了催化氢化合成手性β-芳基酰胺的方法，所述方法利用本发明的过渡金属络合物作为催化剂，在有机溶剂和氢气气氛中，对β-芳基烯酰胺进行还原反应，从而得到两种构型的手性β-芳基酰胺，其中，一种构型的手性β-芳基酰胺的ee值>90%；在优选的实施方式中，所述ee值>95%；在更优选的实施方式中，所述ee值>99%。
在优选的实施方式中，所述过渡金属络合物可以原位制得。
在另一优选的实施方式中，所述方法按照以下反应进行：
式中，R是非氢的任何基团；虚线代表无或成环。所述“无”是指该虚线不存在，换言之，式13中该部分不成环；如查成环，则是指与相邻的苯环形成含有独立选自N、O或S的1-2个杂原子的5-7元杂环。
在另一优选的实施方式中，所述β-芳基烯酰胺选自：链状E式烯酰胺、环状烯酰胺和异核环状烯酰胺。
在进一步的优选实施方式中，所述β-芳基烯酰胺选自以下所示结构的化合物：
在还要优选的实施方式中，本发明方法得到的手性β-芳基酰胺是具有以下结构的化合物或它们的对映体：
在具体的实施方式中，β-芳基烯酰胺和过渡金属络合物的摩尔比是100～100,000。
在另一具体的实施方式中，氢气压力为15～750psi，优选50-500psi；反应温度为20～100℃，20～80°C；反应时间为4-24小时，优选12-18小时。
在本发明催化氢化合成手性β-芳基酰胺的方法中，配体的构型与最终合成的手性β-芳基酰胺的构型相关。具体地说，配体中两个R1的构型与最终合成的手性β-芳基酰胺的构型相关，如下表所示：
| 配体中两个R1的构型 | 手性β-芳基酰胺的构型 |
| R/R | S |
| S/S | R |
本发明的优点：
1.本发明的手性膦配体制成的过渡金属络合物可以用作不对称催化氢化反应的催化剂；
2.本发明的过渡金属催化剂能高效地合成一系列高光学纯度(ee值>99%)的手性β-芳基酰胺，具有很强的经济实用性；和
3.本发明催化氢化合成手性β-芳基酰胺的配体承载量(s/c)可达到10,000，远高于现有技术。
以下将结合具体实施例对本发明做进一步详细描述，但应该理解，本发明并不限于这些具体实例。以下实施例中未注明的具体实验条件通常按照本领域技术人员熟知的常规操作条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例
实施例1
本实施例以(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二-叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(1)以及其金属络合物{(降冰片二烯)[(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭}四氟硼酸铑，即Rh(nbd)(1)BF4的制备(其反应路线如下所示)为例详细说明本发明的手性双膦配体及其金属铑络合物的制备方法：
1.(S)-4-(9-蒽基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(c)的制备
按照已知的文献方法，将a转化为(S)-4-(9-蒽基)-3-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(c,Org.Lett.2011,13,1366)
2.(2S,2'S,3R,3'R)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3,3'-二氧(d)的制备
在氮气保护下，将(S)-4-(9-蒽基)-3-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(c,773mg,2.0mmol,1当量)和四氢呋喃(10mL)加入25mL的Schlenk管中，丙酮/干冰浴冷却至-78℃，五分钟内缓慢滴加二异丙基胺鋰(1.2mL,2.0M的四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液，2.4mmol,1.2当量)。-78℃搅拌1小时后，一次性加入无水氯化铜(II)(404mg,3.0mmol,3当量)。继续在-78℃搅拌1小时后，升至室温再搅拌1小时。向反应液中加入10%NH4OH溶液(20mL)，水层用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯=3:1-2:1)，得到淡黄色固体(2S,2'S,3R,3'R)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3,3'-二氧(d,617mg,0.8mmol,80%)。
d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,2H),8.09–7.96(m,6H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.62–7.49(m,6H),7.42(dt,J=14.6,6.6Hz,4H),7.12(d,J=6.1Hz,2H),6.83(d,J=7.4Hz,2H),5.20(s,2H),0.58(d,J=15.6Hz,18H);31PNMR(162MHz,CDCl3)δ59.9;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1(t,J=9.3Hz),141.9(t,J=3.1Hz),134.3,133.6,131.3,131.1,130.8,130.5,128.8,128.3,127.8,127.6,126.3,126.1(t,J=4.0Hz),125.9,125.8,125.5,124.8,115.8(dd,J=94.3,4.4Hz),113.0,73.4(dd,J=66.7,9.9Hz),33.8(dd,J=70.1,6.4Hz),23.2；ESI-MS:m/z771.8[M+H]+.
3.配体(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(1)的制备
室温，氮气保护下，向5mL的(2S,2'S,3R,3'R)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3,3'-二氧(d,385mg,0.5mmol)的四氢呋喃溶液中加入聚甲基氢硅氧烷(PMHS，1.0g)和异丙氧基钛(450mg,1.5mmol,3当量)。反应混合物回流搅拌至反应体系颜色变为棕黑色，回流24小时后，真空泵减压去除大部分THF溶剂。向残留物中小心加入脱气的30%氢氧化钠溶液(5mL)，同时有大量气泡产生。室温下，向混合体系中加入脱气的乙醚(5mL)，60℃搅拌0.5小时后，分离得到有机相。有机相用脱气的水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析(石油醚/乙醚=3:1)得到淡黄色固体粉末状的目标配体(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(1,277mg,0.375mmol,75%)。
1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),8.04(dd,J=8.1,4.1Hz,4H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.43(dt,J=22.1,7.0Hz,10H),7.06(d,J=8.0Hz,4H),5.07(s,2H),0.51(dd,J=6.6Hz,5.6Hz,18H);31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-0.8;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.2,140.7(t,J=9.4Hz),135.3,130.4(d,J=12.9Hz),129.9,127.8,127.6,127.2,126.4,126.1,125.9,124.5,124.2,123.9,109.5,86.4,30.2(t,J=10.0Hz),26.1(t,J=7.4Hz).ESI-MS:m/z739.8[M+H]+.
