CN105732249A - 芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法 - Google Patents

芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基醇类化合物及艾司西酞普兰的合成方法。该芳基醇类化合物的合成方法为气体保护和有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将式1化合物与芳基硼试剂2进行反应。该艾司西酞普兰的合成方法为(1)气体保护和有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将式4化合物与芳基硼试剂2进行反应；(2)气体保护和有机溶剂中，在碱的存在下，将式5化合物与二甲胺或其盐酸盐进行反应；(3)气体保护和有机溶剂中，在有机膦配体和钯催化剂的存在下，将式7化合物和金属氰化物进行反应；(4)气体保护和有机溶剂中，在还原剂的作用下，将式6化合物进行反应。本发明的合成方法收率和对映选择性高。

Description

芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法
技术领域
本发明涉及一种芳基醇类化合物及艾司西酞普兰的合成方法。
背景技术
手性二芳基烷基甲醇是许多重要生物活性分子或药物分子的结构片段(InComprehensiveAsymmetricCatalysis；Springer，Berlin，1999；Chem.Rev.2001，101，757；Chem.Rev.2003，103，169；Chem.Rev.2003，103，2763；Curr.Org.Chem.2006，10，1849；Org.Biomo1.Chem.2007，5，873；ACSCatal.2012，2，95；Med.Chem.Commun.2014，4，893.)，例如抗抑郁药物艾司西酞普兰，抗组胺药物氯马斯汀，中枢性镇咳药氯苯达诺，广谱性杀菌剂粉唑醇，multi-AGC激酶抑制剂AT13148和木脂素hydroxyotobain(CNSDrugs2006，20，763；Org.Lett.2010，12，2222；Appl.Ther.1962，4，830.Clin.CancerRes.2012，18，3912；Tetrahedron：Asymmetry2008，19，1504；J.Chem.Soc.1963，1445.)。如何高效地合成这些手性二芳基烷基甲醇引起了人们的广泛关注。目前已经有许多关于手性二芳基烷基甲醇的制备方法(Chem.Rev.2008，108，2853；Synthesis2008，1647；Org.React.2005，66，109；Nature2008，456，778；Acc.Chem.Res.2014，47，3174.)。其中，酮的催化不对称芳基化的方法最为引人注目(Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，284；Angew.Chem.2004，116，286；Svnlett2004，749；J.Am.Chem.Soc.1998，120，445；TetrahedronLett.1998，39，1239；Tetrahedron：Asymmetry2003，14，1955；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5425；Angew.Chem.2007，119，5469；Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，5373.)。尤其是通过无毒、稳定和操作简便的芳基硼试剂对不活泼酮不对成加成的方法为最佳但现在还仍然富有挑战性。尽管芳基硼试剂对醛(Forrhodiumcatalysts，see：Angew.Chem.1998，110，3475；Angew.Chem.，Int.Ed.1998，37，3279；Synthesis2005，429；Synlett2006，648；Synthesis2006，1360；Synthesis2006，3809；Org.Lett.2006，8，1479；J.Comb.Chem.2007，9，407；Org.Lett.2010，12，2520；Org.Biomol.Chem.2006，4，773；Chem.Commun.2009，5713；Org.Lett.2010，12，2520；Chem.Commun.2010，3010；Forrutheniumcatalyst，see：Angew.Chem.2009，121，4478；Angew.Chem.Iht.Ed.2009，48，4414；J.Org.Chem.2013，78，6350；Forcoppercatalysts，see：Chem.AsianJ.2006，1-2，161；ForNicatalysts，see：TetrahedronLett.2007，48，4115；Synthesis2008，3585；Chem.Pharm.Bull.2009，57，511；TetrahedronLett.2009，50，6001.)和活泼酮(Foradditionstoα-ketoesters，see：Angew.Chem.2008，120，4423；Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4351；Molecules2011，16，5020；J.Am.Chem.Soc.2011，133，18066.Angew.Chem.2012，124，804；Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，780；Foradditionstoisatins，see：Angew.Chem.2006，118，3431；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3353；Tetrahedron：Asymmetry2012，23，554；Org.Lett.2006，8，2715；J.Org.Chem.2009，74，283；Org.Lett.2011，13，2314.Foradditionstotrifluoromethylketones，see：Chem.Commun.2006，4093；Tetrahedron：Asymmetry2010，21，2775；Adv.Syn.Cat.2013，355，1297.)的不对称加成或以分子内的方式对酮的加成(J.Am.Chem.Soc.2006，128，16504；Tetrahedron2008，64，7324；Org.Lett.2012，14，2548.)取得了长足地发展，但是芳基硼试剂对不活泼酮的分子间地不对称加成却少有报道(Org.Lett.2009，11，4410；Angew.Chem.2011，123，10891；Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，10703；Org.Lett.2012，14，1544)。一些手性的镍或铑催化剂只能得到低的对映选择性。
如2009年Itami课题组采用镍-氮杂卡宾配体做催化剂实现了芳基硼酸酯对不活泼醛和酮的加成反应。但由于采用的是非手性氮杂卡宾配体得到的是消旋体产物。文中有且仅有一例不对称催化的报道且只有87％的收率和36％的ee值(Org.Lett.2009，11，4410.)。
2011年，Korenaga课题组阐述了缺电子的膦配体有利于芳基硼酸对酮的加成。他们采用铑-缺电子双膦配体催化剂使芳基硼酸对不活泼酮的加成活性得到了显著的提升，但从事的都是消旋体合成，不对称加成研究才取得初步结果。文中有且仅有此一例报道：91％yield，38％ee(Angew.Chem.2011，123，10891.)。
2012年，胡乔生课题组报道了采用铑-手性双烯配体催化剂实现了芳基硼酸对不活波酮的不对称加成反应。反应的产率基本维持在80％左右，但产物的对映选择性不高，即使采用5mol％的催化剂在零度下反应7天，也只能获得80％的收率和68％的ee值，这已是文中报道的最佳对映选择性的例子(Org.Lett.2012，14，1544.)。
目前芳基硼试剂对不活泼酮的分子间地不对称加成只有如上个例报道，且对映选择性差，而芳基硼试剂对不活泼酮的分子间不对称加成高对映选择性的方法以及既有高收率又有高对映选择性的方法至今还没有实现。因此，该现状亟需要解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的采用芳基硼试剂对不活泼酮的分子间地不对称加成中，无法实现产物收率和ee值均较高的技术问题，而提供了一种芳基醇类化合物及艾司西酞普兰的合成方法。本发明的合成方法收率高，对映选择性高(目标化合物ee值高)，操作简单，适用于工业化生产。
本发明提供了一种如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将如式1所示的化合物与芳基硼试剂2进行如下所示的加成反应；
其中，所述的芳基硼试剂2为下述如式I、II或III所示的化合物：
如式1或3所示的化合物中，R为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C20环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基或卤素；R1为取代或未取代的C6-C20的芳基或取代或未取代的C2-C20杂芳基；或者R1和R与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C20的芳基或取代或未取代的C2-C20杂芳基；
R中，所述的C1-C10烷基、所述的取代的C1-C10烷氧基、所述的取代的C3-C20环烷基或所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个)C1-C4烷氧基(所述的C1-C4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和/或卤素(例如F、Cl、Br或I)所取代；
R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代是指被下列基团中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个)所取代：硝基、卤素(优选F、Cl、Br或I)、C1-C4烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、C1-C4烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、卤素取代的C1-C4烷基(优选三氟甲基)、其中，Ra和Rb独立地为C1-C4烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
如式3、I、II或III所示的化合物中，R2为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的C2-C20杂芳基；所述的取代是指被下列基团中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个)所取代：卤素(例如F、Cl、Br或I)、C1-C4烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)或C1-C4烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
如式I所示的化合物中，R3和R4、独立地为氢或C1-C10烷基；
如式III所示的化合物中，R5和R6独立地为C1-C10烷基；
如式3所示的化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳；
所述的双膦配体为如式IV所示的化合物：
