CN107827929A - 一种联芳基双膦配体、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种联芳基双膦配体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的联芳基双膦配体化合物或其对映体：其中，R1各自独立地为C1～C10的烷基或C3～C30的环烷基；Ra各自独立地为氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、R1‑1取代或未取代的苯基、R1‑2取代或未取代的C10～C30的芳基、R1‑3取代或未取代的C4～C15杂芳基；所有的R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。使用本发明的联芳基双膦配体化合物I，能高效地催化合成一系列高光学纯度的手性β‑羟基羧酸酯，具有很强的经济实用性。
Description
技术领域
本发明涉及一种联芳基双膦配体、其制备方法及应用。
背景技术
手性β-羟基羧酸酯是许多有重要生理活性的天然产物和药物分子中的重要结构单元。例如，手性的(S)-β-羟基丁酸酯被用来合成生物信息素(Tetrahedron:Asymmetry,2004,15,3397.)、(S)-sulcatol(粉蠹虫信息素，杀虫剂)、Carbapenem(碳青霉烯，抗生素)、(S)-香茅醇(香料)和灰绿链霉素前体(J.Mol.Catal.A：Chem.2007,269,90.)、L-肉毒碱(辅助治疗剂)(Ind.Eng.Chem.Res.2004,43,4871)，许多天然活性物质中含有的大环内脂也主要来自于手性的β-羟基羧酸酯(Org.Lett.2006,8,3709.；J.Org.Chem.2006,71,4428.)，这些天然产物的生物活性常与β-羟基羧酸酯的立体构型有着密切的关系(Tetrahedron:Asymmetry.2004,15,199.)。
手性β-羟基酮酸酯的制备方法主要有拆分消旋化合物、用手性试剂或辅助基团诱导、不对称催化。拆分消旋化合物要消耗50％的原料，用手性试剂或辅助基团诱导要消耗手性源，与它们相比，不对称催化方法利用催化量的手性催化剂，从而表现出明显的高效性和经济性。不对称氢化是现有不对称催化方法中效率最高、实用性最强的方法之一。尽管用不对称氢化合成手性β-羟基酮酸酯的方法已有所研究(J.Am.Chem.Soc.2014,136,4031.；Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,201.；J.Am.Chem.Soc.2006,128,5955.；Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,320.；Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,2501.；Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,5066.；Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,6000.)，但现有方法使用钯金属催化的不对称氢化仍然存在光学纯度不够高，效率不够高效等缺点。
综上所述，本领域急需实用性更强、效率更高的手性催化剂，以便用于钯金属催化的不对称氢化方法来高效合成手性β-羟基羧酸酯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的催化剂对β-羟基羧酸酯的不对称氢化的收率和光学纯度低，故而，本申请提供了一种P-手性联芳基双膦配体、制备方法及其应用。该联芳基双膦配体大大提高了金属催化的β-羟基羧酸酯不对称氢化的光学纯度和收率。
本发明提供了一种如式I所示的联芳基双膦配体化合物：
其中，所有的R1独立地为C1～C10的烷基(例如“C1～C8的烷基”，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基异戊基 或新戊基，又例如叔丁基)、或C3～C8的环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷)；
所有的Ra独立地为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1～C10的烷基(例如C1～C8的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基异戊基 或新戊基，又例如甲基、异丙基、叔丁基或)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基)、C3～C30的环烷基(例如“C3～C8的环烷基”，又例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷，还例如环戊基)、R1-1取代或未取代的苯基(所述的R1-1的个数可为一个或多个，又可为1个、2个或3个；当存在多个R1-1时，R1-1相同或不同；所有的R1-1可独立地位于所述的“苯基”与其他基团连接位点的邻位、间位或对位)、R1-2取代或未取代的C10～C30的芳基(所述的R1-2的个数可为一个或多个，又可为1个、2个或3个；当存在多个R1-2时，R1-2相同或不同；所述的“C10～C30的芳基”例如“C10～C14的芳基”，又例如萘基、联苯基、蒽基或菲基)、或者、R1-3取代或未取代的C4～C15杂芳基(所述的R1-3的个数可为一个或多个，又可为1个、2个或3个；当存在多个R1-3时，R1-3相同或不同)；
所有的R1-1、R1-2和R1-3独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基)或C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基)；
所有与R1连接的P原子为手性P原子，其构型为R或S型或其混合物；
当Ra不为H时，所有与Ra连接的C原子为手性P原子，其构型为R或S型或其混合物。
在某一方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所有的R1相同，选自C1～C10的烷基；
在某一方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所有的Ra相同，选自氢、C1～C10的烷基或C3～C30的环烷基。
在某一方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所有与R1连接的P原子的构型都为R或S型。
在某一方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
当Ra不为H时，所有与Ra连接的C原子的构型都为R或S型。
在某一方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
当Ra不为H时，所有与Ra连接的C原子的构型与相邻的与R1连接的P原子的构型相反。
在某一方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I如式Ia或其对映体，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
在某一技术方案中，所述的联芳基双膦配体化合物I可为如下任一结构，或者其对映体：
本发明提供了所述的联芳基双膦配体化合物I的制备方法，在有机溶剂中，将化合物II进行还原反应，得到所述的化合物I，即可
其中，R1和Ra如上所述。
所述的加成反应的反应条件可为本领域该类反应常规的反应条件，例如下述反应条件：
所述的还原反应中，所述的还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂，例如三氯硅烷/三乙胺、三氯硅烷/二异丙基乙基胺、三氯硅烷/三正丁胺或聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛；又例如三氯硅烷/三乙胺。
所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如甲苯、苯、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；又例如甲苯。
所述的还原反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如20℃～120℃(例如80～100℃)。
所述的还原反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II不再反应时为反应终点，反应时间可为4h～36h(例如24～36h)。
本发明提供了一种催化剂，包括所述的联芳基双膦配体化合物I，与过渡金属化合物(例如过渡金属卤化物[例如氯化钯或氯化镍]、过渡金属羧酸盐[例如醋酸钯或三氟乙酸钯]或过渡金属配体络合物[(1,5-环辛二烯)二氯化钯(Pd(COD)Cl2)、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体、三苯基膦钯、烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双-(1，5-环辛二烯)镍]，又例如三氟乙酸钯)的混合物。
本发明还提供了一种催化剂，如权利要求1～5中任一项所述的联芳基双膦配体化合物I，与所述的过渡金属化合物的络合物。
本发明还提供了一种如上所述的联芳基双膦配体化合物I，在β-酮酸酯化合物不对称还原中，作为催化剂的应用。
在某一方案中，所述的应用，包括如下步骤：在有机溶剂和氢气气氛中，在过渡金属化合物和如上所述的联芳基双膦配体化合物Ia或其对映体存在下，将β-酮酸酯化合物B进行还原反应，得到手性的β-羟基羧酸酯化合物A或其对映体，即可；
式中，R2为C1～C10的烷基(例如“C1～C8烷基”，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基 异戊基或新戊基，还例如甲基、乙基或异丙基)、C3～C30的环烷基(例如“C3～C8的环烷基”，又例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷)、R2-1取代或未取代的苯基(所述的R2-1的个数可为一个或多个，又可为1个、2个或3个；当存在多个R2-1时，R2-1相同或不同；所有的R2-1可独立地位于所述的“苯基”与其他基团连接位点的邻位、间位或对位)、R2-2取代或未取代的C10～C30的芳基(所述的R2-2的个数可为一个或多个，又可为1个、2个或3个；当存在多个R2-2时，R2-2相同或不同；所述的“C10～C30的芳基”例如“C10～C14的芳基”，又例如萘基、联苯基、蒽基或菲基)、或、R2-3取代或未取代的C4～C15杂芳基(所述的R2-3的个数可为一个或多个，又可为1个、2个或3个；当存在多个R2-3时，R2-3相同或不同)；