4.金属络合物{(降冰片二烯)[(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭}四氟硼酸铑，即Rh(nbd)(1)BF4的制备
氮气保护下，将双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(18.7mg,0.05mmol,1当量)溶于四氢呋喃(0.5mL)中，0℃搅拌下，加入配体(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(1,40.6mg,0.055mmol,1.1当量)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。反应体系在室温搅拌0.5小时后，真空泵减压浓缩去除大部分溶剂。加入脱气的乙醚(10mL)，搅拌10分钟后，氮气保护下过滤得到红色固体状目标化合物{(降冰片二烯)[(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭}四氟硼酸铑，即Rh(nbd)(1)BF4(43.4mg,0.0425mmol,85%)。
Rh(nbd)(1)BF4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),8.20(d,J=8.3Hz,2H),8.06(d,J=8.1Hz,2H),7.64(ddd,J=28.9,18.2,7.9Hz,8H),7.44(dt,J=14.1,6.5Hz,10H),6.99(br s,2H),5.22(s,2H),4.46(br s,2H),2.35(br s,2H),2.17(br s,2H),0.74(d,J=14.9Hz,18H);31P NMR(162MHz,CDCl3)δ45.3,(d,2J RhP=154Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.1,143.4(t,J=5.0Hz),134.5,134.1,131.5,131.3,130.72(d,J=10.1Hz),129.4,129.1,128.7,127.3,126.7(d,J=4.7Hz),126.3(d,J=11.0Hz),125.9,114.1,100.0,95.1(m),88.7(t,J=25.6Hz),70.6,53.2,36.8(t,J=6.9Hz),26.27(t,J=2.7Hz);MALDI-MS:m/z933.1[M-BF4 -]+.
实施例2
本实施例以底物13a的制备(其反应路线如下所示)为例详细说明本发明的(E)-β-芳基烯酰胺的制备方法：
1.(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基-1-丙烯基)苯(f)的制备
向50mL的圆底烧瓶中加入3,5-二甲氧基苯甲醛(e,3.32g,20mmol)、醋酸铵(1g,26mmol)、硝基乙烷(30mL)。回流搅拌2小时后，浓缩，残留物用50mL二氯甲烷溶解后，依次用水和饱和食盐水洗涤(50mL)。无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗制的目标产物(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基-1-丙烯基)苯(f，4.24g，95%产率)，该产物直接用于下一步反应。
2.(E)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13a)的制备
氮气保护下，向250mL的圆底烧瓶中加入(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基-1-丙烯基)苯(f,9.32g，40mmol)、铁粉(8.96g,160mmol)、醋酸(22.8mL,400mmol)、醋酸酐(11.34mL,120mmol)和DMF(80mL)。回流搅拌直到f消失。降至室温，硅藻土过滤后，用150mL乙酸乙酯稀释。然后用100mL水洗涤三次，以及饱和食盐水洗涤(50mL)。无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=4:1)，得到目标产物(E)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13a,75%产率)。
(E)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13a):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(br,1H),7.00(s,1H),6.40-6.34(m,2H),6.32(s,1H),3.76(s,6H,),2.09(s,3H),2.08(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,160.5,139.1,133.4,116.1,107.1,98.4,55.3,55.3,24.7,18.1;ESI-MS:m/z236[M+H]+.
实施例3
本实施例以2-乙酰胺基-3,4-二氢萘(13q)的制备(其反应路线如下所示)为例说明本发明所述的环状β-芳基-N-乙酰基烯胺的制备方法：
2-乙酰胺基-3,4-二氢萘(13q)的制备
氮气保护下，向100mL圆底烧瓶中加入萘满酮(1.46g，10mmol,1当量)，乙酰胺(1.83g,25mmol，2.5当量)，一水-对甲基苯磺酸(0.19g，1mmol，0.1当量)，甲苯(60mL)。装上分水器，回流搅拌20小时后，降至室温。加入150mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=4:1)或重结晶得到目标物2-乙酰胺基-3,4-二氢萘(13q,1.78g，95%产率)。
2-乙酰胺基-3,4-二氢萘(13q):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(br,1H),7.16–6.86(m,5H),2.83(t,J=8.0Hz,2H),2.46(t,J=7.4Hz,2H),2.11(d,J=1.0Hz,3H).
实施例4
参考实施例2的制备方法(其反应路线如下所示)分别制备了如下所示的底物β-芳基烯酰胺13b-13p：
(E)-1-苯基-2-乙酰胺基丙烯(13b):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.18(m,5H),7.01(s,1H),6.72(br,1H),3.00(s,3H),2.08(s,3H).
(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13c):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14–7.08(m,2H),6.88–6.75(m,4H),3.75(s,3H),2.02(s,3H).1.99(s,3H).