所述的如式IV所示的化合物中，R’和R”独立地为取代或未取代的C6-C20芳基，所述的取代的C6-C20芳基是指被下列取代基中的一个或多个(优选1-6个，更优选1-2个)所取代：C1-C4烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)或卤素(优选F、Cl、Br或I)。
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，R中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基较佳地为取代或未取代的C1-C4烷基。所述的取代或未取代的C1-C4烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4烷基较佳地为三氟甲基或3-氯丙基
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，R中，所述的取代或未取代的C1-C10烷氧基较佳地为取代或未取代的C1-C4烷氧基。所述的取代或未取代的C1-C4烷氧基较佳地为取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，R中，所述的取代或未取代的C3-C20环烷基较佳地为取代或未取代的C3-C6环烷基；所述的取代或未取代的C3-C6环烷基较佳地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基或取代或未取代的环己基。
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，R、R1或R2中所述的取代或未取代的C6-C20芳基以及R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代或未取代的C6-C20芳基较佳地为取代或未取代的C6-C14的芳基。所述的取代或未取代的C6-C14的芳基较佳地为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基或取代或未取代的2，3-二氢化茚所述取代的苯基较佳地为
在本发明较佳实施例中，所述的取代的苯基中，当取代基为一个时，所述的取代基的位置较佳地在苯环2、3或4位，当在2位时，所述的取代基较佳地为F。当取代基为2个时，所述的取代基的位置较佳地在苯环的2位和3位。
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，R1或R2中所述的取代或未取代的C2-C20杂芳基以及R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代或未取代的C2-C20杂芳基较佳地为杂原子为O、N或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C2-C20杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C20杂芳基较佳地为取代或未取代的C2-C10杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C10杂芳基较佳地为取代或取代的呋喃基或取代或未取代的2，3-二氢苯并呋喃基。
R3、R4、R5或R6中，所述的C1-C10烷基较佳地为C1-C4烷基；所述的C1-C4烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R’或R”中，所述的取代或未取代的C6-C20芳基较佳地为取代或未取代的C6-C14芳基。所述的取代或未取代的C6-C14芳基较佳地为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基(例如取代或未取代的9-蒽基)或取代或未取代的菲基。所述的取代的C6-C20芳基较佳地为2，6-二甲氧基苯基。
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，所述的如式3所示的化合物较佳地为下列任一化合物：
如式I所示的化合物较佳地为下列任一化合物：
如式II所示的化合物较佳地为下列任一化合物：
所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，所述的气体保护中的气体可为有机合成领域常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为甲基醚、环戊基甲醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更佳地为甲基叔丁基醚。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯和/或氟苯。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地，其与如式1所示的化合物的体积毫摩尔比为5mL/mmol-20mL/mmol(例如15mL/mmol)。所述的过渡金属可为有机合成领域此类反应常规的过渡金属，较佳地为Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co和Au中的一种或多种。所述的过渡金属较佳地以过渡金属配合物的形式使用，所述的过渡金属配合物较佳地为[Rh(C2H4)2Cl]2。所述的过渡金属配合物的用量较佳地为如式1所示的化合物摩尔量的0.1％-50％，更佳地为1％-5％(例如1.5％)。所述的碱可为有机合成领域此类反应常规的碱，较佳地为MOH、MF、MR7、M2CO3和M3PO4中的一种或多种；其中，M为碱金属离子(优选Na+、K+或Cs +)；R7为C1-C4烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。所述的碱更佳地为KOH、KF、CsF、KotBu、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种。所述的双膦配体的结构较佳地为所述的双膦配体的用地为如式1所示的化合物摩尔量的0.1％-70％，更佳地为1％-5％(例如3.6％)。所述的如式1所示的化合物与芳基硼试剂的摩尔比较佳地为1∶1-1∶6，更佳地为1∶2。所述的如式1所示的化合物与碱的摩尔比较佳地为1∶1-1∶6，更佳地为1∶3-1∶4。所述的加成反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，较佳地为20℃-200℃，更佳地为60℃-100℃，最佳地为80℃-100℃。所述的加成反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以如式1所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的加成反应的时间较佳地为3-48小时，更佳地为10-18小时。
在本发明较佳实施例中，所述的如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法中，所述的加成反应较佳地在添加剂的存在下进行。所述的添加剂较佳地为A(B)n，其中，A为碱金属离子(优选Li+)、碱土金属离子(优选Mg2+)、铵根离子(NH4 +)或铝离子(Al3+)，B为卤素(优选F、Cl、Br或I)，n为1、2或3。所述的添加剂更佳地为LiCl、MgCl2、AlCl3、NH4Cl和MgBr2中的一种或多种。所述的添加剂的用量较佳地为如式1所示的化合物摩尔量的5％-50％，更佳地为35％。
所述的加成反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的加成反应结束后的反应液，与水(例如3mL)混合，淬灭反应，用有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)，柱层析纯化。
本发明还提供了一种艾司西酞普兰的合成方法，其包括下列步骤：
(1)气体保护下，有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将如式4所示的化合物与芳基硼试剂2进行如下所示的加成反应，制得如式5所示的化合物；
(2)气体保护下，有机溶剂中，在碱的存在下，将如式5所示的化合物与二甲胺或其盐酸盐进行如下所示的二甲胺基化反应，制得如式7所示的化合物；
(3)气体保护下，有机溶剂中，在有机膦配体和钯催化剂的存在下，将如式7所示的化合物和金属氰化物进行如下所示的双氰基化原位内酯化反应，制得如式6所示的化合物；
(4)气体保护下，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式6所示的化合物进行如下所示的反应，制得艾司西酞普兰；
步骤(1)中，所述的芳基硼试剂2为R3和R4的定义同前所述；所述的双膦配体和所述的碱的定义均同前所述。
步骤(1)中，所述的如式5所示的化合物的合成方法的条件均同如式3所示的化合物的合成方法的条件。
步骤(2)中，所述的气体保护中的气体可为有机合成领域常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为腈类溶剂和/或酰胺类溶剂。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的酰胺类溶剂较佳地为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与如式5所示的化合物的体积毫摩尔比较佳地为1mL/mmol-20mL/mmol，更佳地为5mL/mmol-10mL/mmol。所述的碱可为有机合成领域此类反应常规的碱，较佳地为碳酸钾(K2CO3)和/或碳酸钠(Na2CO3)，更佳地为无水碳酸钾和/或无水碳酸钠。所述的碱与如式5所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-5∶1，更佳地为2∶1。所述的二甲胺或其盐酸盐与如式5所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-10∶1，更佳地为2∶1。所述的二甲胺基化反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，较佳地为30℃-100℃，更佳地为60℃-100℃，最佳地为70℃-80℃。所述的二甲胺基化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，较佳地以如式5所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的二甲胺基化反应的时间较佳地为1-20小时，更佳地为14小时。
所述的二甲胺基化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将二甲胺基化反应结束后的反应液，放置室温，与水混合，淬灭反应，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并有机相，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)，柱层析纯化，即可。
在本发明较佳实施例中，步骤(2)中，所述的如式7所示的化合物的制备方法还可在催化剂的存在下进行。所述的催化剂可为有机合成领域此类反应常规的催化剂，较佳地为碱金属碘化物。所述的碱金属碘化物较佳地为NaI和/或KI。所述的催化剂与如式5所示的化合物的摩尔比较佳地为0∶1-0.5∶1，更佳地为0.1∶1。