R3为C1～C10的烷基(例如“C1～C8烷基”，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基 异戊基新戊基、己基、庚基或辛基，还例如甲基、乙基或叔丁基)、或、C3～C30的环烷基(例如“C3～C8的环烷基”，又例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷)；
所有的R2-1、R2-2和R2-3独立地为羟基、羧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基)、C1～C4的卤代烷基(所述的“卤代”为烷基上任意的氢被卤素，例如氟、氯、溴或碘取代，所述的“卤代”可为一个或多个，当为多个时，卤素可相同或不同；所述的“C1-C4的卤代烷基”例如一氟(氯、溴)代甲基、二氟(氯、溴)代甲基、三氟(氯)甲基或五氟代乙基，又例如三氟甲基)、或C1～C4的烷氧基(所述的“C1～C4烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基)。
在某一方案中，所述的化合物A中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所述的R2选自C1～C10的烷基或R2-1取代或未取代的苯基。
在某一方案中，所述的化合物A中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所述的R3选自C1～C10的烷基。
所述的还原反应的反应条件可为本领域该类反应常规的反应条件，例如下述反应条件：
所述的还原反应中，所述过渡金属化合物可为本领域该类反应常规的过渡金属化合物(例如过渡金属卤化物[例如氯化钯或氯化镍]、过渡金属羧酸盐[例如醋酸钯或三氟乙酸钯]，或过渡金属配体络合物[(1,5-环辛二烯)二氯化钯(Pd(COD)Cl2)、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体、三苯基膦钯、烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双-(1，5-环辛二烯)镍]，又例如三氟乙酸钯)。
所述氢气的压力可为本领域该类反应常规的压力，例如为15～750psi，又例如50～500psi。
所述还原反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如为-10℃～40℃，又例如0℃～25℃。
所述还原反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物B不再反应时为反应终点，反应时间可为4h～24h(例如12～18h)。
在某一方案中，所述的β-羟基羧酸酯化合物A为如下任一结构的化合物或它们的对映体：
在某一方案中，所述的β-酮酸酯化合物B为如下任一结构的化合物：
本发明还提供了如式II所示的化合物：
其中，R1和Ra如上所述。
所述的化合物II，当Ra为H时，即为式IIa所示的化合物，当Ra不为H时，即为式IIb所示的化合物：
本发明还提供了一种所述的化合物II的制备方法，
当Ra为C1～C10的烷基、C3～C30的环烷基或C6～C30的芳基时，采用方案一：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物IIa与化合物III进行取代反应，得到所述的化合物IIb，即可；
当Ra为H时，采用方案二：在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，将化合物IV进行二聚偶联反应，得到化合物IIa，即可；
上述各反应的反应条件可为本领域该类反应常规的反应条件，例如下述反应条件：
在所述的方案一的取代反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的反应条件，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺锂或二异丙基胺氯化镁氯化锂络合物；又例如二异丙基胺锂。
在所述的方案一的取代反应中，所述的化合物IIa与所述的碱的摩尔比可为本领域该类取代反应中常规的摩尔比，例如1:5。
在所述的方案一的取代反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如四氢呋喃和/或二氧六环。
在所述的方案一的取代反应中，所述的取代反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IIa不再反应时为反应终点，反应时间可为1h～12h(例如1h～2h)。
在所述的方案二的二聚偶联反应中，所述的过渡金属催化剂可为本领域该类二聚偶联反应中常规的过渡金属催化剂，例如二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(Pd(COD)Cl2)、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体和1，5-环辛二烯氯化铱二聚体中的一种或多种，又例如二(三苯基膦)氯化镍。
在所述的方案二的二聚偶联反应中，所述的化合物IV与所述的过渡金属催化剂的摩尔比可为本领域该类二聚偶联反应中常规的摩尔比，例如4:1～1:1。
在所述的方案二的二聚偶联反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和二甲基亚砜中的一种或多种，又例如四氢呋喃。
在所述的方案二的二聚偶联反应中，所述的二聚偶联反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如70℃～120℃，又例如70℃～90℃。
在所述的方案二的二聚偶联反应中，所述的二聚偶联反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV不再反应时为反应终点，反应时间可为1h～12h(例如1h～2h)。
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物：
其中，R1如上所述。
本发明还提供了一种所述的化合物IV的制备方法，其步骤包括：在有机溶剂中，先在亚硝酸钠存在下，将化合物V进行重氮化反应，再与碘化钾进行碘化反应，得到化合物IV，即可；
所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和二甲基亚砜的一种或多种，又例如乙腈。
所述的重氮化及碘化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如-40℃～10℃(又例如-20℃～0℃)。
所述的重氮化及碘化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物V不再反应时为反应终点，反应时间可为4h～24h(例如12h～24h)。
本发明还提供了一种如式V所示的化合物：
其中，R1如上所述。
本发明还提供了一种所述的化合物V的制备方法，其步骤包括：在有机溶剂中，在酸的存在下，化合物VI进行脱保护反应，得到化合物V，即可；
所述的酸可为本领域该类反应常规的反应条件，例如盐酸、磷酸或三氟乙酸，又例如三氟乙酸。
本发明还提供了一种如式VI所示的化合物：
其中，R1如上所述。
本发明还提供了一种所述的化合物VI的制备方法，其步骤包括：在有机溶剂中，在过渡金属催化剂和碱金属盐的存在下，化合物VII与氨基甲酸叔丁酯进行偶联反应，得到化合物VI，即可；
所述的过渡金属催化剂可为本领域该类偶联反应中常规的过渡金属催化剂，例如三苯基膦钯、烯丙基钯和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的一种或多种，又例如三(二亚苄基丙酮)二钯。
所述的化合物VII与所述的氨基甲酸叔丁酯的摩尔比可为本领域该类偶联反应中常规的摩尔比，例如1:1～2，又例如1:1.8～2。
所述的化合物VII与所述的过渡金属催化剂的摩尔比可为本领域该类偶联反应中常规的摩尔比，例如10～20:1，又例如15～20:1。
所述的碱金属盐可为本领域该类反应常规的反应条件，例如氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯或碳酸铯，又例如氟化铯。
所述的偶联反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如70℃～120℃，又例如70℃～90℃。
所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和二甲基亚砜的一种或多种，又例如四氢呋喃。
所述的偶联反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VII不再反应时为反应终点，反应时间可为4h～24h(例如12h～24h)。
术语“杂芳基”例如各环中可高达6个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1～4个选自O、N和S的杂原子取代的杂芳基；在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、1,2,4-三唑基、嘧啶并吡啶基、苯并[d]恶唑基、苯并[d]噻唑基、吡咯基或四氢喹啉基。“杂芳基”还应当理解为包括任何氮杂芳基的N-氧化物
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：1.本发明的联芳基双膦配体化合物I与过渡金属可以用作不对称催化氢化反应的催化剂；
2.使用本发明的联芳基双膦配体化合物I，能高效地催化合成一系列高光学纯度(ee值可达>99％)的手性β-羟基羧酸酯，具有很强的经济实用性。
以下将结合具体实施例对本发明做进一步详细描述，但应该理解，本发明并不限于这些具体实例。以下实施例中未注明的具体实验条件通常按照本领域技术人员熟知的常规操作条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
本实施例以(3R,3'R)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(L1)为例详细说明本发明的手性双膦配体的制备方法(其反应路线如下所示)：
1.(S)-3-叔丁基-3-氧代-2H-苯并[d][1,3]氧，磷-戊轭-4-三氟甲磺酸酯(1)的制备
按照已知的文献方法制备，Org.Lett.2010,12,176.
