CN105481684B - 一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法；所述不对称合成方法包括：在溶剂和碱存在的条件下，在手性催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸。最终可获得高达100％的转化率和超过99.0％的非对映选择效果。本发明操作简便，选择性好，产率高，具有非常好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学制药领域的关键中间体的合成方法，具体涉及一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法。
背景技术
青蒿素(Artemisinin)，从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。
目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别，同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。因此，为增加青蒿素的来源，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究，长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以，开发青蒿素的化学合成，不仅节约资源，对环境友好，同时还可以降低患者的用药成本，更为有效地抑制疟疾对人类造成的危害。
青蒿素的全合成链可以分解为以下三个部分：1)由单糖经过发酵，制备青蒿酸；2)以青蒿酸为原料，通过不对称合成手段制备二氢青蒿酸；以及3)从二氢青蒿酸经过无光照常规合成手段，合成出目标化合物青蒿素。由盖茨基金会资助，以赛诺菲及加州伯克利在内的多家单位联合攻关，实现了由单糖经过发酵工艺制备青蒿酸[A,Bauer and M.Nat.Prod.Rep.,2014,31,35]。该工艺以单糖为原料，利用特有菌种的发酵作用，以较高的浓度(26克/升)，专一地得到青蒿酸。同时，该工艺容易放大，可安全地实现工业化生产。也就是说，青蒿素全合成工艺中的第一个环节已得到解决。专利201210181561.7报道了从二氢青蒿酸到青蒿素的高效人工合成。该技术无需光照这一难以工业化应用的苛刻条件，只需要温和条件通过常规反应，即高收率地得到目标化合物。可以看出，青蒿素化学全合成的三个环节中，第一和第三两个环节的技术问题和工艺已经得到解决。阻碍其大规模生产的瓶颈就是由发酵制得的青蒿酸如何高效地通过不对称合成得到高选择性的二氢青蒿酸。
发明内容
本发明的目的在于解决从青蒿酸到二氢青蒿酸不对称合成，打通青蒿素高效人工合成的整个路线，提供了一种手性催化剂催化的由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现：
本发明涉及一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，所述不对称合成方法包括：在溶剂和碱存在的条件下，在手性催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸。
作为优选方案，所述手性催化剂是由含不同阴离子的金属盐和手性配体络合而成的金属络合物。所述金属络合物是在不对称合成反应时由含不同阴离子的金属盐和手性配体原位生成的，并直接使用；或是在不对称合成反应前由含不同阴离子的金属盐和手性配体预先络合并单列出来以后，再作为催化剂使用。
作为优选方案，所述含不同阴离子的金属盐与手性配体的摩尔比为4:1～1:1，络合反应温度为0～130℃，络合反应时间为0.5～4.0小时。
作为优选方案，所述络合反应中采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯或二甲基苯等所有可用于该反应的溶剂。
作为优选方案，所述手性配体是选自L1～L14中的任意一种配体，配体L1～L14的结构式如下所示：
其中，Ar为含有C4～C10的取代芳香基团。
作为优选方案，芳基Ar选自a：苯基、b：4-甲氧基苯基、c：4-甲基苯基、d：4-氟苯基、e：4-三氟甲基苯基、f：3,5-二甲基苯基、g：3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、h：3,5-二(三氟甲基)苯基。
作为优选方案，所述含不同阴离子的金属盐为钌盐、铂盐、铑盐、铱盐中的一种。
作为优选方案，所述含不同阴离子的钌盐选自三氯化钌、羰基氯化钌、三苯基磷氯化钌、三苯基膦氢化羰基钌、溴化钌、碘化钌、无水氧化钌、氯钌酸钾、氯钌酸钠以及氯钌酸铵；所述含不同阴离子的铂盐选自二氯化铂、反式-二氨二氯合铂、二腈苯基二氯化铂、(1,5-环辛二烯)二氯化铂、二(乙酰丙酮)铂、顺-二氯双(三苯基膦)铂、顺-二氯双(三乙基膦)铂；所述含不同阴离子的铑盐选自氯化铑、三苯基膦溴化铑、六氯铑酸铵、三苯基膦氯化铑、氯(1,5-环辛二烯)铑二聚、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、醋酸铑(I I)二聚体、(1,5-环辛二烯)2,4-戊二酮铑(I)、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、降冰片二烯氯化铑(I)二聚体、氯双(乙烯)铑(I)二聚物、三氟乙酸铑二聚体、乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑；所述含不同阴离子的铱盐选自三氯化铱、氯铱酸铵、三(2-苯基吡啶)合铱、(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯)铱(I I I)二聚体、羰基氯双(三苯基磷基)铱、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、六氯铱(IV)酸钾中的任意一种。
作为优选方案，所述不对称合成方法使用的溶剂是所有可用于该反应的非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。作为该溶剂优选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲基苯中的任意一种溶剂或几种混合的溶剂。
作为优选方案，所述碱为有机碱或无机碱；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙胺(DIPA)、二环己基胺(DCHA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的任意一种。
作为优选方案，所述含不同阴离子的金属盐与手性配体的摩尔比为2:0.5～1。
作为优选方案，所述碱与青蒿酸的摩尔比为0.01:1～1:1。
作为优选方案，所述氢气压力为1～100大气压。
作为优选方案，所述不对称合成反应温度为-20～100℃，反应时间为1～72小时。
作为优选方案，所述手性催化剂与青蒿酸的摩尔比为1：100～100000。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明的方法可高效、低成本的合成二氢青蒿酸，为青蒿素的大规模人工合成提供保证。
2、本发明所提供的催化剂稳定高效，合成工艺简单，成本优势明显，非常具有应用前景。
3、本发明操作简单，转化率和选择性高，成本低廉，具有环境友好等优点，具有非常好的工业化应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明涉及的手性催化剂为含不同阴离子的金属盐与手性配体的配合物。
金属盐中金属离子与手性配体的摩尔比例为1:0.5～0.8，优选1:0.5～0.65、更优选1:0.5～0.6、进一步优选1:0.5～0.55。