步骤(3)中，所述的气体保护中的气体可为有机合成领域常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为酰胺类溶剂或亚砜类溶剂。所述的酰胺类溶剂较佳地为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。所述的亚砜类溶剂较佳地为二甲亚砜(DMSO)。所述的酰胺类溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与如式7所示的化合物的体积毫摩尔比较佳地为1mL/mmol-15mL/mmol，更佳地为2mL/mmol-5mL/mmol。所述的有机膦配体可为有机合成领域此类反应常规的有机膦配体，较佳地为1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。所述的钯催化剂可为有机合成领域此类反应常规的钯催化剂，较佳地为[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)。所述的金属氰化物可为有机合成领域此类反应常规的金属氰化物，较佳地为氰化锌。所述的有机膦配体较佳地为如式7所示的化合物摩尔量的0.1％-50％，更佳地为10％-30％(例如12％)。所述的钯催化剂较佳地为如式7所示的化合物摩尔量的0.1％-40％，更佳地为5％-10％(例如6％)。所述的金属氰化物与如式7所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-5∶1，更佳地为2∶1-3∶1。所述的双氰基化原位内酯化反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，较佳地为140℃-180℃，更佳地为160℃。所述的双氰基化原位内酯化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，较佳地以如式7所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的双氰基化原位内酯化反应的时间较佳地为10-30小时，更佳地为14-18小时。
所述的双氰基化原位内酯化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将二甲胺基化反应结束后的反应液，放置室温，与水混合，淬灭反应，过硅藻土后，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并有机相，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)，柱层析纯化，即可。
步骤(4)中，所述的艾司西酞普兰的合成方法较佳地包括下列步骤：
(a)气体保护下，有机溶剂A中，在还原剂的作用下，将如式6所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式A所示的半缩醛化合物；所述的还原剂为铝类还原剂和/或硼氢物种还原剂；
(b)有机溶剂B中，在硼氢化钠的作用下，将如式A所示的半缩醛化合物进行如下所示的反应，制得如式B所示的二醇化合物；
(c)气体保护下，有机溶剂C中，碱的作用下，将如式B所示的二醇化合物与磺酰氯类化合物进行如下所示的反应，制得艾司西酞普兰；所述的磺酰氯类化合物的结构为其中，Rc为C1-C4烷基、取代或未取代的苯基，所述的取代的苯基中所述的取代是指被下列基团中的一个或多个所取代：硝基或C1-C4烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
步骤(a)中，所述的还原反应较佳地包括下列步骤：气体保护下，将如式6所示的化合物与有机溶剂混合后，加入还原剂，进行所述的还原反应。其中，所述的还原剂较佳地以还原剂的有机溶液的形式滴加到反应体系中。所述的还原剂的有机溶液中，还原剂和有机溶剂的用量关系可不作具体限定，较佳地，所述的还原剂的有机溶液的摩尔浓度较佳地为1.0-2.0mol/L，更佳地为1.5mol/L。所述的加入还原剂时反应液的温度较佳地为-65℃～-78℃。
步骤(a)中，所述的气体保护中的气体可为有机合成领域常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的有机溶剂A可为有机合成领域中此类反应常规的溶剂，较佳地为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃(THF)。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的铝类还原剂可为有机合成领域还原酮为半缩醛常规的铝类还原剂，较佳地为二异丁基氢化铝和/或锂铝氢(氢化铝锂)。所述的硼氢物种还原剂可为有机合成领域还原酮为半缩醛常规的硼氢物种还原剂，较佳地为硼氢化锂。所述的有机溶剂A的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可；所述的有机溶剂A与如式6所示的化合物的体积毫摩尔比较佳地为1mL/mmol-10mL/mmol，更佳地为2mL/mmol-5mL/mmol。所述的还原剂与如式6所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-10∶1，更佳地为2∶1。所述的还原反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，较佳地为-10℃～-78℃。所述的还原反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，较佳地以如式6所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的还原反应的时间较佳地为5分钟-10小时，更佳地为2-3小时。
步骤(a)中，所述的还原反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将还原反应结束后的反应液，于-10℃下与水混合，淬灭反应，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并有机相，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)即可。
步骤(b)中，所述的有机溶剂B可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为C1-C4的醇类溶剂。所述的C1-C4的醇类溶剂较佳地为甲醇。所述的有机溶剂B的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的硼氢化钠与如式6所示的化合物的摩尔比较佳地为20∶1-0.25∶1；更佳地为1∶1。所述的反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，较佳地为0℃-30℃。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，较佳地以如式A所示的半缩醛化合物消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为10分钟-6小时，更佳地为30分钟。
步骤(b)中，所述的反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将反应结束后的反应液，于-5℃-0℃下与水混合，淬灭反应，用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，合并有机相，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)即可。
步骤(c)中，所述的磺酰氯类化合物较佳地为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或邻硝基苯磺酰氯。所述的气体保护中的气体可为有机合成领域常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的有机溶剂C可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的有机溶剂C的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的碱可为有机合成领域此类反应常规的碱，较佳地为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱较佳地为碳酸钾。所述的有机碱较佳地为N，N-二异丙基乙胺和/或三乙胺。所述的碱与如式B所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-10∶1更佳地为3∶1-4∶1。所述的磺酰氯类化合物与如式B所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-3∶1，更佳地为1∶1-1.5∶1。所述的反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，较佳地为-5℃-25℃。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，较佳地以如式B所示的二醇化合物消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为20分钟-6小时，更佳地为30分钟-2小时。
步骤(c)中，所述的反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将反应结束后的反应液，与水混合，淬灭反应，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水溶液洗，合并有机相，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)，柱层析分离纯化，即可。
本发明还提供了一种如式5所示的化合物或如式7所示的化合物：
本发明还提供了一种艾司西酞普兰的合成方法，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式6所示的化合物进行如下所示的反应，制得艾司西酞普兰；
所述的反应的方法的条件均同前所述。其中，所述的如式6所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式6所示的化合物的合成方法，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在有机膦配体和钯催化剂的存在下，将如式7所示的化合物和金属氰化物进行如下所示的双氰基化原位内酯化反应，制得如式6所示的化合物；
所述的双氰基化原位内酯化反应的条件均同前所述。其中，所述的如式7所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式7所示的化合物的合成方法，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在碱的存在下，将如式5所示的化合物与二甲胺或其盐酸盐进行如下所示的二甲胺基化反应，制得如式7所示的化合物；
所述的二甲胺基化反应的条件均同前所述。其中，所述的如式5所示的化合物的合成方法均同前所述。
本文中，术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者3-苯并呋喃基。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
本文中，术语“杂芳基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。
本发明中，各步反应中所使用的有机溶剂可为无水有机溶剂或者新蒸有机溶剂。
本发明中，如未作特别说明，室温是指10-30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的合成方法收率高，对映选择性高，操作简单，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10-30℃。
下述实施中，calcd.For为计算值，found为实际值。
实施例1
以苯乙酮1a为底物，4-甲氧基苯硼酸酐2a为硼试剂，[Rh(C2H4)2Cl]2为金属前体在不同条件下，制备手性二芳基烷基甲醇。
其中，配体L1-L4的制备方法参见Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，4235；Adv.Synth.Catal.2013，355，1297.