2.(S)-(3-(叔丁基)-3-氧代-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-4-)氨基甲酸酯(a)的制备
在氮气保护下，将(S)-3-叔丁基-3-氧代-2H-苯并[d][1,3]氧，磷-戊轭-4-三氟甲磺酸酯(1,5.5g,15.4mol,1.0当量)，氟化铯(3.3g,21.5mmol,1.4当量)和氨基甲酸叔丁酯(3.6g,30.7mmol,2.0当量)混合后溶于77mL四氢呋喃，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(699mg,0.76mmol,0.05当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(888mg,1.54mmol,0.10当量)。将反应液在75℃搅拌反应20小时。向反应液中加入70mL氯化铵饱和溶液和70mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(70mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得到黄色固体(S)-(3-(叔丁基)-3-氧代-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-4-)氨基甲酸酯(a,2.5g,7.7mmol,50％)。
a:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.23(d,J＝16.2Hz,9H),1.50(s,9H),4.36(dd,J＝10.1Hz,J＝13.7Hz,1H),4.56(d,J＝13.8Hz,1H),6.59(dd,J＝3.0Hz,J＝8.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.65(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ23.70,28.25,34.40(d,J＝71.0Hz),65.14(d,J＝59.0Hz),81.19,102.00(d,J＝90.0Hz),108.02(d,J＝5.0Hz),113.08(d,J＝6.0Hz),136.37,141.56(d,J＝3.0Hz),152.36,164.54(d,J＝18.0Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ66,47；
ESI-MS:m/z 325.3,[M+H]+326.2,[M+Na]+348.2；
HRMS(ESI)calculated for[M+Na,C16H24NNaO4P]+:348.1335,found:348.1340.
3.(S)-4-氨基-3-叔丁基-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(b)的制备
在氮气保护下，将(S)-(3-(叔丁基)-3-氧代-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-4-)氨基甲酸酯(a,2.5g,7.7mmol,1.0当量)溶于40mL二氯甲烷中，将反应液降至0℃，向反应液中缓慢滴加三氟乙酸(7.7mL,104.0mmol,13.5当量)。反应液缓慢恢复室温，反应过夜。向反应液中缓慢加入50mL饱和碳酸氢钠和50mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(50mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝2:1-1:1)，得到黄色固体(S)-4-氨基-3-叔丁基-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(b,1.56g,6.9mmol,90％)。
b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.25(d,J＝16.0Hz,9H),4.29(dd,J＝10.1Hz,J＝13.7Hz,1H),4.50(d,J＝13.7Hz,1H),6.22(dd,J＝3.7Hz,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ24.20(d,J＝1.3Hz),34.74(d,J＝71.8Hz),65.22(d,J＝59.2Hz),97.76(d,J＝94.5Hz),102.58(d,J＝5.0Hz),108.24(d,J＝6.3Hz),136.26(d,J＝1.3Hz),150.12(d,J＝3.7Hz),165.59(d,J＝17.6Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ66.03；
ESI-MS:m/z 225.2,[M+H]+226.0,[M+Na]+248.0；
HRMS(ESI)calculated for [M+H,C11H17NO2P]+:226.0991,found:226.0992,[M+Na,C11H16NNaO2P]+:248.0811,found:248.0815.
4.(S)-3-叔丁基-4-碘-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(2)的制备
将(S)-4-氨基-3-叔丁基-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(b,2g,8.88mmol,1.0当量)溶于90mL乙腈中，将反应液用冰盐浴冷却到-20℃，缓慢加入3M盐酸(45mL,133.2mmol,15当量)，保持-20℃搅拌15分钟，缓慢加入溶于13mL水的亚硝酸钠(1.22g,17.7mmol,2当量)水溶液，保持-20℃搅拌15分钟，缓慢加入溶于20mL水的碘化钾(5.90g,35.5mmol,4当量)水溶液，保持-20℃搅拌20分钟后，缓慢恢复室温，反应过夜。向反应液中缓慢加入100mL饱和过硫酸钠水溶液和100mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(100mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到黄色固体(S)-3-叔丁基-4-碘-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(2,2.98g,8.87mmol,72％)。
2:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.29(d,J＝16.2Hz,9H),4.39(dd,J＝10.6Hz,J＝13.8Hz,1H),4.47(d,J＝13.8Hz,1H),6.91(dd,J＝3.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝2.7Hz,J＝7.6Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ24.88(d,J＝1.3Hz),34.94(d,J＝70.6Hz),66.24(d,J＝61.7Hz),94.40(d,J＝5.0Hz),113.77(d,J＝5.0Hz),119.54(d,J＝94.5Hz),133.58(d,J＝7.6Hz),135.54(d,J＝1.26Hz),165.76(d,J＝20.2Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ63.02；
ESI-MS:m/z 336.1,[M+H]+337.2,[M+Na]+359.2；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C11H15IO2P]+:336.9849,found:336.9849,[M+Na,C11H14INaO2P]+:358.9668,found:358.9672.
5.(3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3a)的制备
在氮气保护下，将(S)-3-叔丁基-4-碘-2H-苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(2,500mg,1.49mmol,1当量)，氢化钠(476mg,11.9mmol,8当量)和锌粉(292mg,4.5mmol,3当量)混合后溶于8mL四氢呋喃中，再加入二三苯基磷二氯化镍(243mg,0.37mmol,0.25当量)和三苯基膦(195mg,0.74mmol,0.5当量)。反应液在80℃反应1小时。将反应液降温至0℃，向反应液中缓慢加入20mL 3M盐酸水溶液和20mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(20mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝70:1-10:1)得到粗产物，将粗产物用8mL的乙酸乙酯重结晶，得到白色固体(3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧-磷-戊轭]3,3'-二氧(3a,230mg,0.55mmol,74％)。
3a:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.95(d,J＝16.2Hz,18H),4.45(dd,J＝11.0Hz,J＝13.9Hz,2H),4.62(dd,J＝2.2Hz,J＝13.8Hz,2H),6.98(dd,J＝3.0Hz,J＝8.4Hz,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,2H),8.12-8.15(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ24.33,34.16(d,J＝70.6Hz),65.44(d,J＝63.0Hz),112.18(d,J＝85.7Hz),114.43(d,J＝5.0Hz),126.99(d,J＝7.6Hz),135.36,144.42,166.67(d,J＝20.2Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ65.80；
ESI-MS:m/z 418.4,[M+H]+419.4,[M+Na]+441.4；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C22H29O4P2]+:419.1536,found:419.1536,[M+Na,C22H28NaO4P2]+:441.1355,found:441.1360.