在本发明的催化剂合成步骤中，反应温度可根据需要任意设定，但是，从反应效率以及操作安全性上考虑，优选反应温度为30～100℃、更优选40～80℃，进一步优选50～70℃。
在本发明的催化剂合成步骤中，从反应效率考虑，优选进行搅拌，并且，综合考虑反应效率和操作安全性的情况下，优选搅拌速度为200～800转每分钟、更优选300～600转每分钟、进一步优选400～500转每分钟。搅拌方式可以任意选择，例如可以采用利用搅拌翼的搅拌装置或利用搅拌子的磁力搅拌等。
此外，在本发明所使用的催化剂合成步骤中，从反应收率考虑，优选反应时间为1～72小时、更优选6～36小时、进一步优选1～4小时。
在本发明的催化剂合成步骤中，可以对上述反应温度、搅拌速度以及反应时间进行任意组合。
在本发明中，碱与青蒿酸的摩尔比例为0.02～0.2:1，优选0.03～0.15:1、更优选0.04～0.15:1、进一步优选0.06～0.1:1、特别优选0.08～0.1:1。
另外，在本发明中进行不对称合成中青蒿酸与催化剂的摩尔比为100～10000:1。实际上，本发明对于青蒿酸与催化剂的摩尔比例没有任何限制，因为催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的催化剂的情况下，也能够使青蒿酸转化为二氢青蒿酸，并且能够获得很高的转化率和诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
在本发明对二氢青蒿酸不对称合成中，反应温度可根据需要任意设定，但是，从反应效率以及操作安全性上考虑，反应温度为-20～70℃、优选-10～60℃、更优选-10～50℃，进一步优选0～40℃、特别优选20℃～30℃。
在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中，从反应效率考虑，优选进行搅拌，并且，综合考虑反应效率和操作安全性的情况下，优选搅拌速度为200～800转每分钟、更优选300～600转每分钟、进一步优选400～500转每分钟。搅拌方式可以任意选择，例如可以采用利用搅拌翼的搅拌装置或利用搅拌子的磁力搅拌等。
此外，在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中，对反应时间没有限制，但是从反应效率考虑，优选反应时间为6～72小时、更优选12～48小时、进一步优选12～24小时。
在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中，对氢气压力没有限制，但是从反应收率考虑，优选反应时间为3～100大气压(以下有时简称“atm”)、更优选5～60大气压、进一步优选15～50大气压、特别优选20～40大气压。
在本发明对二氢青蒿酸的不对称合成中，可以对上述反应温度、搅拌速度、反应时间以及氢气压力进行任意组合。
在本发明中，优选在催化剂合成步骤和不对称催化氢化反应步骤中，边加热边搅拌，这样可以缩短反应时间，并且能够提高反应效率。
在以下实施例中，用“mol％”表示的是该物质相对于青蒿酸的摩尔百分比。
在以下实施例中，配体L1a指的是L1结构式中Ar取苯基，配体L1b指的是L1结构式中Ar取4-甲氧基苯基，配体L1c指的是L1结构式中Ar取4-甲基苯基，配体L1d指的是L1结构式中Ar取4-氟苯基，配体L1e指的是L1结构式中Ar取4-三氟甲基苯基，配体L1f指的是L1结构式中Ar取3,5-二甲基苯基，配体L1g指的是L1结构式中Ar取3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，配体L1h指的是L1结构式中Ar取3,5-二(三氟甲基)苯基。类似地，配体L2-L14中，配体编号中带有a的结构式中Ar取苯基，配体编号中带有b的结构式中Ar取4-甲氧基苯基，配体编号中带有c的结构式中Ar取4-甲基苯基，配体编号中带有d的结构式中Ar取4-氟苯基，配体编号中带有e的结构式中Ar取4-三氟甲基苯基，配体编号中带有f的结构式中Ar取3,5-二甲基苯基，配体编号中带有g的结构式中Ar取3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，配体编号中带有h的结构式中Ar取3,5-二(三氟甲基)苯基。
实施例1
1.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmol)和手性配体L11b(1.76mg,2μmol)溶于甲醇(3mL)中，在30℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.21mg，产率92％。
1.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，青蒿酸(0.4mmol)、甲醇(2.6mL)和氢氧化钾的甲醇溶液(0.4mL,0.05M)和催化剂0.69mg(TON＝1000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌6小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.3％，ee＝96.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例2
2.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L11a(2.3mg,2.8μmmol)溶于乙醇(3mL)中，在70℃条件下加热搅拌3小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.31mg，产率94.8％。
2.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、乙醇(2.6mL)和氢氧化钾的乙醇溶液(0.4mL,0.07M)和催化剂0.63mg(TON＝1000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝96.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例3
3.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L2a(1.8mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在100℃条件下加热搅拌4小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.56mg，产率96.1％。
3.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)和氢氧化钾的甲醇溶液(0.4mL,0.1M)和上述催化剂0.32mg(TON＝2000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率98.5％，ee＝97.2％。。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例4
4.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L5h(3.4mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在100℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.83mg，产率96.8％。