反应如下：将苯乙酮(0.1mmol，1equiv)，芳基硼酸酐(0.2mmol，2equiv)，碱(0.4mmol，4equiv)，添加剂(0.035mmol，35mmol％)，配体(0.0036mmol，3.6mol％)和[Rh(C2H4)2Cl]2(0.0015mmol，1.5mol％)混合于干燥的反应管中，抽换氮气三次后，在氮气保护下加入1.5mL甲基叔丁基醚，随后在60℃或100℃油浴下反应18h。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：OD-H，AD-H和LuxAmylose-2)。
反应结果如下所示：其中，Entry是指编号，[a]是指若无特殊说明所有反应均采用实施例1所述操作，L*是指配体，base是指碱，T(℃)是指反应温度，additive是指添加剂，solvent是指溶剂，yield是指收率，[b]是指HPLC收率，其中括号中收率为分离收率，[c]是指产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：LuxAmylose-2)。
Entrv[a] L* base T(℃) additive solvent yield(％)[b] ee(％)[c]
1 L1 K2CO3 60 -- MTBE 25 97
2 L1 Na2CO3 60 -- MTBE 15 87
3 L1 KF 60 -- MTBE 18 99
4 L1 K3PO4 60 -- MTBE 22 95
5 L1 Cs2CO3 60 -- MTBE 47 96
6 L1 KOtBu 60 -- MTBE 58 99
7 L1 KOH 60 -- MTBE 61 99
8 L1 CsF 60 -- MTBE 85 ＞99
9 L1 CsF 60 -- toluene 66 ＞99
10 L1 CsF 60 -- PhF 37 ＞99
11 L1 CsF 60 -- DME 45 ＞99
12 L1 CsF 60 -- CPME 52 ＞99
13 L1 CsF 100 -- MTBE 87 ＞99
14 L1 CsF 100 LiCl MTBE 82 ＞99
15 L1 CsF 100 MgCl2 MTBE 85 ＞99
16 L1 CsF 100 AlCl3 MTBE 69 ＞99
17 L1 CsF 100 NH4Cl MTBE 88 ＞99
18 L1 CsF 100 MgBr2 MTBE 98(96) ＞99
19[d] L1 CsF 100 MgBr2 MTBE 88 ＞99
20[e] L1 CsF 100 MgBr2 MTBE 86 ＞99
22 L2 CsF 100 MgBr2 MTBE 56 41
23 L3 CsF 100 MgBr2 MTBE 66 31
24 L4 CsF 100 MgBr2 MTBE 28 96
[d]4-甲氧基苯硼酸作为硼试剂。[e]4-甲氧基苯硼酸频哪醇酯作为硼试剂。
实施例2
以苯乙酮1a(12mg，0.1mmol，1equiv)为底物，4-甲氧基苯硼酸酐2a(80.4mg，0.2mmol，2equiv)做亲核试剂，[Rh(C2H4)2Cl]2(0.6mg，0.0015mmol，1.5mol％)作为过渡金属前体，WingPhos(2.7mg，0.0036mmol，3.6mmol％)作为配体，氟化铯(45.6mg，0.3mmol，3equiv)作为碱，甲基叔丁基醚(1.5mL)作为溶剂，溴化镁(6.4mg，0.035mmol，0.35equiv)作为添加剂，在100℃下进行反应。详细说明本发明所述的制备手性二芳基烷基甲醇的方法。反应如下：将苯乙酮1a(12mg，0.1mmol，1equiv)，4-甲氧基苯硼酸酐2a(80.4mg，0.2mmol，2equiv)，氟化铯(45.6mg，0.3mmol，3equiv)，溴化镁(6.4mg，0.035mmol，0.35equiv)，WingPhos(2.7mg，0.0036mmol，3.6mmol％)和[Rh(C2H4)2Cl]2(0.6mg，0.0015mmol，1.5mol％)混合于干燥的反应管中，抽换氮气三次后，在氮气保护下加入1.5mL甲基叔丁基醚，随后在100℃油浴下反应18h。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：LuxAmylose-2)。96％产率，＞99％ee。
参考实施例2的制备方法分别制备了如下所示的底物，其中，Entry是指编号，[a]是指若无特殊说明所有反应均采用实施例2所述操作，yield是指收率，[b]是指分离收率，[c]是指产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：OD-H，AD-H和LuxAmylose-2)。
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙醇(3aa)：液体(98％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，9.6min(R)，10.4min(S)；[α]28 D＝17.9°(c＝0.79，MeOH)；[α]22 D＝14.2°(c＝1.8，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.41-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，6.85-6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，2.17(s，1H)，1.93(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.5，148.3，140.3，128.1，127.1，126.8，125.8，113.4，75.9，55.3，31.0；EI-MS：m/z228.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H16O2]+：228.1150；found：228.1151.
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3ba)：液体(95％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，7.8min(S)，9.7min(R)；[α]27 D＝12.3°(c＝0.39，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.34(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.00-6.96(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，3.79(s，3H)，2.20(s，1H)，1.91(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ161.8(d，J＝245.7Hz)，158.7，144.3(d，J＝3.2Hz)，140.2，127.7(d，J＝8.0Hz)，127.2，114.9(d，J＝21.3Hz)，113.7，75.7，55.4，31.3；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-116.4(s，1F)；EI-MS：m/z246.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15FO2]+：246.1056；found：246.1058.
(S)-1-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3ca)：固体(96％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，8.3min(S)，9.8min(R)；[α]27 D＝15.7°(c＝0.64，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(m，6H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.22(s，1H)，1.79(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.6，146.9，139.8，132.6，128.2，127.3，127.1，113.6，75.6，55.3，31.0；EI-MS：m/z262.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15ClO2]+：262.0761；found：262.0762.
(S)-1-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3da)：液体(96％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，10.0min(S)，12.2min(R)；[α]27 D＝12.7°(c＝1.25，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，2H)，7.32-7.23(m，4H)，6.84-6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，2.20(s，1H)，1.89(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.7，147.4，139.7，131.1，127.6，127.1，120.8，113.6，75.6，55.3，30.9；EI-MS：m/z306.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15BrO2]+：306.0255；found：306.0251.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苯基)乙醇(3ea)：液体(95％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralpakAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，13.2min(S)，14.9min(R)；[α]28 D＝24.5°(c＝0.43，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.16-8.13(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，3.81(s，3H)，2.34(s，1H)，1.97(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ157.9，154.5，145.5，137.6，126.1，125.5，122.2，112.7，74.6，54.2，29.6；EI-MS：m/z273.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15NO4]+：273.1001；found：273.0999.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(3fa)：液体(95％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，5.9min(R)，6.7min(S)；[α]27 D＝23.3°(c＝0.62，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(q，J＝8.2Hz，4H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.40(s，1H)，1.92(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.8，152.3，139.4，129.1，127.2，126.1，125.1(q，J＝3.8Hz)，123.1，113.7，75.7，55.2，30.8；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-62.8(s，3F)；EI-MS：m/z296.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H15F3O2]+：296.1024；found：296.1022.
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙醇(3ga)：固体(93％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：IC，25℃，流速：0.7mL/min，正己烷/异丙醇：60/40，214nm，33.4min(R)，36.7min(S)；[α]26 D＝184.9°(c＝0.03，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.04(s，3H)，2.20(s，1H)，1.95(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ159.0，154.6，138.9，138.8，127.2，127.2，126.7，113.8，75.7，55.3，44.5，30.8；EI-MS：m/z306.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H18O4S]+：306.0926；found：306.0928.
(R)-甲基-4-(1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙级)苯甲酸酯(3ha)：液体(96％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralpakAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，16.6min(S)，19.6min(R)；[α]22 D＝33.5°(c＝1.12，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，2.31(s，1H)，1.93(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ167.0，158.7，153.4，139.5，129.5，128.6，127.2，125.7，113.6，75.8，55.3，52.1，30.8；EI-MS：m/z286.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C17H18O4]+：286.1205；found：286.1197.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲苯基)乙醇(3ia)：液体(90％收率)；97％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，10.6min(S)，11.7min(R)；[α]28 D＝10.7°(c＝0.32，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.30(m，4H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，1H)，1.93(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.4，145.4，140.5，136.4，128.8，127.1，125.7，113.4，75.8，55.2，31.0，21.0；EI-MS：m/z242.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H18O2]+：242.1307；found：242.1306.