(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13d):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22–7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.90–6.64(m,3H),3.76(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H).
(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13e):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18-7.10(m,2H),6.90(s,1H),6.85-6.83(m,2H),6.76(br,1H),3.75(s,3H),2.08(s,3H),2.06(s,3H).
(E)-1-(2-甲基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13f):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(br,1H),7.19-7.11(m,4H),7.04(s,1H),2.25(s,3H),2.13(s,3H),1.96(s,3H).
(E)-1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13g):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.32(m,8H),7.31–7.26(m,2H),6.97(s,1H),6.91(s,1H),6.48(br,1H),6.45–6.42(m,2H),4.98(s,4H),2.04(s,3H),1.98(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,159.7,139.1,137.0,133.4,128.7,128.0,127.6,116.1,108.3,100.3,70.1,24.8,18.1;ESI-MS:m/z388.5[M+H]+.
(E)-1-(2-氯基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13h):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.39(m,1H),7.26-7.11(m,3H),7.00(s,1H),6.83(br,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H).
(E)-1-(3-溴基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13i):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.25(m,2H),7.20–7.10(m,2H),7.07(s,1H),7.03(s,1H),2.10(s,3H),2.05(s,3H).
(E)-1-(4-溴基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13j):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.01(s,1H)，6.61(br,1H),2.10(s,3H),2.04(s,3H).
(E)-1-(4-氟基苯基)-2-乙酰胺基丙烯(13k):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.10(m,3H),7.05–6.88(m,3H),2.10(s,3H),2.03(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.4162.8,160.4,133.8(d,J=3.2Hz),130.8(d,J=7.8Hz),115.3,115.0,46.2,41.6,23.4,19.9;ESI-MS:m/z194.2[M+H]+.
(E)-1-(1-萘基)-2-乙酰胺基丙烯(13l):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04–7.98(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.56–7.36(m,4H),7.30(d,J=7.0Hz,1H),6.89(br,1H),2.15(s,3H),1.94(s,3H).
(E)-1-(2-萘基)-2-乙酰胺基丙烯(13m):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,3H),7.65(s,1H),7.49–7.31(m,3H),7.19(s,1H),6.89(br,1H),2.12(s,3H),2.14(s,3H).
(E)-1-(3-噻吩基)-2-乙酰胺基丙烯(13n):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.23(m,1H),7.22(br,1H),7.04–6.99(m,1H),6.97(s,1H),2.11(s,3H),2.08(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,137.7,132.6,128.8,124.9,121.6,111.1,24.6,18.4;ESI-MS:m/z182.3[M+H]+.
(E)-1-苯基-2-乙酰胺基丁烯(13o):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.23–7.16(m,3H),7.09(s,1H),6.59(br,1H),2.43(q,J=7.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.15(t,J=7.5Hz,3H).
(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基丁烯(13p):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.98(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.63(br,1H),3.80(s,3H),2.42(q,J=7.4Hz,2H),2.10(s,3H),1.14(t,J=7.5Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,158.0,137.0,129.8,129.4,116.3,113.7,100.0,55.3,24.8,23.6,12.8;ESI-MS:m/z220.3[M+H]+.
实施例5
参考实施例3的制备方法(其反应路线如下所示)分别制备了如下所示的底物环状β-芳基-N-乙酰基烯胺13r-13v：
2-乙酰胺基-3,4-二氢-5-甲氧基萘(13r):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(br,1H),7.12–7.02(m,2H),6.64(d,J=7.9Hz,2H),3.77(s,3H),2.85(t,J=8.3Hz,2H),2.42(t,J=8.3Hz,2H),2.09(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,156.0,136.0,135.7,127.1,120.3,119.2,111.2,108.6,55.5,26.7,24.6,20.4;ESI-MS:m/z218.3[M+H]+.
2-乙酰胺基-3,4-二氢-7-甲氧基萘(13s):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.83(br,1H),6.60(m,2H),3.77(s,3H),2.81(t,J=8.0Hz,2H),2.41(t,J=8.0Hz,2H),2.12(s,3H).
2H-3-乙酰胺基-苯并吡喃(13t):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12–6.73(m,5H),6.57(br,1H),4.88(s,2H),2.12(s,3H).
2H-3-乙酰胺基-8-溴-苯并吡喃(13u):白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.23(m,1H),7.19(br,1H),6.90(d,J=7.4Hz,1H),6.75(t,J=7.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.95(s,2H),2.12(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.1,148.6,131.2,129.9,125.5,124.3,122.9,109.5,107.1,66.2,24.2;ESI-MS:m/z269.1[M+H]+.
2H-3-乙酰胺基-6-溴-苯并吡喃(13v):白色固体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17–7.06(m,2H),7.04(br,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.88(s,2H),2.12(s,3H).
实施例6
以实施例2制备的化合物13a为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，高配体承载量(s/c=10000)下制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14a。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13a(235mg，1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.102mg，0.1μmol)，2mL无水二氯甲烷加入氢化瓶。将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应20小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14a]的ee值为97%。
(R)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14a]:白色固体(>99%产率);97%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,210nm,7.39min(R),8.05min(S);[α]20 D=31.5°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(s,3H),5.68(br,1H),4.31–4.17(m,1H),3.77(s,6H),2.80(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),2.61(dd,J=13.4,7.4Hz,1H),1.93(s,3H),1.11(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,160.7,140.4,107.4,98.4,55.3,46.0,42.7,23.5,20.0;ESI-MS:(m/z)238.4[M+H]+.