6.(3R,3'R)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二苯并[d][1,3]氧,膦-戊轭(L1)的制备
在氮气保护下，将(3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧-磷-戊轭]-3,3'-二氧(3a,300mg,0.72mmol,1当量)溶于5mL甲苯中，将反应液降至0℃，加入三乙胺(2mL,14.4mmol,20当量)和三氯硅烷(1.1ml,10.1mmol,15当量)。反应液回流搅拌12小时。将反应液降至0℃，向反应液中缓慢加入15mL 30％脱气的氢氧化钠水溶液和5mL乙醚，60℃搅拌0.5小时。分离有机相，水相继续用(10mL×2)乙醚萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析纯化，得到白色固体(3R,3'R)-3,3'-二叔丁基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二苯并[d][1,3]氧,膦-戊轭(L1,264mg,0.7mmol,95％)。
L1:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.67(t,J＝6.2Hz,18H),4.05(q,J＝12.4Hz.2H),4.83(d,J＝12.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ26.90(t,J＝7.6Hz),31.51(t,J＝7.6Hz),7.06(t,J＝15.1Hz),110.19,122.54,122.80,131.16,146.10(t,J＝7.6Hz),163.91；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.53；
ESI-MS:m/z 386.4,[M+H]+387.3；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C22H29O2P2]+:387.1637,found:387.1645.
实施例2
本实施例以(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二甲基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(L2)为例详细说明本发明的手性双膦配体的制备方法(其反应路线如下所示)：
1.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二甲基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3b)的制备
在氮气保护下，将3a(0.2g,0.48mmol,1当量)溶于10mL四氢呋喃中，用干冰/丙酮浴将反应液降至-78℃，缓慢加入二异丙基氨基锂(1.2mL,2.0M in正己烷/四氢呋喃,2.39mmol,5当量)。保持-78℃搅拌2小时，再加入碘甲烷(0.15mmol,2.39mmol,5当量)，保持-78℃搅拌20分钟后，缓慢恢复室温，反应过夜。向反应液中加入10mL氯化铵饱和溶液和10mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(10mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝1:1-1:5)，得到白色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二甲基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3b,107mg,0.24mmol,50％)。
3b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.92(d,J＝15.7Hz,18H),1.61-1.65(m,6H),4.62-4.67(m,2H),6.94(dd,J＝3.1Hz,J＝8.3Hz,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),8.07-8.09(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ15.81(d,J＝1.3Hz),24.42,33.78(d,J＝70.6Hz),69.88(d,J＝64.3Hz),111.66(d,J＝83.2Hz),114.30(d,J＝5.0Hz),127.07(d,J＝7.6Hz),135.07(d,J＝1.3Hz),144.51(d,J＝5.0Hz),165.03(d,J＝18.9Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ63.40；
ESI-MS:m/z 446.5,[M+H]+447.1；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C24H33O4P2]+:447.1849,found:447.1852,[M+Na,C24H32NaO4P2]+:469.1668,found:469.1676.
2.(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二甲基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(L2)的制备
在氮气保护下，将(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二甲基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3b,100mg,0.22mmol,1当量)溶于5mL甲苯中，将反应液降至0℃，加入三乙胺(2mL,14.6mmol,65当量)和三氯硅烷(2ml,20.2mmol,90当量)。反应液回流搅拌12小时。将反应液降至0℃，向反应液中缓慢加入15mL 30％脱气的氢氧化钠水溶液和10mL乙醚，60℃搅拌0.5小时。分离有机相，水相继续用(15mL×2)乙醚萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析纯化，得到黄色固体(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二甲基-2,2',3,3'-四氢-4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭(L2,86mg,0.2mmol,93％)。
L2:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.67(t,J＝6.0Hz,18H),1.54(q,J＝8.6Hz,6H),5.01(q,J＝7.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(br,2H),7.29(t,J＝10.0Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ21.27(t,J＝15.1Hz),27.10(t,J＝7.6Hz),31.60(t,J＝7.6Hz),79.41(t,J＝11.3Hz),110.24,122.30,130.84,130.95,146.66,163.21；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ9.35；
ESI-MS:m/z 414.5,[M+H]+415.1；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C24H33O2P2]+:415.1950,found:415.1958.
实施例3
参考实施例2的制备方法分别制备了如下所示的手性双膦配体L3
1.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二异丙基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3c)的制备
在氮气保护下，将3a(300mg,0.72mmol,1当量)溶于15mL四氢呋喃中，用干冰/丙酮浴将反应液降至-78℃，缓慢加入二异丙基氨基锂(1.8mL,2.0M in正己烷/四氢呋喃,3.6mmol,5当量)。保持-78℃搅拌2小时，再加入异丙基碘(0.36mmol,3.59mmol,5当量)，保持-78℃搅拌20分钟后，缓慢恢复室温，反应过夜。向反应液中加入10mL氯化铵饱和溶液和10mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(10mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得到白色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二异丙基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3c,305mg,0.61mmol,85％)。
3c:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.92(d,J＝15.6Hz,18H),1.18(dd,J＝6.7Hz,J＝20.6Hz,12H),2.37-2.46(m,2H),4.16(dd,J＝4.7Hz,J＝7.1Hz,2H),6.94(dd,J＝3.1Hz,J＝8.4Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),8.13-8.15(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ19.02(dd,J＝6.3Hz,J＝163.8Hz),24.13,30.12,33.98(d,J＝70.6Hz),77.88(d,J＝63.0Hz),111.78(d,J＝84.4Hz),113.81(d,J＝5.0Hz),127.26(d,J＝7.6Hz),134.89(d,J＝2.5Hz),144.45(d,J＝2.5Hz),165.28(d,J＝18.9Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ63.86；
ESI-MS:m/z 502.6,[M+H]+503.2；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C28H41O4P2]+:503.2475,found:503.2474,[M+Na,C28H40NaO4P2]+:525.2294,found:525.2298.
2.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二异丙基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭](L3)的制备
在氮气保护下，将(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二异丙基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3c,240mg,0.48mmol,1当量)溶于15mL甲苯中，将反应液降至0℃，加入三乙胺(4.3mL,31.04mmol,65当量)和三氯硅烷(4.3ml,42.98mmol,90当量)。反应液回流搅拌12小时。将反应液降至0℃，向反应液中缓慢加入15mL 30％脱气的氢氧化钠水溶液和10mL乙醚，60℃搅拌0.5小时。分离有机相，水相继续用(15mL×2)乙醚萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析纯化，得到黄色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二异丙基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭](L3,212mg,0.45mmol,95％)。
L3:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.64(t,J＝6.0Hz,18H),1.08(t,J＝6.8Hz,12H),2.10-2.19(m,2H),4.60(d,J＝7.2Hz,2H),6.86-6.92(m,4H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ19.10(m),27.00(t,J＝7.6Hz),31.35(t,J＝8.8Hz),32.84(t,J＝11.3Hz),90.04(t,J＝15.1Hz),109.43,122.15(t,J＝8.8Hz),122.63(t,J＝2.5Hz),130.74,146.30,164.43；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.99；
ESI-MS:m/z 470.6,[M+H]+471.3；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C28H41O2P2]+:471.2576,found:471.2578.