(S)-1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3ja)：液体(96％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralcelOD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，12.3min(S)，15.8min(R)；[α]28 D＝17.3°(c＝0.32，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.9Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，3.77(d，6H)，2.20(s，1H)，1.90(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ159.4，158.5，150.1，140.2，129.1，127.1，118.3，113.5，111.9，111.9，75.9，55.2，55.2，31.0；EI-MS：m/z258.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H18O3]+：258.1256；found：258.1253.
(S(-1-(2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3ka)：液体(93％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，13.3min(S)，15.9min(R)；[α]25 D＝-1.1°(c＝0.45，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝12.0，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.63(d，J＝5.3Hz，1H)，1.93(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ160.4(d，J＝246.4Hz)，158.8，139.7，134.9(d，J＝10.5Hz)，129.2(d，J＝8.8Hz)，127.4(d，J＝4.0Hz)，126.7，124.0(d，J＝3.5Hz)，116.3(d，J＝22.9Hz)，113.6，74.9，55.4，29.5(d，J＝2.4Hz)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-112.3(s，1F)；EI-MS：m/z246.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15FO2]+：246.1056；found：246.1050.
(S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3la)：液体(45％收率)；98％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，7.9min(S(，11.1min(R)；[α]28 D＝3.7°(c＝0.23，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，6.83-6.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.22(s，1H)，1.94(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.6，144.1，139.8，132.7，131.5，128.9，128.1，126.9，126.8，113.6，76.5，55.3，29.8；EI-MS：m/z262.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15O2Cl]+：262.0761；found：262.0765.
(S)-1-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3ma)：液体(23％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，11.7min(S)，12.4min(R)；[α]28 D＝-5.7°(c＝0.30，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.78(m，2H)，4.62(s，1H)，3.77(s，3H)，3.62(s，3H)，1.83(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.2，157.2，141.9，135.5，128.8，127.2，126.2，121.0，113.2，112.3，76.2，55.8，55.3，30.4；EI-MS：m/z258.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H18O3]+：258.1256；found：258.1254.
(R)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)乙醇(3ne)：液体(30％收率)；95％ee；手性HPLC条件：OD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：95/5，210nm，9.6min(R)，15.7min(S)；[α]26 D＝28.0°(c＝0.09，MeOH)；1HNMR(500MHz，C6D6)δ7.33-7.29(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84-6.79(m，2H)，6.36(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.36(s，3H)，2.78(s，3H)，1.85(s，3H)；13CNMR(126MHz，C6D6)δ162.0(d，J＝244.1Hz)，160.8，158.3，146.9(d，J＝3.1Hz)，127.2，127.1，114.7，114.6，104.2，100.5，75.7，55.0，54.8，30.9；EI-MS：m/z276.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H17O3F]+：276.1162；found：276.1160.
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-萘基)乙醇(3oa)：液体(96％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，10.8min(S)，15.3min(R)；[α]26 D＝8.9°(c＝0.58，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.79(dd，J＝17.6，7.9Hz，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.38(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.31(s，1H)，2.00(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.6，145.6，140.1，133.0，132.4，128.3，127.9，127.5，127.3，126.1，125.9，125.0，123.6，113.5，76.1，55.3，30.9；EI-MS：m/z278.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C19H18O2]+：278.1307；found：278.1304.
(S)-1-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(3pa)：液体(80％收率)；95％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：80/20，210nm，7.0min(R)，8.0min(S)；[α]26 D＝-12.0°(c＝0.51，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，6.88-6.84(m，2H)，6.33(m，1H)，6.24-6.19(m，1H)，3.80(s，3H)，2.44(s，1H)，1.86(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ159.2，158.8，142.1，138.0，126.5，113.5，110.0，106.1，72.7，55.3，29.3；EI-MS：m/z218.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C13H14O3]+：218.0943；found：218.0942.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙醇(3qa)：液体(91％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：OJ-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，21.7min(R)，26.2min(S)；[α]28 D＝19.2°(c＝0.38，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝7.4Hz，2H），7.32-7.28(m，4H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.28(q，J＝7.3Hz，2H)，2.06(s，1H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.3，147.1，139.3，128.0，127.4，126.6，126.1，113.4，78.2，55.2，34.6，8.2；EI-MS：m/z242.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H18O2]+：242.1307；found：242.1304.
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙醇(3ra)：液体(71％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，6.9min(S)，8.2min(R)；[α]22 D＝21.7°(c＝1.09，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.04-6.90(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，3.78(s，3H)，2.26(m，2H)，2.01(s，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ161.7(d，J＝245.7Hz)，158.6，143.0(d，J＝3.2Hz)，139.2，127.9(d，J＝8.0Hz)，127.5，114.8(d，J＝21.2Hz)，113.6，78.0，55.4，34.8，8.3；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-116.7(s，1F)；EI-MS：m/z260.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H17O2F]+：260.1213；found：260.1212.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丁醇(3sa)：液体(77％收率)；99％ee；手性HPLC条件：OJ-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，11.7min(R)，18.4min(S)；[α]25 D＝6.8°(c＝0.37，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.38(m，2H)，7.35-7.26(m，4H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，3.77(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，2.04(s，1H)，1.36-1.22(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.3，147.4，139.6，128.0，127.3，126.6，126.0，113.4，78.0，55.2，44.4，17.2，14.5；EI-MS：m/z256.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C17H20O2]+：256.1463；found：256.1467.
(R)-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙醇(3ta)：液体(90％收率)；99％ee；手性HPLC条件：OD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：97/3，210nm，10.0min(S)，11.7min(R)；[α]19 D＝2.3°(c＝0.14，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.49-7.48(m，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.34(m，3H)，6.87-6.85(m，2H)，3.79(s，3H)，2.86(s，1H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ159.6，139.5，131.5，128.8(d，J＝1.6Hz)，128.6，128.2，127.4(d，J＝1.5Hz)，125.4(d，J＝286.9Hz)，113.6，79.3，55.3；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-74.9(s，3F)；EI-MS：m/z282.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H13F3O2]+：282.0868；found：2820867
(S)-1-(4-氯苯基)-1-(4-甲苯基)乙醇(3cb)：液体(86％收率)；99％ee；手性HPLC条件：IE3，25℃，流速：0.7mL/min，正己烷/异丙醇：95/5，214nm，10.1min(R)，11.0min(S)；[α]19 D＝19.6°(c＝0.79，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(m，2H)，7.31-7.26(m，4H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，1H)，1.93(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ146.8，144.6，136.9，132.6，129.0，128.2，127.3，125.8，75.8，30.9，21.0；EI-MS：m/z246.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15ClO]+：246.0811；found：246.0814.
(S)-1-(4-溴苯基)-1-(4-甲苯基)乙醇(3db)：液体(95％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralcelOD-H，25℃，流速：1.3mL/min，正己烷/异丙醇：99/1，210nm，17.9min(S)，18.9min(R)；[α]25 D＝17.6°(c＝0.88，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.43(m，2H)，7.32-7.27(m，4H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.23(s，1H)，1.92(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ147.3，144.5，136.9，131.2，129.0，127.7，125.8，120.8，75.8，30.8，21.0；EI-MS：m/z290.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H15BrO]+：290.0306；found：290.0311.
(S)-1-(4-硝基苯基)-1-苯基乙醇(3ec)：液体(97％收率)；99％ee；手性HPLC条件：chiralpakAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，9.8min(R)，11.1min(S)；[α]27 D＝42.3°(c＝1.00，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.20-8.12(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，2.42(s，1H)，1.99(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ155.3，146.7，146.5，128.6，127.7，126.7，125.8，123.4，76.0，30.6；EI-MS：m/z243.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C14H13NO3]+：243.0895；found：243.0898.