实施例7
以实施例4制备的化合物13b为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14b。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13b(17.5mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-苯基-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14b]的ee值为97%。
(R)-1-苯基-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14b]:白色固体(>99%产率);97%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.62min(S),8.07min(R);[α]20 D=29.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,2H),7.24–7.20(m,1H),7.19–7.13(m,2H),5.57(br,1H),4.25(m,1H),2.84(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.70(dd,J=13.5,7.3Hz,1H),1.92(s,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H).
实施例8
以实施例4制备的化合物13c为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14c。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13c(20.5mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14c]的ee值为99%。
(R)-1-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14c]:白色固体(>99%产率);99%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,12.46min(S),13.14min(R);[α]20 D=28.0°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.17(m,1H),7.14–7.07(m,1H),6.93–6.83(m,2H),6.01(br,1H),4.26–4.11(m,1H),3.83(s,3H),2.81(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),2.72(dd,J=13.5,5.8Hz,1H),1.86(s,3H),1.14(d,J=6.5Hz,3H).
实施例9
以实施例4制备的化合物13d为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14d。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13d(20.5mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14d]的ee值为98%。
(R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14d]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,9.27min(S),10.26min(R);[α]20 D=38.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.17(m,1H),6.82–6.69(m,3H),5.60(br,1H),4.30–4.20(m,1H),3.79(s,3H),2.82(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),2.67(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),1.93(s,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H).
实施例10
以实施例4制备的化合物13e为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14e。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13e(20.5mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14e]的ee值为>99%。
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14e]:白色固体(>99%产率);>99%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：95/5,210nm,19.05min(R),20.17min(S);[α]20 D=45.8°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.03(m,2H),6.87–6.78(m,2H),5.66(br,1H),4.20(dp,J=13.7,6.7Hz,1H),3.78(s,3H),2.77(dd,J=13.6,5.7Hz,1H),2.64(dd,J=13.6,7.2Hz,1H),1.92(s,3H),1.09(d,J=6.7Hz,3H).
实施例11
以实施例4制备的化合物13f为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14f。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13f(18.9mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(2-甲基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14f]的ee值为96%。
(R)-1-(2-甲基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14f]:白色固体(>99%产率);96%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：95/5,210nm,8.75min(S),9.45min(R);[α]20 D=5.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.05(m,4H),5.80(br,1H),4.30–4.15(m,1H),2.90(dd,J=13.7,6.0Hz,1H),2.63(dd,J=13.7,8.0Hz,1H),2.36(s,3H),1.93(s,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,136.6,136.5,130.4,130.0,126.6,125.8,45.6,40.1,23.5,20.2,19.6;ESI-MS:(m/z)192.3[M+H]+.
实施例12
以实施例4制备的化合物13g为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14g。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13g(38.7mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14g]的ee值为99%。
(R)-1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14g]:白色固体(>99%产率);99%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：80/20,210nm,6.47min(S),7.18min(R);[α]20 D=20.1°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.35(m,8H),7.33–7.28(m,2H),6.50(t,J=2.0Hz,1H),6.43(d,J=2.1Hz,2H),5.45(br,1H),5.00(s,4H),4.30–4.14(m,1H),2.78(dd,J=13.4,5.6Hz,1H),2.60(dd,J=13.4,7.4Hz,1H),1.90(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,159.9,140.4,136.90,128.6,128.0,127.6,108.7,100.3,70.1,46.0,42.7,23.5,20.0;ESI-MS:(m/z)390.5[M+H]+.
实施例13
以实施例4制备的化合物13h为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14h。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13h(21.0mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50°C反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(2-氯基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14h]ee值，ee值为98%。
(R)-1-(2-氯基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14h]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：95/5,210nm,14.57min(S),15.65min(R);[α]20 D=19.2°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.27–7.13(m,3H),5.69(br,1H),4.31(dt,J=14.9,6.9Hz,1H),2.92(qd,J=13.8,7.0Hz,2H),1.90(s,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,136.2,134.3,131.3,129.5,127.9,126.9,46.1,39.5,23.5,20.5;ESI-MS:(m/z)212.7[M+H]+.
实施例14
以实施例4制备的化合物13i为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14i。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13i(25.4mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(3-溴基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14i]的ee值为98%。
(R)-1-(3-溴基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14i]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.40min(S),7.82min(R);[α]20 D=42.6°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.28(m,2H),7.19–7.09(m,2H),5.69(br,1H),4.21(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),2.82(dd,J=13.5,5.8Hz,1H),2.65(dd,J=13.5,7.4Hz,1H),1.94(s,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.5,140.5,132.4,123.0,129.6,128.0,122.4,46.1),42.1,23.4,19.9;ESI-MS:(m/z)257.1[M+H]+.
实施例15
以实施例4制备的化合物13j为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14j。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13j(25.4mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(4-溴基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14j]的ee值为98%。
(R)-1-(4-溴基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14j]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：95/5,210nm,15.76min(R),16.85min(S);[α]20 D=57.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),5.70(br,1H),4.20(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,5.8Hz,1H),2.65(dd,J=13.5,7.3Hz,1H),1.92(s,3H),1.09(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,137.1,131.4,131.1,120.3,46.0,41.8,23.4,19.8;ESI-MS:(m/z)257.1[M+H]+.