实施例4
参考实施例2的制备方法分别制备了如下所示的手性双膦配体L4
1.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二(3-戊基)-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3d)的制备
在氮气保护下，将3a(100mg,0.24mmol,1当量)溶于15mL四氢呋喃中，用干冰/丙酮浴将反应液降至-78℃，缓慢加入二异丙基氨基锂(0.6mL,2.0M in正己烷/四氢呋喃,1.2mmol,5当量)。保持-78℃搅拌2小时，再加入3-碘代戊基(0.24mmol,1.2mmol,5当量)，保持-78℃搅拌20分钟后，缓慢恢复室温，反应过夜。向反应液中加入10mL氯化铵饱和溶液和10mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(10mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝7:1-5:1)，得到白色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二(3-戊基)-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3d,66mg,0.12mmol,49％)。
3d:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.91(d,J＝15.6Hz,18H),0.96(t,J＝7.5Hz,6H),1.02(t,J＝7.4Hz,6H),1.46-1.57(m,4H),1.64-1.78(m,4H),1.97-2.02(m,2H),4.44(dd,J＝4.2Hz,J＝6.0Hz,2H),6.92(dd,J＝3.1Hz,J＝8.3Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),8.14(m,J＝3.9Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ11.17(d,J＝68.0Hz),21.72(d,J＝157.5Hz),24.29,34.04(d,J＝70.56Hz),41.92,74.52(d,J＝64.3Hz),112.08(d,J＝84.4Hz),113.82(d,J＝5.0Hz),127.16(d,J＝7.6Hz),134.88,144.42,165.42(d,J＝18.9Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ63.97；
ESI-MS:m/z 558.7,[M+H]+559.3,[M+Na]+581.3；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C32H49O4P2]+:559.3101,found:559.3094,[M+Na,C32H48NaO4P2]+:581.2920,found:581.2916.
2.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二(3-戊基)-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭](L4)的制备
在氮气保护下，将(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二(3-戊基)-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3d,100mg,0.18mmol,1当量)溶于10mL甲苯中，将反应液降至0℃，加入三乙胺(1.6mL,11.64mmol,65当量)和三氯硅烷(1.6ml,16.11mmol,90当量)。反应液回流搅拌12小时。将反应液降至0℃，向反应液中缓慢加入15mL30％脱气的氢氧化钠水溶液和10mL乙醚，60℃搅拌0.5小时。分离有机相，水相继续用(15mL×2)乙醚萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析纯化，得到黄色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二(3-戊基)-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭](L4,86mg,0.17mmol,93％)。
L4:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.65(t,J＝6.0Hz,18H),0.95(q,J＝7.0Hz,12H),1.48-1.53(m,4H),1.59-1.64(m,4H),1.66-1.69(m,2H),4.84(d,J＝6.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(br,2H),7.26(t,J＝7.0Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ11.39(d,J＝55.4Hz),21.91(t,J＝6.3Hz),27.10(t,J＝7.6Hz),31.54(t,J＝8.8Hz),45.78(t,J＝10.1Hz),86.86(t,J＝13.9Hz),109.49,122.30,122.59,130.73,146.31,164.56；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-0.43；
ESI-MS:m/z 526.7,[M+H]+527.4；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C32H49O2P2]+:527.3202,found:527.3211.
实施例5
参考实施例2的制备方法分别制备了如下所示的手性双膦配体L5
1.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二环戊基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3e)的制备
在氮气保护下，将3a(100mg,0.24mmol,1当量)溶于15mL四氢呋喃中，用干冰/丙酮浴将反应液降至-78℃，缓慢加入二异丙基氨基锂(0.6mL,2.0M in正己烷/四氢呋喃,1.2mmol,5当量)。保持-78℃搅拌2小时，再加入3-碘代环戊基(0.14mmol,1.2mmol,5当量)，保持-78℃搅拌20分钟后，缓慢恢复室温，反应过夜。向反应液中加入10mL氯化铵饱和溶液和10mL二氯甲烷。分离有机相，水相继续用(10mL×2)二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5:1-2:1)，得到白色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二环戊基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3e,49mg,0.09mmol,37％)。
3e:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.92(d,J＝15.6Hz,18H),1.42-1.46(m,2H),1.54-1.66(m,10H),1.99-2.08(m,4H),2.51-2.59(m,2H),4.34(dd,J＝5.2Hz,J＝8.3Hz,2H),6.92(dd,J＝3.0Hz,J＝8.2Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),8.13-8.15(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ24.21,25.14(d,J＝21.4Hz),29.38(dd,J＝6.3Hz,J＝31.5Hz),33.87(d,J＝70.6Hz),40.78,77.36(d,J＝39.1Hz),111.76(d,J＝83.2Hz),113.96(d,J＝5.0Hz),127.20(d,J＝10.1Hz),134.89,144.59,165.28(d,J＝18.9Hz)；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ63.86；
ESI-MS:m/z 554.6,[M+H]+555.3,[M+Na]+577.3；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C32H45IO4P2]+:555.2788,found:555.2785,[M+Na,C32H44NaO4P2]+:577.2607,found:577.2609.
2.(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二环戊基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭](L5)的制备
在氮气保护下，将(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二环戊基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭]3,3'-二氧(3e,76mg,0.14mmol,1当量)溶于10mL甲苯中，将反应液降至0℃，加入三乙胺(1.26mL,9.1mmol,65当量)和三氯硅烷(1.27ml,12.6mmol,90当量)。反应液回流搅拌12小时。将反应液降至0℃，向反应液中缓慢加入15mL 30％脱气的氢氧化钠水溶液和10mL乙醚，60℃搅拌0.5小时。分离有机相，水相继续用(15mL×2)乙醚萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析纯化，得到黄色固体(2R,2'R,3S,3'S)-3,3'-二叔丁基-2,2'-二环戊基-2H,2'H-[4,4'-二苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭](L5,66mg,0.16mmol,93％)。
L5:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.65(t,J＝6.0Hz,18H),1.49-1.61(m,10H),1.78-1.90(m,6H),2.36-2.39(m,2H),4.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(br,2H),7.27(t,J＝6.5Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ25.3(d,J＝16.4Hz),27.08(t,J＝7.6Hz),31.43(t,J＝8.8Hz),37.09,44.23(t,J＝10.1Hz),88.31(t,J＝16.4Hz),109.62,122.34,122.57,130.74,146.40,164.13；
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ0.16；
ESI-MS:m/z 522.6,[M+H]+523.4；
HRMS(ESI)calculated for[M+H,C32H45O2P2]+:523.2889,found:523.2898.
实施例6
以化合物4a为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5a。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4a(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯[(R)-5a]的ee值为98％。
(R)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯[(R)-5a]：无色液体(>99％产率)；98％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,220nm,11.5min(S),16.5min(R)；
[α]D 25＝+33.8°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.26(t,J＝7.4Hz,3H),2.70(dd,J＝3.8Hz,J＝16.3Hz,1H),2.76(dd,J＝9.0Hz,J＝16.3Hz,1H),3.37(d,J＝3.2Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),5.13(m,1H),7.27-7.39(m,5H).