4.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)和氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.343mg(TON＝2000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(3atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例5
5.1 手性催化剂的合成
羰基氯化钌(2.05mg,4μmmol)和手性配体L12f(2.07mg,1.3μmmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，在65℃条件下加热搅拌0.5小时，冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.26mg，产率92.9％。
5.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、水(2.6mL)、碳酸钠的水溶液(0.4mL,0.2M)和上述催化剂0.191mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率97.5％，ee＝97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例6
6.1 手性催化剂的合成
将羰基氯化钌(2.05mg,4μmmol)和手性配体L12a(2.21mg,2.6μmmol)溶于异丙醇(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.35mg，产率94.1％。
6.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、异丙醇(2.6mL)、叔丁醇钾的异丙醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.178mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在50℃和H2(20atm)条件下搅拌6小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.3％，ee＝97.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例7
7.1 手性催化剂的合成
将二氯苯基钌二聚体(0.5mg,1μmmol)和手性配体L12b(2.34mg,2.6μmmol)溶于乙醚(3mL)中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得固体2.78mg，产率91.6％。
7.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、乙醚(2.6mL)、碳酸钠的水溶液(0.4mL,0.3M)和催化剂0.042mg(TON＝5000)。将反应体系置于高压釜中，在-20℃和H2(20atm)条件下搅拌24小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.3％，ee＝97.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例8
8.1 手性催化剂的合成
将三苯基磷氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L12c(2.28mg,2.6μmmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，在65℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.13mg，产率93.8％。
8.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、四氢呋喃(2.6mL)、乙醇钠的四氢呋喃溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.334mg(TON＝2000)。将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(20atm)条件下搅拌24小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例9
9.1 手性催化剂的合成
将二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌二聚体(2.45mg,4μmmol)和手性配体L12f(2.46mg,2μmmol)溶于异丙醇(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.44mg，产率94.2％。
9.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、异丙醇(2.6mL)、乙醇钠的异丙醇溶液(0.4mL,0.05M)和催化剂0.146mg(TON＝5000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(50atm)条件下搅拌36小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝98.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例10
10.1 手性催化剂的合成
将(1,5-环辛二烯)二氯化铂(1.87mg,5μmmol)和手性配体L12h(2.76mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.19mg，产率94.4％。
10.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂6.76mg(TON＝100)。将反应体系置于高压釜中，在-20℃和H2(3atm)条件下搅拌6小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.090g，收率：95.3％，ee＝98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例11
11.1 手性催化剂的合成
将二(乙酰丙酮)铂(1.97mg,5μmmol)和手性配体L6a(2.1mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.27mg，产率95.1％。
11.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.24mg(TON＝2000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.094g，收率：99.5％，ee＝98.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例12
12.1 手性催化剂的合成
将醋酸铑(II)二聚体(1.77mg,4μmmol)和手性配体L6b(2.2mg,Ar＝C6H5-,2.6μmmol)溶于乙醚(3mL)中，在40℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.26mg，产率94.8％。
12.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、乙醚(2.6mL)、乙醇钾的异丙醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.69mg(TON＝1000)。将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(20atm)条件下搅拌48小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例13