实施例16
以实施例4制备的化合物13k为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14k。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13k(19.3mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(4-氟基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14k]的ee值为99%。
(R)-1-(4-氟基苯基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14k]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性Lux5u Amy lose-2柱，25℃，流速:2mL/min,正己烷/异丙醇：98/2,210nm,22.72min(R),24.67min(S);[α]20 D=49.1°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.06(m,2H),7.06–6.91(m,2H),5.65(d,J=6.4Hz,1H),4.21(dt,J=14.0,7.0Hz,1H),2.81(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),2.67(dd,J=13.6,7.3Hz,1H),1.93(s,3H),1.09(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,162.8,160.4,133.8(d,J=3.2Hz),130.8(d,J=7.8Hz),115.3,115.0,46.2,41.6,23.4,19.9;ESI-MS:(m/z)196.2[M+H]+.
实施例17
以实施例4制备的化合物13l为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14l。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13l(22.5mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(1-萘基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14l]的ee值为97%。
(R)-1-(1-萘基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14l]:白色固体(>99%产率);97ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,5.62min(S),6.11min(R);[α]20 D=-29.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.40–7.34(m,1H),7.29–7.24(m,1H),5.83(br,1H),4.44–4.31(m,1H),3.50(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.93(dd,J=13.6,8.4Hz,1H),1.91(s,3H),1.09(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,134.6,133.9,132.4,128.7,127.6,127.3,126.2,125.7,125.3,124.4,46.1,40.0,23.5,20.0;ESI-MS:(m/z)228.3[M+H]+.
实施例18
以实施例4制备的化合物13m为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14m.
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13m(22.5mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和(R)-1-(2-萘基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14m]的ee值为97%。
(R)-1-(2-萘基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14m]:白色固体(>99%产率);97%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,6.98min(S),7.53min(R);[α]20 D=41.6°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.75(m,3H),7.60(s,1H),7.46–7.42(m,2H),7.34–7.29(m,1H),5.60(br,1H),4.43–4.26(m,1H),3.00(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.89–2.79(m,1H),1.91(s,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.5,135.6,133.5,132.3,128.0,127.9,127.8,127.7,127.5,126.1,125.5,46.2,42.6,23.5,20.0;ESI-MS:(m/z)228.3[M+H]+.
实施例19
以实施例4制备的化合物13n为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14n。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13n(18.1mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(3-噻吩基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14n]的ee值为93%。
(R)-1-(3-噻吩基)-2-乙酰胺基-丙烷[(R)-14n]:白色固体(>99%产率);97%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,8.91min(S),9.54min(R);[α]20 D=49.8°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.23(m,1H),7.02–6.87(m,2H),5.62(br,1H),4.25(dt,J=14.3,6.6Hz,1H),2.80(qd,J=14.1,6.4Hz,2H),1.93(s,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,138.2,128.8,125.5,121.9,45.5,36.8,23.5,20.2;ESI-MS:(m/z)184.3[M+H]+.
实施例20
以实施例4制备的化合物13o为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14o.
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13o(18.9mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50°C反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-苯基-2-乙酰胺基-丁烷[(R)-14o]的ee值为98%。
(R)-1-苯基-2-乙酰胺基-丁烷[(R)-14o]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：95/5,210nm,10.48min(S),12.19min(R);[α]20 D=36.4°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.13(m,5H),5.38(br,1H),4.25–3.97(m,1H),2.78(d,J=6.4Hz,2H),1.93(s,3H),1.60–1.50(m,1H),1.39–1.28(m,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).
实施例21
以实施例4制备的化合物13p为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14p。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13p(21.9mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丁烷[(R)-14p]的ee值为98%。
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰胺基-丁烷[(R)-14p]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：95/5,210nm,18.09min(S),20.56min(R);[α]20 D=36.8°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.6Hz,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),5.58(br,1H),4.12–3.99(m,1H),3.77(s,3H),2.71(d,J=6.4Hz,2H),1.92(s,3H),1.62–1.47(m,1H),1.37–1.26(m,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,158.2,130.3,130.2,113.8,55.2,51.7,39.5,26.7,23.4,10.4;ESI-MS:(m/z)222.3[M+H]+.
实施例22
以实施例3制备的化合物13q为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性环状β-芳基-N-乙酰胺(R)-14q。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13q(18.7mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1,2,3,4-四氢-2-乙酰胺基萘[(R)-14q]的ee值为96%。
(R)-1,2,3,4-四氢-2-乙酰胺基萘[(R)-14q]:白色固体(>99%产率);96%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,6.89min(R),7.40min(S);[α]20 D=40.5°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–6.99(m,4H),5.99(br,1H),4.33–4.17(m,1H),3.09(dd,J=16.3,5.1Hz,1H),2.93–2.80(m,2H),2.64(dd,J=16.3,8.2Hz,1H),2.10–1.99(m,1H),1.96(s,3H),1.81–1.70(m,1H).
实施例23
以实施例5制备的化合物13r为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性环状β-芳基-N-乙酰胺(R)-14r。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13r(21.7mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1,2,3,4-四氢-2-乙酰胺基-5-甲氧基萘[(R)-14r]的ee值为95%。
(R)-1,2,3,4-四氢-2-乙酰胺基-5-甲氧基萘[(R)-14r]:白色固体(>99%产率);96%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.22min(S),8.79min(R);[α]20 D=46.1°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(t,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,2H),5.74(br,1H),4.31–4.22(m,1H),3.81(s,3H),3.08(dd,J=16.3,4.8Hz,1H),2.79–2.60(m,3H),2.05–1.98(m,1H),1.96(s,3H),1.81–1.72(m,1H).