实施例7
以化合物4b为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5b。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4b(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯[(R)-5b]的ee值为98％。
(R)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯[(R)-5b]:无色液体(>99％产率)；98％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,220nm,9.9min(S),15.6min(R)；
[α]D 25＝+49.5°(c＝0.75,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.73(dd,J＝3.8Hz,J＝16.4Hz,1H),2.79(dd,J＝9.1Hz,J＝16.4Hz,1H),3.19(d,J＝2.3Hz,1H),3.74(s,3H),5.14-5.17(m,1H),7.29-7.40(m,5H).
实施例8
以化合物4c为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5c。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4c(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性ID-3柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-苯基丙酸叔丁基酯[(R)-5c]的ee值为>99％。
(R)-3-羟基-3-苯基丙酸叔丁基酯[(R)-5c]:无色液体(>99％产率)；>99％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性ID-3柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:99/1,220nm,12.7min(R),13.8min(S)；
[α]D 25＝+19.8°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.64(dd,J＝4.2Hz,J＝16.2Hz,1H),2.69(dd,J＝8.6Hz,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝3.4Hz,1H),5.07-5.10(m,1H),7.27-7.39(m,5H).
实施例9
以化合物4d为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5d。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4d(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性ID-3柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯[(R)-5d]的ee值为>99％。
(R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯[(R)-5d]:无色液体(>99％产率)；>99％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性ID-3柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,220nm,19.4min(R),29.3min(S)；
[α]D 25＝+3.5°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝7.3Hz,3H),2.66(dd,J＝3.8Hz,J＝16.3Hz,1H),2.74(dd,J＝9.2Hz,J＝16.3Hz,1H),3.17(s,1H),3.78(s,3H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),5.07(dd,J＝3.6Hz,J＝9.2Hz,1H),6.86-6.88(m,2H),7.27-7.29(m,2H).
实施例10
以化合物4e为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5e。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4e(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OJ-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(对甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5e]的ee值为>99％。
(R)-3-羟基-3-(对甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5e]:无色液体(>99％产率)；>99％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OJ-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,225nm,6.8min(S),9.1min(R)；
[α]D 25＝+46.8°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H),2.32(s,3H),2.67(dd,J＝3.9Hz,J＝16.1Hz,1H),2.74(dd,J＝9.0Hz,J＝16.6Hz,1H),3.18(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),5.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.26(m,4H).
实施例11
以化合物4f为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5f。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4f(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯[(R)-5f]的ee值为98％。
(R)-3-羟基-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯[(R)-5f]:无色液体(>99％产率)；98％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:98/2,254nm,15.4min(S),18.7min(R)；
[α]D 25＝+15.6°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H),2.63-2.75(m,2H),3.37(brs,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),5.08-5.11(m,1H),7.00-7.04(m,2H),7.31-7.35(m,2H).
实施例12
以化合物4g为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5g。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4g(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯[(R)-5g]的ee值为97％。
(R)-3-羟基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯[(R)-5g]:无色液体(>99％产率)；97％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,220nm,15.5min(S),16.4min(R)；
[α]D 25＝+47.4°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(t,J＝7.2Hz,3H),2.61-2.72(m,2H),3.48(brs,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),5.05-5.08(m,1H),7.24-7.31(m,4H).
实施例13
以化合物4h为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5h。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4h(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯[(R)-1b]的ee值为97％。
(R)-3-羟基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯[(R)-1b]:无色液体(>99％产率)；97％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,220nm,10.1min(R),11.1min(S)；
[α]D 25＝+31.8°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.2Hz,3H),2.63-2.72(m,2H),3.41(brs,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),5.05-5.08(m,1H),7.24-7.31(m,4H).
实施例14
以化合物4i为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5i。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4i(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(4-碘苯基)丙酸乙酯[(R)-5i]的ee值为97％。
(R)-3-羟基-3-(4-碘苯基)丙酸乙酯[(R)-5i]:无色液体(>99％产率)；97％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,230nm,18.9min(S),22.2min(R)；
[α]D 25＝+118.1°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H),2.63-2.72(m,2H),3.37(d,J＝3.4Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),5.06(brs,1H),7.10-7.12(m,2H),7.65-7.67(m,2H).
实施例15
以化合物4j为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5j。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4j(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5j]的ee值为97％。
(R)-3-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5j]:无色液体(>99％产率)；97％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:98/2,210nm,22.9min(R),25.4min(S)；
[α]D 25＝+23.1°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(t,J＝7.2Hz,3H),2.66-2.74(m,2H),3.50(brs,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),5.17(t,J＝6.3Hz,1H),7.48-7.61(m,4H).
实施例16
以化合物4k为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5k。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4k(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(间甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5k]的ee值为99％。
(R)-3-羟基-3-(间甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5k]:无色液体(>99％产率)；99％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,218nm,6.8min(S),8.6min(R)；
[α]D 25＝+34.5°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝6.7Hz,3H),2.34(s,3H),2.65-2.77(m,2H),3.22(s,1H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),5.09(dd,J＝3.18Hz,J＝8.9Hz,1H),7.08-7.24(m,4H).
实施例17
以化合物4l为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5l。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4l(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(间甲氧基苯基)丙酸乙酯[(R)-5l]的ee值为98％。
(R)-3-羟基-3-(间甲氧基苯基)丙酸乙酯[(R)-5l]:无色液体(>99％产率)；98％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,220nm,9.5min(S),11.6min(R)；
[α]D 27＝+21.3°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝7.2Hz,3H),2.67-2.77(m,2H),3.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(s,3H),4.17(q,J＝6.4Hz,2H),5.08-5.11(m,1H),6.80-7.27(m,4H).
实施例18
以化合物4m为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5m。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4m(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性AD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(邻甲氧基苯基)丙酸乙酯[(R)-5m]的ee值为>99％。
(R)-3-羟基-3-(邻甲氧基苯基)丙酸乙酯[(R)-5m]:无色液体(>99％产率)；>99％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性AD-H柱,25℃，流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:97/3,220nm,32.3min(R),32.7min(S)；
[α]D 27＝+32.3°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.0Hz,3H),2.69(dd,J＝9.1Hz,J＝16.1Hz,1H),2.80(dd,J＝3.6Hz,J＝16.1Hz,1H),3.46(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),5.33-5.35(m,1H),6.84-7.42(m,4H).
实施例19
以化合物4n为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5n。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4n(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性OD-H柱高效液相测定转化率和产物(R)-3-羟基-3-(邻甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5n]的ee值为93％。
(R)-3-羟基-3-(邻甲基苯基)丙酸乙酯[(R)-5n]:无色液体(>99％产率)；93％ee。
ee值由手性高压液相测定；高压液相条件：手性OD-H柱,25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,210nm,7.6min(S),10.5min(R)；
[α]D 27＝+47.4°(c＝1.0,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.34(s,3H),2.60-2.72(m,2H),3.19(d,J＝3.2Hz,1H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),5.32-5.36(m,1H),7.12-7.50(m,4H).
实施例20
以化合物4o为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5o。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4o(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性气相测定转化率和产物(S)-3-羟基丁酸乙酯[(S)-5o]的ee值为98％。
(S)-3-羟基丁酸乙酯[(S)-5o]:无色液体(>99％产率)；98％ee。
ee值由手性气相测定；气相条件：Supelcoβ-DEXTM 225手性毛细色谱柱,氮气流速:1.1mL/min，进样温度：250℃，起始温度：80℃，终止温度：160℃，程序升温：0.5℃/min。19.0min(S),19.4min(R)；
[α]D 27＝+9.8°(c＝0.75,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(d,J＝6.3Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.39(dd,J＝8.7Hz,J＝16.5Hz,1H),2.47(dd,J＝3.4Hz,J＝16.4Hz,1H),3.01(s,1H),4.13-4.18(m,3H).