13.1 手性催化剂的合成
将(1,5-环辛二烯)2,4-戊二酮铑(I)(3.8mg,5μmmol)和手性配体L6e(2.8mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在60℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.27mg，产率95.2％。
13.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.172mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(100atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝99.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例14
14.1 手性催化剂的合成
将双环辛烯氯化铑二聚体(2.87mg,4μmmol)和手性配体L6h(3.5mg,2.6μmmol)溶于异丙醇(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.23mg，产率93.9％。
14.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、异丙醇(2.6mL)、甲醇钾的异丙醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.68mg(TON＝1000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例15
15.1 手性催化剂的合成
将三(2-苯基吡啶)合铱(2.62mg,4μmmol)和手性配体L8a(,1.932.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.35mg，产率95.4％。
15.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的甲醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.137mg(TON＝5000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌72小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.094g，收率：99.5％，ee＝98.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例16
16.1 手性催化剂的合成
将(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体(2.68mg,4μmmol)和手性配体L8a(1.96mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在80℃条件下加热搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.34mg，产率93.8％。
16.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的甲醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.067mg(TON＝10000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.4％，ee＝97.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例17
17.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L8e(2.64mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.97mg，产率93.9％。
17.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的DMF溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.08mg(TON＝10000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝98.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例18
18.1 手性催化剂的合成
将二氯苯基钌二聚体(1.0mg,2μmmol)和手性配体L8f(2.23mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在140℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得深绿色固体2.65mg，产率96.1％。
18.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、二甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的DMF溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.05mg(TON＝20000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.090g，收率：95.3％，ee＝98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例19
19.1 手性催化剂的合成
将羰基氯双(三苯基磷基)铱(1.56mg,2μmmol)和手性配体L8h(3.35mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在140℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.72mg，产率96.1％。
19.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的乙醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂1.715mg(TON＝10000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例20
20.1 手性催化剂的合成
将三苯基磷氯化钌(7.6mg,8μmmol)和手性配体L9a(2.32mg,5.2μmmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，在65℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.36mg，产率92.5％。
20.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、四氢呋喃(2.6mL)、碳酸氢钠的乙醇/水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂1.8mg(TON＝400)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例21
21.1 手性催化剂的合成
将三氯化钌(0.83mg,4μmmol)和手性配体L9b(1.18mg,2.6μmmol)溶于乙醇3mL)中，在80℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体1.72mg，产率94.1％。