实施例24
以实施例5制备的化合物13s为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性环状β-芳基-N-乙酰胺(R)-14s。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13s(21.7mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-1,2,3,4-四氢-2-乙酰胺基-7-甲氧基萘[(R)-14s]的ee值为96%。
(R)-1,2,3,4-四氢-2-乙酰胺基-7-甲氧基萘[(R)-14s]:白色固体(>99%产率);96%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：80/20,210nm,5.58min(R),7.70min(S);[α]20 D=28.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=6.7Hz,1H),6.57(s,1H),5.90(br,1H),4.25(s,1H),3.75(s,3H),3.07(dd,J=16.3,4.4Hz,1H),2.91–2.70(m,2H),2.62(dd,J=16.2,7.9Hz,1H),2.20–2.01(m,1H),1.96(s,3H),1.75(dt,J=14.8,8.5Hz,1H).
实施例25
以实施例5制备的化合物13t为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性环状β-芳基-N-乙酰胺(S)-14t。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13t(18.9mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(S)-3-乙酰胺基-苯并二氢吡喃[(S)-14t]的ee值为94%。
(S)-3-乙酰胺基-苯并二氢吡喃[(S)-14t]:白色固体(>99%产率);94%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.35min(S),8.12min(R);[α]20 D=-40.0°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=7.4Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),5.95(br,1H),4.48(ddd,J=8.7,5.3,2.6Hz,1H),4.21–4.04(m,2H),3.12(dd,J=16.8,5.2Hz,1H),2.75(d,J=16.8Hz,1H),1.96(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,153.9,130.6,127.8,121.3,119.3,116.9,77.4,77.1,76.8,68.1,42.3,30.7,23.4;ESI-MS:(m/z)192.2[M+H]+.
实施例26
以实施例5制备的化合物13u为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性环状β-芳基-N-乙酰胺(S)-14u。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13u(26.8mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(S)-3-乙酰胺基-8-溴-苯并二氢吡喃[(S)-14u]的ee值为98%。
(S)-3-乙酰胺基-8-溴-苯并二氢吡喃[(S)-14u]:白色固体(>99%产率);98%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.23min(S),7.80min(R);[α]20 D=42.1°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),6.79(t,J=7.7Hz,1H),5.93(br,1H),4.51(s,1H),4.37–4.28(m,1H),4.18(d,J=11.0Hz,1H),3.14(dd,J=16.9,5.1Hz,1H),2.81(d,J=17.0Hz,1H),1.97(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,150.5,131.6,129.8,122.1,121.2,111.0,69.1,42.1,30.9,23.4;ESI-MS:(m/z)271.1[M+H]+.
实施例27
以实施例5制备的化合物13v为氢化底物，手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4为催化剂，制备光学活性的手性环状β-芳基-N-乙酰胺(S)-14v。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将13v(26.8mg，0.1mmol)，Rh(nbd)(1)BF4(0.51mg，0.5μmol)，0.5mL无水二氯甲烷加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(S)-3-乙酰胺基-6-溴-苯并二氢吡喃[(S)-14v]的ee值为97%。
(S)-3-乙酰胺基-6-溴-苯并二氢吡喃[(S)-14v]:白色固体(>99%产率);97%ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.88min(S),8.55min(R);[α]20 D=47.7°(c=0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.14(m,2H),6.73(d,J=8.7Hz,1H),5.94(br,1H),4.51–4.38(m,1H),4.21-4.05(m,2H),3.08(dd,J=16.9,5.2Hz,1H),2.73(d,J=16.9Hz,1H),1.96(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,153.0,132.9,130.7,121.6,118.7,113.3,68.2,41.9,30.5,23.3ESI-MS:(m/z)271.1[M+H]+.