(S)-1-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(3fc)：液体(93％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralcelAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：95/5，210nm，7.4min(R)，8.1min(S(；[α]21 D＝25.8°(c＝1.15，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(q，J＝8.4Hz，4H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，2.23(s，1H)，1.96(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ152.0，147.1，129.0，128.4，127.4，126.1，125.8，125.1(q，J＝3.8Hz)，123.1，76.0，30.7；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-62.8(s，3F)；EI-MS：m/z266.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H13F3O]+：266.0918；found：266.0920.
(R)-甲基-4-(1-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)苯甲酸酯(3id)：液体(96％收率)；99％ee；手性HPLC条件：chiralcelAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，14.8min(S)，21.8min(R)；[α]27 D＝5.3°(c＝1.13，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.98-7.92(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.26-7.19(m，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.79-6.76(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，2.43(s，1H)，1.94(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ166.9，159.6，152.9，149.0，129.5，129.4，128.7，125.8，118.3，112.3，112.0，76.0，55.2，52.1，30.6；EI-MS：m/z286.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C17H18O4]+：286.1205；found：286.1210.
(R)-1-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙醇(3ad)：液体(63％收率)；99％ee；手性HPLC条件：chiralcelOD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，9.8min(S)，11.5min(R)；[α]27 D＝-14.4°(c＝0.22，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.33(m，2H)，，7.27-7.22(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，3.70(s，3H)，2.15(s，1H)，1.86(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ159.5，149.7，147.8，129.2，128.2，127.0，125.8，118.3，112.0，112.0，76.2，55.2，30.8；EI-MS：m/z228.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H16O2]+：228.1150；found：228.1154.
(R)-甲基-4-(1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)苯甲酸酯(3ie)：液体(95％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralcelOJ-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：80/20，210nm，13.1min(S)，16.7min(R)；[α]27 D＝12.6°(c＝1.37，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，3.89(s，3H)，2.34(s，1H)，1.95(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ167.0，162.0(d，J＝246.9Hz)，152.9，143.2(d，J＝3.3Hz)，129.7，128.9，127.8(d，J＝8.1Hz)，125.9，115.2(d，J＝21.4Hz)，75.9，52.3，31.0；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-115.5(s，1F)；EI-MS：m/z274.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H15O3F]+：274.1005；found：274.1004.
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙醇S-3aa)：液体(88％收率)；99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，10.3min(R)，11.5min(S)；[α]28 D＝-17.9°(c＝0.79，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.41-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，6.85-6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，2.17(s，1H)，1.93(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.5，148.3，140.3，128.1，127.1，126.8，125.8，113.4，75.9，55.3，31.0；EI-MS：m/z228.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H16O2]+：228.1150；found：228.1151.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-1-茚醇(3ua)：液体(77％收率)；95％ee；手性HPLC条件：OD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，7.1min(R)，9.9min(S)；[α]26 D＝3.3°(c＝0.34，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.18-3.11(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.53-2.41(m，2H)，2.08(s，1H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.7，148.2，144.1，138.7，128.6，127.1，127.1，125.1，124.1，113.5，85.4，55.4，45.0，30.0；EI-MS：m/z240.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H16O2]+：240.1150；found：240.1154.
(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-苯并呋喃醇(3va)：[3]固体(98％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：chiralcelAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：75/25，210nm，6.3min(R)，7.6min(S)；[α]26 D＝85.2°(c＝0.58，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.91-6.88(m，2H)，4.67(d，J＝10.2Hz，1H)，4.46(d，J＝10.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.38(s，1H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ160.7，159.1，134.8，132.4，130.7，127.4，124.5，121.5，113.8，110.9，86.2，82.4，55.5；EI-MS：m/z242.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C15H14O3]+：242.0943；found：242.0939.
(R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙醇(3cc)：[4]液体(95％收率)；＞99％ee；手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：95/5，210nm，9.5min(S)，10.8min(R)；[α]25 D＝-11.7°(c＝0.45，CHCl3)；[α]22 D＝-11.2(c1.9，CHCl3)for92％ee；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，2H)，7.37-7.32(m，4H)，7.30-7.29(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，1.94(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ147.6，146.7，132.9，128.5，128.4，127.5，127.4，126.0，76.0，31.0；EI-MS：m/z232.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C14H13OCl]+：232.0655；found：232.0651.
实施例3
合成(S)-4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯)-1-丁醇(5)。
将4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1-丁酮(4)(50.3mg，0.20mmol，1equiv)，4-氟苯硼酸酐(146.3mg，0.40mmol，2equiv)，溴化镁(12.9mg，0.07mmol，0.35equiv)，氟化铯(121.5mg，0.80mmol，4equiv)，(R，R，R，R)-WingPhos(5.4mg，0.0072mmol，3.6mol％)和[Rh(C2H4)2C1]2(1.2mg，0.003mmol，1.5mol％)置于干燥的反应管中，抽换氮气三次，加入新蒸的甲基叔丁基醚(1.5mL)。将反应管置于80℃油浴中反应10小时。后移至室温放凉，加水淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到产物(S)-4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯)-1-丁醇(5)(48.6mg，0.14mmol，70％收率，＞99％ee)为油状液体。手性HPLC条件：Lux-Amylose-2，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：95/5，210nm，5.9min(S)，7.1min(R)；[α]25 D＝46.4°(c＝0.46，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.02-6.97(m，2H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78-2.72(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ162.1(d，J＝247.3Hz)，141.5(d，J＝3.2Hz)，141.0，134.2，133.0，131.3，129.5，127.9(d，J＝8.1Hz)，127.0，115.2(d，J＝21.5Hz)，77.5，45.6，37.3，27.3；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-114.9(s，1F)；EI-MS：m/z346.0[M]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C16H14Cl3OF]+：346.0094；found：346.0090.
合成(S)-1-(2，4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(7)。
将(S)-4-氯-1-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(5)(139.0mg，0.4mmol，1equiv)，二甲胺盐酸盐(65.2mg，0.8mmol，2equiv)，无水碳酸钾(110.6mg，0.8mmol，2equiv)和碘化钠(6.0mg，0.04mmol.0.1equiv)置于干燥的反应管中，抽换氮气三次，加入乙腈(2mL)。随后将反应管置于80℃油浴中反应14小时，后移至室温放凉，加水淬灭反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到产物(S)-1-(2，4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(7)(135.4mg，0.38mmol，95％yield)为浅黄色固体。[α]24 D＝58.2°(c＝0.44，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，4H)，6.95-6.92(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.56-2.50(m，2H)，2.42-2.38(m，1H)，2.35(s，6H)，1.62-1.58(m，1H)，1.44-1.40(m，1H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ161.7(d，J＝246.0Hz)，142.7，141.8(d，J＝3.3Hz)，133.6，132.8，130.99，130.4，128.4(d，J＝8.1Hz)，126.8，114.7(d，J＝21.3Hz)，76.5，59.5，44.4，37.2，21.5；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-115.3(s，1F)；ESI-MS：m/z356.2[M+H]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C18H20ONFCl2]+：355.0906；found：355.0901.