21.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钠的甲苯溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.68mg(TON＝1000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(10atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得纯品0.091g，收率：96.4％，ee＝97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例22
22.1 手性催化剂的合成
将碘化钌(1.92mg,4μmmol)和手性配体L9h(2.1mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在80℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.41mg，产率95.4％。
22.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钠的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.172mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(10atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得纯品0.091g，收率：96.4％，ee＝97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例23
23.1 手性催化剂的合成
将二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌二聚体(1.22mg,2μmmol)和手性配体L10a(1.67mg,2.6μmmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在105℃条件下加热搅拌1小时。体系直接作为催化剂应用于以下反应中。
23.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、1,4-二氧六环(2.6mL)、碳酸钠的1,4-二氧六环溶液(0.4mL,0.1M)和上述原位制得的催化剂(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例24
24.1 手性催化剂的合成
将二氯苯基钌二聚体(1.0mg,2μmmol)和手性配体L10h(2.11mg,2.6μmmol)溶于异丙醇(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.24mg，产率94.2％。
24.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、叔丁醇钾的甲苯溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.148mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.4％，ee＝95.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例25
25.1 手性催化剂的合成
三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L10f(1.55mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在80℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体1.80mg，产率96.1％。
25.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钠的甲醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.069mg(TON＝10000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝99.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例26
26.1 手性催化剂的合成
将三苯基膦溴化铑(2.9mg,3μmmol)和手性配体L13a(1.80mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌1小时。体系直接作用原位催化剂应用于下述不对称催化反应中。
26.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的乙醇溶液(0.4mL,0.1M)和上述制得的原位催化剂(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝99.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例27
27.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L13f(2.1mg,2.6μmmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.1mg，产率91.8％。
27.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.22mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.4％，ee＝98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例28
28.1 手性催化剂的合成
将双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(2.2mg,4μmmol)和手性配体L13h(3.2mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在80℃条件下加热搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.6mg，产率96.1％。
28.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、氢氧化钠的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂1.715mg(TON＝400)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例29
29.1 手性催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(0.38mg,0.4μmmol)和手性配体L14a(1.7mg,0.26μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在120℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.13mg，产率95.6％。