下表1总结了手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4催化不同底物的氢化结果。
表1.手性金属铑的络合物Rh(nbd)(1)BF4催化不同底物氢化
实施例28
分别以实施例2、3、4、5制备的化合物13a-13v为氢化底物，非手性金属铑的络合物Rh(PPh3)Cl为催化剂进行催化氢化，结果制备得到消旋的β-芳基酰胺。
反应如下：将β-芳基烯酰胺(0.1mmol)，Rh(PPh3)Cl(0.93mg，1μmol)，0.5mL无水甲醇加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至750psi，50℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性高效液相柱测定转化率和产物的ee值。各消旋样品作为手性样品的对照。
对比例
以实施例2制备的化合物13a为氢化底物，以现场制备的不同的手性双膦配体和Rh(nbd)2BF4的络合物为催化剂，制备光学活性的手性β-芳基酰胺(R)-14a。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.5μmol)，配体(0.6μmmol)和无水二氯甲烷(2mL)加入氢化瓶。搅拌5分钟后，加入底物13a(23.5mg，0.1mmol)，再转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至300psi，室温反应12小时。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-14a的ee值。
反应结果如下表2所示：
表2
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (16)
1.一种式I所示双齿膦配体化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体：
式中，R1独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素或C6～C30的芳基；
Ra独立选自取代的苯基、取代或未取代的多环芳基、取代或未取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的双齿膦配体化合物，其特征在于，所述双齿膦配体化合物如以下通式Ia或Ib所示或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
式中，R1和Ra如权利要求1所定义的。
3.如权利要求2所述的双齿膦配体化合物，其特征在于，所述双齿膦配体化合物是具有如下化学结构式的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
4.权利要求1所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，三氟甲磺酸酯A和硼酸B交叉偶联合成C，C然后二聚偶联生成双膦氧化合物D，D还原生成E；反应路线如下所示：
其中，R1和Ra如权利要求1所定义的。
5.一种过渡金属络合物或其对映体、消旋体或非对映异构体，其特征在于，所述络合物由权利要求1-3中任一项所述的配体化合物与过渡金属构成，其中所述过渡金属选自Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au。
6.如权利要求5所述的过渡金属络合物，其特征在于，所述过渡金属是Rh。
7.如权利要求6所述的过渡金属络合物，其特征在于，所述过渡金属络合物是具有如下化学结构式的化合物或它们的对映体、消旋体或非对映异构体：
8.如权利要求5-7中任一项所述过渡金属络合物的制备方法，所述方法包括在惰性气体气氛下，在10～25℃，将1.0当量的过渡金属前体与1.0-1.3当量的权利要求1-3中任一项所述的配体化合物在四氢呋喃溶剂中反应0.1-0.5小时制得。
9.一种催化氢化合成β-芳基酰胺的方法，所述方法利用权利要求5-7中任一项所述的过渡金属络合物作为催化剂，在有机溶剂和氢气气氛中，对β-芳基烯酰胺进行还原反应，从而得到β-芳基酰胺。
10.一种催化氢化合成手性β-芳基酰胺的方法，所述方法利用权利要求5-7中任一项所述的过渡金属络合物作为催化剂，在有机溶剂和氢气气氛中，对β-芳基烯酰胺进行还原反应，从而得到两种构型的手性β-芳基酰胺，其中，一种构型的手性β-芳基酰胺的ee值>90%；优选>95%；更优选>99%。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法按照以下反应进行：
式中，R是非氢的任何的基团；虚线代表无或成环；如果成环，则是指与相邻的苯环形成含有独立选自N、O或S的1-2个杂原子的5-7元杂环。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述β-芳基烯酰胺选自：链状E式烯酰胺、环状烯酰胺和异核环状烯酰胺。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述β-芳基烯酰胺选自以下所示结构的化合物：
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征在于，得到的手性β-芳基酰胺选自具有以下结构的化合物或它们的对映体：
15.权利要求1-3中任一项所述的双齿膦配体化合物在制备过渡金属络合物催化剂中的应用。
16.权利要求1-3中任一项所述的双齿膦配体化合物或权利要求5-7中任一项所述过渡金属络合物在催化氢化合成手性β-芳基酰胺的中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310020371.1A CN103087105B (zh) | 2013-01-18 | 2013-01-18 | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310020371.1A CN103087105B (zh) | 2013-01-18 | 2013-01-18 | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103087105A true CN103087105A (zh) | 2013-05-08 |
| CN103087105B CN103087105B (zh) | 2015-08-05 |
Family
ID=48200279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310020371.1A Active CN103087105B (zh) | 2013-01-18 | 2013-01-18 | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103087105B (zh) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105732249A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-07-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法 |
| JP2016523972A (ja) * | 2013-07-10 | 2016-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なキラル窒素−リン配位子及びアルケン類の不斉水素化のためのその使用 |
| JP2016527214A (ja) * | 2013-07-01 | 2016-09-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ケトン類を不斉還元するための新規なルテニウム触媒及びその使用 |
| CN106146543A (zh) * | 2015-04-27 | 2016-11-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法 |
| CN106362797A (zh) * | 2015-07-20 | 2017-02-01 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途 |
| CN107250141A (zh) * | 2014-12-10 | 2017-10-13 | 加利福尼亚大学董事会 | 磷配体及使用方法 |
| CN107445999A (zh) * | 2017-08-15 | 2017-12-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 金属络合物、制备方法和应用及其中间体 |
| CN107827929A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-03-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种联芳基双膦配体、其制备方法及应用 |
| WO2018106746A3 (en) * | 2016-12-06 | 2018-07-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof |
| CN109134538A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-04 | 万华化学集团股份有限公司 | 碘膦氧配体及其制备方法和络合物、包括该络合物的催化剂体系和用途 |
| WO2020073962A1 (zh) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种金属配合物、中间体、其制备方法及应用 |
| CN111410611A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-14 | 宁波赜军医药科技有限公司 | 一种（r）-1-（1-萘基）-2乙胺的制备方法 |
| CN113200841A (zh) * | 2021-04-21 | 2021-08-03 | 嘉兴学院 | 一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺 |
| CN113527108A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-10-22 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种制备光学纯的5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺及其盐的方法 |
| CN113636950A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-11-12 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011056737A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel chiral phosphorus ligands |
-
2013
- 2013-01-18 CN CN201310020371.1A patent/CN103087105B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011056737A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel chiral phosphorus ligands |
Cited By (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016527214A (ja) * | 2013-07-01 | 2016-09-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ケトン類を不斉還元するための新規なルテニウム触媒及びその使用 |