实施例21
以化合物4p为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(S)-5p。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4p(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性气相测定转化率和产物(S)-3-羟基戊酸乙酯[(S)-5p]的ee值为95％。
(S)-3-羟基戊酸乙酯[(S)-5p]:无色液体(>99％产率)；95％ee。
ee值由手性气相测定；气相条件：Supelcoβ-DEXTM 225手性毛细色谱柱,氮气流速:1.1mL/min，进样温度：250℃，起始温度：80℃，终止温度：160℃，程序升温：0.5℃/min。27.1min(S),27.8min(R)；
[α]D 27＝+5.5°(c＝0.75,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.40-1.56(m,2H),2.38(dd,J＝9.1Hz,J＝16.4Hz,1H),2.49(dd,J＝2.7Hz,J＝16.4Hz,1H),2.93(d,J＝3.8Hz,1H),3.91(br,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H).
实施例22
以化合物4q为氢化底物，手性双膦配体L3和三氟乙酸钯为催化剂，制备光学活性的手性β-羟基羧酸酯(R)-5q。
反应如下：氮气氛围下，在手套箱中将三氟乙酸钯(0.33mg，2μmol)，L3(1.1mg,2.4μmol)混合后加入1mL脱气的丙酮，室温搅拌1个小时，抽干溶剂得到原位生成的金属络合物,用0.5mL五氟丙醇将金属络合物溶解，加入氢化瓶中，再加入4q(20mg，0.1mmol)，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至30atm，0℃反应20小时后，恢复至室温。放空氢气，打开反应釜，反应粗产物溶液经微孔滤膜过滤去除金属离子，异丙醇稀释后，直接用手性气相测定转化率和产物(R)-3-羟基-4-甲基戊酸乙酯[(R)-5q]的ee值为92％。
(R)-3-羟基-4-甲基戊酸乙酯[(R)-5q]:无色液体(>99％产率)；92％ee。
ee值由手性气相测定；气相条件：Supelcoβ-DEXTM 225手性毛细色谱柱,氮气流速:1.1mL/min，进样温度：250℃，起始温度：80℃，终止温度：160℃，程序升温：0.5℃/min。32.5min(R),33.8min(S)；
[α]D 27＝+16.2°(c＝0.75,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(dd,J＝6.8Hz,J＝11.6Hz,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.65-1.73(m,1H),2.38(dd,J＝9.6Hz,J＝16.3Hz,1H),2.48(dd,J＝2.8Hz,J＝16.3Hz,1H),2.88(d,J＝1.2Hz,1H),3.76(br,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H).
下表1总结了手性双膦配体与三氟乙酸钯催化不同底物的氢化结果。
表1.手性双膦配体与三氟乙酸钯催化不同底物氢化
说明：分别以化合物4a-4o为底物，以硼氢化钠为还原剂，制备得到消旋的β-羟基羧酸酯。各消旋样品作为手性样品的对照。各消旋样的β-羟基羧酸酯制备反应如下：
将β-酮酸酯(0.37mmol)溶于1mL四氢呋喃，缓慢加入硼氢化钠(1.11mmol)，室温搅拌1个小时。向反应液中加入10％的柠檬酸水溶液和10mL乙酸乙酯，分离有机相，水相继续用(10mL×2)乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝8:1-5:1)后，直接用手性高效液相柱测定转化率和产物的ee值。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (21)
1.一种如式I所示的联芳基双膦配体化合物：
其中，R1各自独立地为C1～C10的烷基或C3～C8的环烷基；
Ra各自独立地为氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、R1-1取代或未取代的苯基、R1-2取代或未取代的C10～C30的芳基、R1-3取代或未取代的C4～C15杂芳基；
所有的R1-1、R1-2和R1-3独立地为卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。
2.如权利要求1所述的联芳基双膦配体化合物I，其特征在于，当R1为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为C1～C8的烷基；
和/或，当R1为C3～C8的环烷基时，所述的C3～C8的环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；
和/或，当Ra为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Ra为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为C1～C8的烷基；
和/或，当Ra为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当Ra为C3～C30的环烷基时，所述的C3～C30的环烷基为C3～C8的环烷基；
和/或，当Ra为R1-1取代的苯基时，所述的R1-1的个数为一个或多个；当存在多个R1-1时，R1-1相同或不同；
和/或，当Ra为R1-1取代的苯基时，所有的R1-1独立地位于所述的“苯基”与其他基团连接位点的邻位、间位或对位；
和/或，当Ra为R1-2取代的C10～C30的芳基时，所述的R1-2的个数为一个或多个；当存在多个R1-2时，R1-2相同或不同；
和/或，当Ra为R1-3取代的C4～C15杂芳基时，所述的R1-3的个数为一个或多个；当存在多个R1-3时，R1-3相同或不同；
和/或，当Ra为R1-1取代的苯基、所述的R1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Ra为R1-1取代的苯基、所述的R1-1为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Ra为R1-1取代的苯基、所述的R1-1为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当Ra为R1-2取代的C10～C30的芳基、所述的R1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Ra为R1-2取代的苯基、所述的R1-2为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Ra为R1-2取代的苯基、所述的R1-2为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当Ra为R1-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R1-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Ra为R1-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R1-3为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Ra为R1-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R1-3为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，所有与R1连接的P原子为手性P原子，其构型为R或S型或其混合物；
和/或，当Ra不为H时，所有与Ra连接的C原子为手性P原子，其构型为R或S型或其混合物。
3.如权利要求2所述的联芳基双膦配体化合物I，其特征在于，当R1为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 或新戊基；
和/或，当Ra为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 或新戊基；
和/或，当Ra为C3～C30的环烷基时，所述的C3～C30的环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；
和/或，所有与R1连接的P原子的构型都为R或S型；
和/或，当Ra不为H时，所有与Ra连接的C原子的构型都为R或S型；
和/或，当Ra不为H时，所有与Ra连接的C原子的构型与相邻的与R1连接的P原子的构型相反。
4.如权利要求1所述的联芳基双膦配体化合物I，其特征在于，所有的R1相同，选自C1～C10的烷基；
和/或，所有的Ra相同，选自氢、C1～C10的烷基或C3～C30的环烷基；
和/或，所述的联芳基双膦配体化合物I为如式Ia所示，或其对映体，
5.如权利要求1所述的联芳基双膦配体化合物I，为如下任一结构或其对映体：
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的联芳基双膦配体化合物I的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，将化合物II进行还原反应，得到所述的化合物I，即可
7.如权利要求6所述的联芳基双膦配体化合物I的制备方法，其特征在于，所述的还原反应中，所述的还原剂为三氯硅烷/三乙胺、三氯硅烷/二异丙基乙基胺、三氯硅烷/三正丁胺或聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛；
和/或，所述的有机溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；
和/或，所述的还原反应的温度为20℃～120℃；
和/或，所述的还原反应的时间为以化合物II不再反应时为反应终点。
8.一种催化剂，其特征在于，包括如权利要求1～5中任一项所述的联芳基双膦配体化合物I，与过渡金属化合物的混合物。
9.一种催化剂，其特征在于，如权利要求1～5中任一项所述的联芳基双膦配体化合物I，与过渡金属化合物的络合物。