29.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)、碳酸钠的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.172mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌24小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝98.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例30
30.1 手性催化剂的合成
将二氯苯基钌二聚体(1.0mg,2μmmol)和手性配体L14f(1.98mg,2.6μmmol)溶于异丙醇(15mL)中，在85℃条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体2.23mg，产率90.9％。
30.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、异丙醇(2.6mL)、甲醇钾的异丙醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.18mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.092g，收率：97.4％，ee＝98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例31
31.1 手性催化剂的合成
将羰基氯双(三苯基磷基)铱(3.12mg,4μmmol)和手性配体L14h(3.11mg,2.6μmmol)溶于甲苯(2.6mL)中，在85℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.44mg，产率94.9％。
31.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯醇(2.6mL)、氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.172mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例32
32.1 面手性双反应中心钌催化剂的合成
将三(三苯基膦)二氯化钌(3.8mg,4μmmol)和手性配体L4a(2.6mg,2.6μmmol)溶于甲苯(3mL)中，在120℃条件下加热搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.01mg，产率96.7％。
32.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)和氢氧化钾的水溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.172mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.4％，ee＝99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例33
33.1 手性催化剂的合成
将羰基氯化钌(2.05mg,4μmmol)和手性配体L12a(2.21mg,2.6μmmol)溶于异丙醇(3mL)中，在85℃条件下加热搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.35mg，产率94.1％。
33.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲醇醇(2.6mL)、碳酸铯的甲醇醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.178mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在50℃和H2(20atm)条件下搅拌6小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.091g，收率：96.3％，ee＝97.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例34
34.1 手性催化剂的合成
将羰基氯双(三苯基磷基)铱(3.12mg,4μmmol)和手性配体L14h(3.11mg,2.6μmmol)溶于甲苯(2.6mL)中，在85℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得深绿色固体3.44mg，产率94.9％。
34.2 二氢青蒿酸的不对称合成
氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲醇(2.6mL)、三乙胺的甲醇溶液(0.4mL,0.1M)和催化剂0.172mg(TON＝4000)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例35
35.1 手性催化剂的合成
将羰基氯双(三苯基磷基)铱(0.312mg,0.4μmmol)和手性配体L14h(0.311mg,0.26μmmol)溶于甲苯(2.6mL)中，在85℃条件下加热搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，得深绿色固体0.344mg(TON＝2000)，氮气氛围下，加入青蒿酸(0.4mmol)、甲醇(2.6mL)、三乙胺的甲醇溶液(0.4mL,0.1M)。将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得纯品0.093g，收率：98.5％，ee＝98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.58(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),1.56–1.49(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.05(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将2.9mg三苯基膦溴化铑和1.80mg手性配体L13a溶于3mL的甲苯中，在85℃条件下加热搅拌1小时，体系直接作为原位催化剂应用于下述不对称催化反应中；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol的青蒿酸、2.6mL的甲苯、0.4mL的氢氧化钾的乙醇溶液和上述制得的原位催化剂，其中原位催化剂的TON＝4000，氢氧化钾的乙醇溶液浓度为0.1M；将反应体系置于高压釜中，在25℃和20atm的H2条件下搅拌12小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.093g；
所述手性配体L13a，结构式为：
上述结构式中Ar取苯基。
2.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将3.8mg三(三苯基膦)二氯化钌和2.1mg手性配体L13f溶于3mL的二氯甲烷中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时；冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体2.1mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol的青蒿酸、2.6mL的甲苯、0.4mL的氢氧化钾的水溶液和0.22mg的上述合成的手性催化剂，其中手性催化剂的TON＝4000，氢氧化钾的水溶液浓度为0.1M；将反应体系置于高压釜中，在25℃和20atm的H2条件下搅拌12小时；减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.091g；