| JP2016523972A (ja) * | 2013-07-10 | 2016-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なキラル窒素−リン配位子及びアルケン類の不斉水素化のためのその使用 |
| CN107250141A (zh) * | 2014-12-10 | 2017-10-13 | 加利福尼亚大学董事会 | 磷配体及使用方法 |
| CN106146543A (zh) * | 2015-04-27 | 2016-11-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法 |
| CN106146543B (zh) * | 2015-04-27 | 2018-07-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法 |
| CN106362797A (zh) * | 2015-07-20 | 2017-02-01 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途 |
| CN106362797B (zh) * | 2015-07-20 | 2021-05-28 | 浙江中科创越药业有限公司 | 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途 |
| CN105732249B (zh) * | 2016-01-27 | 2019-03-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法 |
| CN105732249A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-07-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法 |
| WO2018106746A3 (en) * | 2016-12-06 | 2018-07-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof |
| US10221203B2 (en) | 2016-12-06 | 2019-03-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof |
| US10544177B2 (en) | 2016-12-06 | 2020-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof |
| CN107445999A (zh) * | 2017-08-15 | 2017-12-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 金属络合物、制备方法和应用及其中间体 |
| CN107445999B (zh) * | 2017-08-15 | 2020-11-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 金属络合物、制备方法和应用及其中间体 |
| CN107827929A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-03-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种联芳基双膦配体、其制备方法及应用 |
| CN109134538A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-04 | 万华化学集团股份有限公司 | 碘膦氧配体及其制备方法和络合物、包括该络合物的催化剂体系和用途 |
| CN109134538B (zh) * | 2018-09-25 | 2021-05-14 | 万华化学集团股份有限公司 | 碘膦氧配体及其制备方法和络合物、包括该络合物的催化剂体系和用途 |
| WO2020073962A1 (zh) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种金属配合物、中间体、其制备方法及应用 |
| CN111018918A (zh) * | 2018-10-10 | 2020-04-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种金属配合物、中间体、其制备方法及应用 |
| JP2022512691A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-02-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 金属錯体、中間体、その製造方法および使用 |
| CN111018918B (zh) * | 2018-10-10 | 2022-10-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种金属配合物、中间体、其制备方法及应用 |
| JP7411650B2 (ja) | 2018-10-10 | 2024-01-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 金属錯体、中間体、その製造方法および使用 |
| CN111410611A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-14 | 宁波赜军医药科技有限公司 | 一种（r）-1-（1-萘基）-2乙胺的制备方法 |
| CN113636950A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-11-12 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 |
| WO2021227641A1 (zh) * | 2020-05-11 | 2021-11-18 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 |
| CN113636950B (zh) * | 2020-05-11 | 2023-01-17 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 |
| CN113200841A (zh) * | 2021-04-21 | 2021-08-03 | 嘉兴学院 | 一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺 |
| CN113527108A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-10-22 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种制备光学纯的5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺及其盐的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103087105B (zh) | 2015-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103087105B (zh) | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 | |
| Sidera et al. | Formation of quaternary centers by copper-catalyzed asymmetric conjugate addition of alkylzirconium reagents. | |
| EP2805765B1 (en) | PROCESS FOR HYDROGENATING KETONES IN THE PRESENCE OF Ru (II) CATALYSTS | |
| CN103059064B (zh) | 手性双膦配体与手性催化剂及制备、应用方法 | |
| CN107880079B (zh) | 环状氮杂环双卡宾钯配合物及其制备方法与用途 | |
| CN105859783A (zh) | 一种新型手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂、其制备方法与应用 | |
| CN103772445A (zh) | 一种1,1’-二茂铁全氟烷基膦氮配体、其制备方法及应用 | |
| CN1984877A (zh) | 四取代的烯酰胺的形成及其立体选择性还原 | |
| CN108329194A (zh) | 一种香茅醛制备异胡薄荷醇的方法及其催化剂的回收方法 | |
| CN105688987B (zh) | 一种手性磷酸催化剂及其合成方法与应用 | |
| WO2012137460A1 (ja) | 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法 | |
| JP5466152B2 (ja) | アミノホスフィンリガンドを調製するための方法およびその金属触媒における使用 | |
| CN109503670B (zh) | 一类二茂铁骨架的手性单膦配体WJ-Phos及制备方法和应用 | |
| CN110590658B (zh) | 一种催化氢化含氮不饱和杂环化合物的方法 | |
| EP3207018A1 (en) | Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone | |
| JP6476497B2 (ja) | 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属−ジアミン錯体 | |
| CN110615811B (zh) | 一种手性亚磺酰胺单膦配体的大量制备方法 | |
| JP2004517901A (ja) | 配位子およびその使用 | |
| CN112430228B (zh) | 一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备方法 | |
| CN111217809A (zh) | 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用 | |
| JP3631070B2 (ja) | 光学活性含弗素ビナフトール誘導体 | |
| CN101445481A (zh) | 硫代2,6-吡啶二甲酰胺骨架的钳形硫代酰胺配体及其络合物和用途 | |
| CN103272638A (zh) | 基于酒石酸骨架的手性胍催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN101528757A (zh) | 2,2’，6,6’-四取代氮膦配体及其合成方法 | |
| CN114478372A (zh) | 一种吡啶醇氮氧化物的不对称制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190412 Address after: Room 104-21, 262 Binhai Fourth Road, Hangzhou Bay New Area, Ningbo City, Zhejiang Province Patentee after: Ningbo Zejun Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: No. 345 Lingling Road, Xuhui District, Shanghai 200032 Patentee before: Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences |
|
| TR01 | Transfer of patent right |