10.如权利要求8或9所述的催化剂，其特征在于，所述的过渡金属化合物为过渡金属卤化物、过渡金属羧酸盐或过渡金属配体络合物。
11.如权利要求10所述的催化剂，其特征在于，所述的过渡金属卤化物为氯化钯或氯化镍；
和/或，所述的过渡金属羧酸盐为醋酸钯或三氟乙酸钯；
和/或，所述的过渡金属配体络合物为(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体、三苯基膦钯、烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双-(1，5-环辛二烯)镍)。
12.一种如权利要求1～5任一项所述的联芳基双膦配体化合物I，在β-酮酸酯化合物不对称还原中，作为催化剂的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：在有机溶剂和氢气气氛中，在过渡金属化合物和如上所述的联芳基双膦配体化合物Ia或其对映体存在下，将β-酮酸酯化合物B进行还原反应，得到手性的β-羟基羧酸酯化合物A或其对映体，即可；
式中，R2为C1～C10的烷基、C3～C30的环烷基、R2-1取代或未取代的苯基、R2-2取代或未取代的C10～C30的芳基、或、R2-3取代或未取代的C4～C15杂芳基；
R3为C1～C10的烷基、或、C3～C30的环烷基；
所有的R2-1、R2-2和R2-3独立地为羟基、羧基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4的卤代烷基或C1～C4的烷氧基。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，当R2为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为C1～C8烷基；
和/或，当R2为C3～C30的环烷基时，所述的C3～C30的环烷基为C3～C8的环烷基；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基时，所述的R2-1的个数为一个或多个；当存在多个R2-1时，R2-1相同或不同；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基时，所有的R2-1独立地位于所述的“苯基”与其他基团连接位点的邻位、间位或对位；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基时，所述的R2-2的个数为一个或多个；当存在多个R2-2时，R2-2相同或不同；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基时，所述的R2-3的个数为一个或多个；当存在多个R2-3时，R2-3相同或不同；
和/或，当R3为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为C1～C8烷基；
和/或，当R3为C3～C30的环烷基时，所述的C3～C30的环烷基为C3～C8的环烷基；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基、所述的R2-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基、所述的R2-1为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基、所述的R2-1为C1～C4的卤代烷基时，所述的“卤代”为烷基上任意的氢被卤素，例如氟、氯、溴或碘取代；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基、所述的R2-1为C1～C4的卤代烷基时，所述的“卤代”为一个或多个；当为多个时，卤素相同或不同；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基、所述的R2-1为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基、所述的R2-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基、所述的R2-2为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基、所述的R2-2为C1～C4的卤代烷基时，所述的“卤代”为烷基上任意的氢被卤素，例如氟、氯、溴或碘取代；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基、所述的R2-2为C1～C4的卤代烷基时，所述的“卤代”为一个或多个；当为多个时，卤素相同或不同；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基、所述的R2-2为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R2-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R2-3为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R2-3为C1～C4的卤代烷基时，所述的“卤代”为烷基上任意的氢被卤素，例如氟、氯、溴或碘取代；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R2-3为C1～C4的卤代烷基时，所述的“卤代”为一个或多个；当为多个时，卤素相同或不同；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R2-3为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，当R2为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 或新戊基；
和/或，当R2为C3～C30的环烷基时，所述的C3～C30的环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；
和/或，当R2为R2-1取代的苯基、所述的R2-1为C1～C4的卤代烷基时，所述的C1-C4的卤代烷基为一氟/氯/溴代甲基、二氟/氯/溴代甲基、三氟/氯甲基或五氟代乙基；
和/或，当R2为R2-2取代的C10～C30的芳基、所述的R2-2为C1～C4的卤代烷基时，所述的C1-C4的卤代烷基为一氟/氯/溴代甲基、二氟/氯/溴代甲基、三氟/氯甲基或五氟代乙基；
和/或，当R2为R2-2取代或未取代的C10～C30的芳基时，所述的“C10～C30的芳基”例如萘基、联苯基、蒽基或菲基；
和/或，当R2为R2-3取代的C4～C15杂芳基、所述的R2-3为C1～C4的卤代烷基时，所述的C1-C4的卤代烷基为一氟/氯/溴代甲基、二氟/氯/溴代甲基、三氟/氯甲基或五氟代乙基；
和/或，当R3为C1～C10的烷基时，所述的C1～C10的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 或新戊基；
和/或，当R3为C3～C30的环烷基时，所述的C3～C30的环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的R2为C1～C10的烷基或R2-1取代或未取代的苯基；
和/或，所述的R3为C1～C10的烷基。
17.如权利要求13～16中任一项所述的应用，其特征在于，所述的过渡金属化合物为过渡金属卤化物、过渡金属羧酸盐或过渡金属配体络合物；
和/或，所述氢气的压力为15～750psi；
和/或，所述还原反应的温度为-10℃～40℃；
和/或，所述还原反应的时间为以化合物B不再反应时为反应终点。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的过渡金属卤化物为氯化钯或氯化镍；
和/或，所述的过渡金属羧酸盐为醋酸钯或三氟乙酸钯；
和/或，所述的过渡金属配体络合物为1,5-环辛二烯)二氯化钯、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体、三苯基膦钯、烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双-(1，5-环辛二烯)镍；
和/或，所述氢气的压力为50～500psi；
和/或，所述还原反应的温度为0℃～25℃。
19.一种如式II所示的化合物：
其中，R1和Ra如权利要求1～5所述。
20.一种如权利要求19所述的化合物II的制备方法，其特征在于，当Ra为C1～C10的烷基、C3～C30的环烷基或C6～C30的芳基时，采用方案一，包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物IIa与化合物III进行去取代反应，得到所述的化合物IIb，即可；
当Ra为H时，采用方案二，包括下述步骤：在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，将化合物IV进行二聚偶联反应，得到化合物IIa，即可；
21.如权利要求20所述的化合物II的制备方法，其特征在于，在所述的方案一的还原反应中，所述的碱为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺锂或二异丙基胺氯化镁氯化锂络合物；
和/或，在所述的方案一的取代反应中，所述的化合物IIa与所述的碱的摩尔比为1:5；
和/或，在所述的方案一的取代反应中，所述的有机溶剂为四氢呋喃和/或二氧六环；
和/或，在所述的方案一的取代反应中，所述的取代反应的时间以化合物IIa不再反应时为反应终点；
和/或，在所述的方案二中，所述的过渡金属催化剂为二(三苯基膦)氯化镍、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯(II)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体和1，5-环辛二烯氯化铱二聚体中的一种或多种；
和/或，和/或，在所述的方案二中，所述的化合物IV与所述的过渡金属催化剂的摩尔比为4:1～1:1；
和/或，和/或，在所述的方案二中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和二甲基亚砜中的一种或多种；
和/或，在所述的方案二中，所述的二聚偶联反应的温度为70℃～120℃；
和/或，在所述的方案二中，所述的二聚偶联反应的时间以化合物IV不再反应时为反应终点。
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