所述手性配体L13f，结构式为：
上述结构式中Ar取3,5-二甲基苯基。
3.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将2.2mg双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱和3.2mg手性配体L13h溶于3mL的甲苯中，在80℃条件下加热搅拌2小时；冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体3.6mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol的青蒿酸、2.6mL的甲苯、0.4mL的氢氧化钠的水溶液和上述合成的手性催化剂1.715mg；其中手性催化剂的TON＝400，氢氧化钾的水溶液浓度为0.1M；将反应体系置于高压釜中，在25℃和20atm的H2条件下搅拌12小时；减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.093g；
所述手性配体L13h，结构式为：
上述结构式中Ar取3,5-二(三氟甲基)苯基。
4.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将2.05mg羰基氯化钌和2.07mg手性配体L12f溶于3mL四氢呋喃中，在65℃条件下加热搅拌0.5小时，冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体3.26mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol青蒿酸、2.6mL水、0.4mL的碳酸钠的水溶液和上述手性催化剂0.191mg，其中手性催化剂的TON＝4000，碳酸钠的水溶液浓度为0.2M；将反应体系置于高压釜中，在0℃和20atm的H2条件下搅拌12小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.092g；
所述手性配体L12f，结构式为：
上述结构式中Ar取3,5-二甲基苯基。
5.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将2.05mg羰基氯化钌和2.21mg手性配体L12a溶于3mL异丙醇中，在85℃条件下加热搅拌2小时，冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体3.35mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol青蒿酸、2.6mL异丙醇、0.4mL的叔丁醇钾的异丙醇溶液和手性催化剂0.178mg，其中手性催化剂的TON＝4000，叔丁醇钾的异丙醇溶液浓度为0.1M；将反应体系置于高压釜中，在50℃和20atm的H2条件下搅拌6小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.091g；
所述手性配体L12a，结构式为：
上述结构式中Ar取苯基。
6.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将0.5mg二氯苯基钌二聚体和2.34mg手性配体L12b溶于3mL乙醚中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时，冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得固体2.78mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol青蒿酸、2.6mL乙醚、0.4mL碳酸钠的水溶液和催化剂0.042mg，其中手性催化剂的TON＝5000，碳酸钠的水溶液浓度为0.3M；将反应体系置于高压釜中，在-20℃和20atm的H2条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.091g；
所述手性配体L12b，结构式为：
上述结构式中Ar取4-甲氧基苯基。
7.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将3.8mg三苯基磷氯化钌和2.28mg手性配体L12c溶于3mL四氢呋喃中，在65℃条件下加热搅拌1小时，冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体3.13mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol青蒿酸、2.6mL四氢呋喃、0.4mL乙醇钠的四氢呋喃溶液和手性催化剂0.334mg，其中手性催化剂的TON＝2000，乙醇钠的四氢呋喃溶液浓度为0.1M；将反应体系置于高压釜中，在0℃和20atm的H2条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.093g；
所述手性配体L12c，结构式为：
上述结构式中Ar取4-甲基苯基。
8.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将2.45mg二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌二聚体和2.46mg手性配体L12f溶于3mL异丙醇中，在85℃条件下加热搅拌0.5小时，冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体3.44mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol青蒿酸、2.6mL异丙醇、0.4mL乙醇钠的异丙醇溶液和手性催化剂0.146mg，其中手性催化剂的TON＝5000，乙醇钠的异丙醇溶液浓度为0.05M；将反应体系置于高压釜中，在25℃和50atm的H2条件下搅拌36小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.092g；
所述手性配体L12f，结构式为：
上述结构式中Ar取3,5-二甲基苯基。
9.一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，其特征在于，包括：
手性催化剂的合成：
将1.87mg(1,5-环辛二烯)二氯化铂和2.76mg手性配体L12h溶于3mL甲苯中，在40℃条件下加热搅拌0.5小时，冷却至室温，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深绿色固体3.19mg；
二氢青蒿酸的不对称合成：
氮气氛围下，加入0.4mmol青蒿酸、2.6mL甲苯、0.4mL氢氧化钾的水溶液和手性催化剂6.76mg，其中手性催化剂的TON＝100，氢氧化钾的水溶液浓度为0.1M；
将反应体系置于高压釜中，在-20℃和3atm的H2条件下搅拌6小时，减压除去溶剂，采取硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得纯品二氢青蒿酸0.090g；
所述手性配体L12h，结构式为：
上述结构式中Ar取3,5-二(三氟甲基)苯基。
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| 面手性茂金属配体在不对称催化反应中的应用研究;刘德龙、张万斌;《第十六届全国金属有机化学学术讨论会论文集》;20101022;第120页 |
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