其他反应条件和结果如下表所示：
合成(S)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈(6)。
将(S)-1-(2，4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(7)(142.5mg，0.4mmol，1equiv)，氰化锌(140.9mg，1.2mmol，3equiv)和dppf(26.6mg，0.048mmol，12mol％)置于干燥的反应管中，抽换氮气三次，加入无水DMF(1.5mL)在氮气流下加入Pd(dppf)C12(17.6mg，0.024mmol，6mol％).随后将反应管置于160度油浴中反应18小时，后移至室温放凉，加水淬灭反应。过硅藻土再用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(THF/MeOH＝10/1)得到产物(S)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈(6)(104.2mg，0.31mmol，77％收率，ee＞98％)为浅黄色固体；手性HPLC条件：chralpakAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇：90/10，210nm，17.7min(R)，19.4min(S)；[α]25 D＝71.6°(c＝0.32，MeOH)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，2.61-2.55(m，1H)，2.29-2.24(m，3H)，2.15(s，6H)，1.50-1.41(m，1H)，1.33-1.24(m，1H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ167.4，δ162.7(d，J＝249.4Hz)，156.6，137.4，134.7(d，J＝3.3Hz)，130.1，126.8(d，J＝8.3Hz)，126.5，123.3，117.1，116.0(d，J＝21.8Hz)，113.9，90.0，58.7，45.2，37.6，21.8；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-112.8(s，1F)；ESI-MS：m/z339.2[M+H]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C20H19O2N2F]+：338.1431；found：338.1435.
其他反应条件和结果如下表所示：
合成艾司西酞普兰
将(S)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈(6)(169.2mg，0.5mmol，1equiv)置于干燥的反应管中，抽换氮气三次，加入新蒸的四氢呋喃(2ml)。在-78度下5分钟内逐滴加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.67mL，1.0mmol，2equiv，1.5M)。两小时内缓慢升温至-10度。随后加入水淬灭用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到半缩醛粗产物A。
向半缩醛粗产物A的甲醇溶液中分批加入硼氢化钠(37.8mg，1mmol，2equiv)。在室温下搅拌30分钟后，移至冰浴下加水淬灭。用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到二醇粗产物B。
将二醇粗产物B置于干燥的反应管中，抽换氮气三次，加入二氯甲烷(2mL)后移至冰浴中，滴入三乙胺(0.28mL，2.0mmol，4equiv)和甲磺酰氯(58μL，0.75mmol，1.5equiv).在零度下反应用TLC监测反应，约一小时后用水淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和氯化钠溶液洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到固体产物艾司西酞普兰(97.3mg，0.30mmol，61％收率，＞98％ee)；手性HPLC条件：chiralpakAD-H，25℃，流速：1.0mL/min，正己烷/异丙醇/二乙胺：95/5/0.1，240nm，13.9min(S)，15.1min(S)；[α]26 D＝-12.5°(c＝1.03，MeOH)，lit＝-11.8(c＝1.0，MeOH)，[6][α]26 D＝-15.4°(c＝0.07，MeOH)；[7]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，6.97-7.02(m，2H)，5.10-5.22(m，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(s，6H)，2.46-2.38(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，1.81-1.61(m，2H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ162.2(d，J＝248.1Hz)，148.8，139.9，138.7(d，J＝3.1Hz)，132.3，126.7(d，J＝8.1Hz)，125.4，123.0，118.6，115.7(d，J＝21.6Hz)，112.0，90.7，71.4，57.8，43.0，37.9，19.6；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-114.8(s，1F)；ESI-MS：m/z325.2[M+H]+；HRMS(EI)：m/zcalcd.for[M，C20H21ON2F]+：324.1638；found：324.1634.
其他反应条件和结果如下表所示：
①如式A所示的半缩醛化合物的合成
②如式B所示的二醇类化合物的合成
③艾司西酞普兰的合成

Claims (16)

1.一种如式3所示的芳基醇类化合物的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将如式1所示的化合物与芳基硼试剂2进行如下所示的加成反应；
其中，所述的芳基硼试剂2为下述如式I、II或III所示的化合物：
如式1或3所示的化合物中，R为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C20环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基或卤素；R1为取代或未取代的C6-C20的芳基或取代或未取代的C2-C20杂芳基；或者R1和R与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C20的芳基或取代或未取代的C2-C20杂芳基；
R中，所述的C1-C10烷基、所述的取代的C1-C10烷氧基、所述的取代的C3-C20环烷基或所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代是指被一个或多个C1-C4烷氧基和/或卤素所取代；
R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代是指被下列基团中的一个或多个所取代：硝基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、其中，Ra和Rb独立地为C1-C4烷基；
如式3、I、II或III所示的化合物中，R2为取代或未取代的C6-C20的芳基或取代或未取代的C2-C20杂芳基；所述的取代是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
如式I所示的化合物中，R3和R4、独立地为氢或C1-C10烷基；
如式III所示的化合物中，R5和R6独立地为C1-C10烷基；
如式3所示的化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳；
所述的双膦配体为如式IV所示的化合物：
如式IV所示的化合物中，R’和R”独立地为取代或未取代的C6-C20芳基，所述的取代的C6-C20芳基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R中，当所述的C1-C10烷基、所述的取代的C1-C10烷氧基、所述的取代的C3-C20环烷基或所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，R中，当所述的C1-C10烷基、所述的取代的C1-C10烷氧基、所述的取代的C3-C20环烷基或所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被卤素取代的C1-C4烷基所取代时，所述的卤素取代的C1-C4烷基为三氟甲基；
和/或，R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，Ra为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R1中，所述的取代的C6-C20的芳基或所述的C2-C20杂芳基，以及所述的R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代的C6-C20的芳基或取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，Rb为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R2中，所述的取代的C6-C20芳基或所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，R2中，所述的取代的C6-C20芳基或所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，R2中，所述的取代的C6-C20芳基或所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R’和R”中，所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R’和R”中，所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，R’和R”中，所述的取代的C6-C20芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基为取代或未取代的C1-C4烷基；所述的取代或未取代的C1-C4烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基；所述的取代的C1-C4烷基较佳地为三氟甲基或3-氯丙基；
和/或，R中，所述的取代或未取代的C1-C10烷氧基为取代或未取代的C1-C4烷氧基；所述的取代或未取代的C1-C4烷氧基较佳地为取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基；
和/或，R中，所述的取代或未取代的C3-C20环烷基为取代或未取代的C3-C6环烷基；所述的取代或未取代的C3-C6环烷基较佳地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基或取代或未取代的环己基；
和/或，R、R1或R2中所述的取代或未取代的C6-C20芳基以及R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代或未取代的C6-C20芳基为取代或未取代的C6-C14的芳基；所述的取代或未取代的C6-C14的芳基较佳地为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基或取代或未取代的2，3-二氢化茚；所述取代的苯基较佳地为
和/或，R1或R2中所述的取代或未取代的C2-C20杂芳基以及R1和R与其相连的碳原子一起形成的取代或未取代的C2-C20杂芳基为杂原子为O、N或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C2-C20杂芳基；所述的取代或未取代的C2-C20杂芳基取较佳地为代或未取代的C2-C10杂芳基；所述的取代或未取代的C2-C10杂芳基较佳地为取代或取代的呋喃基或取代或未取代的2，3-二氢苯并呋喃基；
和/或，R3、R4、R5或R6中，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；所述的C1-C4烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R7中，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，如式IV所示的化合物中，R’和R”中，所述的取代或未取代的C6-C20芳基为取代或未取代的C6-C14芳基；所述的取代或未取代的C6-C14芳基较佳地为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基或取代或未取代的菲基；所述的取代的C6-C20芳基较佳地为2，6-二甲氧基苯基。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物为下列任一化合物：
和/或，所述的如式I所示的化合物为下列任一化合物：
和/或，所述的如式II所示的化合物为下列任一化合物：
和/或，所述的如式IV所示的化合物为
5.如权利要求1-3或4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的气体保护中的气体为氮气；和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；和/或，所述的碱为MOH、MF、MR7、M2CO3和M3PO4中的一种或多种；其中，M为碱金属离子；R7为C1-C4烷氧基；和/或，所述的过渡金属为Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co和Au中的一种或多种；所述的过渡金属以过渡金属配合物的形式使用，所述的过渡金属配合物的用量为如式1所示的化合物摩尔量的0.1％-50％，更佳地为1％-5％；和/或，所述的双膦配体的用量为如式1所示的化合物摩尔量的0.1％-70％，更佳地为1％-5％；和/或，所述的如式1所示的化合物与芳基硼试剂的摩尔比为1∶1-1∶6，更佳地为1∶2；和/或，所述的如式1所示的化合物与碱的摩尔比为1∶1-1∶6，更佳地为1∶3-1∶4；和/或，所述的加成反应的温度为20℃-200℃，更佳地为60℃-100℃；和/或，所述的加成反应的时间为3-48小时，更佳地为10-18小时。
6.如权利要求1-3、4或5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的加成反应在添加剂的存在下进行；所述的添加剂较佳地为A(B)n，其中，A为碱金属离子、碱土金属离子、铵根离子或铝离子，B为卤素，n为1、2或3；所述的添加剂更佳地为LiCl、MgCl2、AlCl3、NH4Cl和MgBr2中的一种或多种；所述的添加剂的用量较佳地为如式1所示的化合物摩尔量的5％-50％，更佳地为35％。
7.一种艾司西酞普兰的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：
(1)气体保护下，有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将如式4所示的化合物与芳基硼试剂2进行如下所示的加成反应，制得如式5所示的化合物；
(2)气体保护下，有机溶剂中，在碱的存在下，将如式5所示的化合物与二甲胺或其盐酸盐进行如下所示的二甲胺基化反应，制得如式7所示的化合物；
(3)气体保护下，有机溶剂中，在有机膦配体和钯催化剂的存在下，将如式7所示的化合物和金属氰化物进行如下所示的双氰基化原位内酯化反应，制得如式6所示的化合物；
(4)气体保护下，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式6所示的化合物进行如下所示的反应，制得艾司西酞普兰；
步骤(1)中，所述的芳基硼试剂2为R3和R4的定义同权利要求1或3所述；所述的双膦配体如权利要求1、3或4所述；步骤(1)中，所述的如式5所示的化合物的合成方法的条件均同如权利要求5或6中如式3所示的化合物的合成方法的条件。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的气体保护中的气体为氮气；和/或，所述的有机溶剂为腈类溶剂和/或酰胺类溶剂；和/或，所述的碱为碳酸钾和/或碳酸钠；和/或，所述的碱与如式5所示的化合物的摩尔比为1∶1-5∶1，更佳地为2∶1；所述的二甲胺或其盐酸盐与如式5所示的化合物的摩尔比为1∶1-10∶1，更佳地为2∶1；和/或，所述的二甲胺基化反应的温度30℃-100℃，更佳地为60℃-100℃；和/或，所述的二甲胺基化反应的时间为1-20小时，更佳地为14小时。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的如式7所示的化合物的制备方法在催化剂的存在下进行；所述的催化剂较佳地为碱金属碘化物；所述的碱金属碘化物较佳地为NaI和/或KI；所述的催化剂与如式5所示的化合物的摩尔比较佳地为0∶1-0.5∶1，更佳地为0.1∶1。
10.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的气体保护中的气体为氮气；和/或，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或亚砜类溶剂；和/或，所述的有机膦配体为1，1’-双(二苯基膦)二茂铁；和/或，所述的钯催化剂为[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；和/或，所述的金属氰化物为氰化锌；和/或，所述的有机膦配体为如式7所示的化合物摩尔量的0.1％-50％，更佳地为10％-30％；和/或，所述的钯催化剂为如式7所示的化合物摩尔量的0.1％-40％，更佳地为5％-10％；和/或，所述的金属氰化物与如式7所示的化合物的摩尔比为1∶1-5∶1，更佳地为2∶1-3∶1；和/或，所述的双氰基化原位内酯化反应的温度为140℃-180℃，更佳地为160℃；和/或，所述的双氰基化原位内酯化反应的时间为10-30小时，更佳地为14-18小时。
11.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的艾司西酞普兰的合成方法包括下列步骤：
(a)气体保护下，有机溶剂A中，在还原剂的作用下，将如式6所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式A所示的半缩醛化合物；所述的还原剂为铝类还原剂和/或硼氢物种还原剂；
(b)有机溶剂B中，在硼氢化钠的作用下，将如式A所示的半缩醛化合物进行如下所示的反应，制得如式B所示的二醇化合物；
(c)气体保护下，有机溶剂C中，碱的作用下，将如式B所示的二醇化合物与磺酰氯类化合物进行如下所示的反应，制得艾司西酞普兰；所述的磺酰氯类化合物的结构为其中，Rc为C1-C4烷基、取代或未取代的苯基，所述的取代的苯基中所述的取代是指被下列基团中的-个或多个所取代：硝基或C1-C4烷基；
12.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的还原反应较佳地包括下列步骤：气体保护下，将如式6所示的化合物与有机溶剂混合后，加入还原剂，进行所述的还原反应；其中，所述的还原剂较佳地以还原剂的有机溶液的形式滴加到反应体系中；所述的还原剂的有机溶液中，所述的还原剂的有机溶液的摩尔浓度较佳地为1.0-2.0mol/L；所述的加入还原剂时反应液的温度较佳地为-65℃～-78℃；
步骤(a)中，所述的气体保护中的气体较佳地为氮气；所述的有机溶剂A较佳地为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯；所述的铝类还原剂较佳地为二异丁基氢化铝和/或锂铝氢；所述的硼氢物种还原剂较佳地为硼氢化锂；所述的还原剂与如式6所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-10∶1，更佳地为2∶1；所述的还原反应的温度较佳地为-10℃～-78℃；所述的还原反应的时间较佳地为5分钟-10小时，更佳地为2-3小时；
步骤(b)中，所述的有机溶剂B较佳地为C1-C4的醇类溶剂；所述的C1-C4的醇类溶剂较佳地为甲醇；所述的硼氢化钠与如式6所示的化合物的摩尔比较佳地为20∶1-0.25∶1；更佳地为1∶1；所述的反应的温度较佳地为0℃-30℃；所述的反应的时间较佳地为10分钟-6小时，更佳地为30分钟；
步骤(c)中，所述的磺酰氯类化合物较佳地为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或邻硝基苯磺酰氯；所述的气体保护中的气体较佳地为氮气；所述的有机溶剂C较佳地为卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；所述的碱较佳地为无机碱和/或有机碱；所述的无机碱较佳地为碳酸钾；所述的有机碱较佳地为N，N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；所述的碱与如式B所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-10∶1，更佳地为3∶1-4∶1；所述的磺酰氯类化合物与如式B所示的化合物的摩尔比较佳地为1∶1-3∶1，更佳地为1∶1-1.5∶1；所述的反应的温度较佳地为-5℃-25℃；所述的反应的时间较佳地为20分钟-6小时，更佳地为30分钟-2小时。
13.一种如式4所示的化合物、如式5所示的化合物或如式7所示的化合物：
14.一种艾司西酞普兰的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式6所示的化合物进行如下所示的反应，制得艾司西酞普兰；
所述的反应的方法的条件较佳地同权利要求11或12所述。
15.一种如式6所示的化合物的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在有机膦配体和钯催化剂的存在下，将如式7所示的化合物和金属氰化物进行如下所示的双氰基化原位内酯化反应，制得如式6所示的化合物；
所述的双氰基化原位内酯化反应的条件较佳地同权利要求10所述。
16.一种如式7所示的化合物的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：气体保护下，有机溶剂中，在碱的存在下，将如式5所示的化合物与二甲胺或其盐酸盐进行如下所示的二甲胺基化反应，制得如式7所示的化合物；
所述的二甲胺基化反应的条件较佳地同权利要求8或9所述。
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