CN110845390B - 一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3‑氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其制备步骤是在在氩气的保护下，将N‑芳基‑α‑重氮‑2‑氰基乙酰胺衍生物与1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应，后经萃取提纯得到3‑氟氧化吲哚衍生物；本反应的原料廉价易得，步骤简单，合成成本低，可得到纯度高（≧96%）的产物。该反应在温和的反应条件下进行，没有催化剂的使用，该反应绿色环保，且具有原子经济性，为3‑氟氧化吲哚骨架衍生物的合成提供一个便于工业化生产的合成方法。

Description

一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化工领域，具体而言，涉及一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
氧化吲哚，又称2-吲哚酮、1，3-二氢-2-吲哚酮，是一类非常重要的杂环化合物，氧化吲哚骨架广泛存在与自然产物、生物活性物质及药物中，具有很好的生物活性，因此，氧化吲哚衍生物的合成及官能团转化等吸引了广大化学家的研究兴趣。此外，氟原子是有机化学中一个非常重要的官能团，氟代化合物在农业化学药品、医药和材料领域中发挥着越来越重要的作用。向有生物活性的杂环化合物分子中引入氟原子，其氟化物通常表现出独特的生物和物理化学性质，可以提高或者改变其生物活性，发现新的生物活性分子和潜在的治疗试剂，其中BMS204352(MaxiPost)是一种非常有效治疗中风的药物试剂。
在过去的几十年间化学家们研究了许多合成氟化物的方法，对于合成3-氟氧化吲哚衍生物的方法主要包括以下三种途径，即：吲哚或者氧化吲哚与亲电性氟试剂直接进行的氧化氟化反应；氟代酰胺化合物的芳基环化反应或者交叉偶联反应以及2-炔基苯胺衍生物进行的环氨氟化反应。
第一种方法是由吲哚或者氧化吲哚环的氟化反应制备3-氟氧化吲哚衍生物。如1980年，W.J.Middleton报道的靛红衍生物和稍过量二乙氨基三氟化硫(DAST)进行亲核氟化反应合成3，3-二氟氧化吲哚产物(The Journal of organic chemistry，1980，45(14)：2883-2887)和2002年，J.C.Plaquevent报道N-烷基-3-甲基吲哚与1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)进行氟化反应合成3-氟-3-甲基氧化吲哚(Tetrahedron Letters，2002，43(37)：6573-6574)；随后一些亲电氟试剂在过渡金属催化下进行的不对称氟化反应构建3-氟氧化吲哚骨架的工作被报道(Journal of theAmerican Chemical Society，2005，127(29)：10164-10165；Journal of FluorineChemistry，2008，129(9)：829-835；Journal of Fluorine Chemistry，2011，132(3)：181-185；Tetrahedron，2013，69(24)：4933-4937.；European Journal of Organic Chemistry，2014，2014(17)：3607-3613.Chemical communications，2014，50(58)∶：870-7873.等)。第二种合成方法是过渡金属催化N-芳基氟代酰胺衍生物进行氧化偶联反应合成3-氟氧化吲哚衍生物。如2010年中国科学院上海有机所胡金波小组报道的Cu(0)催化二氟碘代乙酰胺衍生物进行的环化反应合成3，3-二氟氧化吲哚衍生物(The Journal of organicchemistry，2010，75(16)：5505-5512)；2012年，瑞士R.Dorta小组报道的通过手性钯(II)卡宾络合物催化苯酰胺衍生物进行的不对称芳基化反应合成3-氟氧化吲哚衍生物(Angewandte Chemie International Edition，2012，51(12)：2870-2873)；2015年，美国S.L.Buchwald小组报道的Pd2dba3催化N-芳基氟代酰胺进行分子内芳基C-H键的氧化偶联反应高效合成3，3-二氟氧吲哚衍生物(Angewandte Chemie International Edition，2015，54(5)：1646-1650)，以上报道过渡金属参与的不对称氟化反应构建3-氟氧化吲哚骨架化合物。第三种合成方法是由过渡金属催化的芳基炔胺化合物进行氨氟化反应合成3-氟氧化吲哚衍生物。如2013年，V.Michelet小组报道的NaAuCl4.2H2O催化2-炔基苯胺进行氨氟化反应合成3-氟吲哚的反应(Organic Letters，2013，15(11)∶2766-2769)和2014年四川大学的游劲松小组报道的银(I)催化2-乙炔基苯胺衍生物进行的环氟化反应(Chemicalcommunications，2014，50(23)：3024)。以上构建3-氟氧化吲哚骨架的方法中，有的方法简单易操作，但底物需要多步合成；有的反应温度较高，因此制备过程比较繁琐，一方面增加成本，另一方面底物的局限性也限制了反应的应用范围；有的反应底物需要先预官能团化，而在反应的的过程中又有大量的副产物生成，对环境造成污染不符合环境友好和可持续发展的策略。
目前有机化学合成研究中，尤其是药物研发的过程中，尽量避免或者减少过渡金属的使用。因为过渡金属的使用一方面增加了合成成本，另一方面是药物中会有微量的金属残留，而金属的残留的去除需要进一步的工艺方法，使药物研发的成本大大增加。所以非金属参与催化的有机合成是药物研发的一个重要领域，也是引起广大化学家的关注。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种无金属参与催化合成3-氟氧化吲哚衍生物的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：以N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物为原料、甲苯为溶剂、1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐为氟源和氧化剂；
具体步骤如下：
(1)在氩气的保护下，将所述原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物与1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应直至TLC检测原料消失；
(2)将反应液冷却至室温后，向反应容器中加入水并用乙酸乙酯进行萃取；
(3)将步骤(2)合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，经过过滤、减压浓缩得到有机残留物，有机残留物经过柱层析分离提纯得到3-氟氧化吲哚衍生物。
所述步骤(1)中原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物和1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐摩尔比为1∶1.1～1∶1.5。
所述步骤(1)N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物在甲苯中的浓度为0.05～0.2mol/L。
所述步骤(1)中80℃环境是在80℃油浴中。
所述步骤(2)中萃取共计3次，每次加入15mL乙酸乙酯。
所述步骤(3)中柱层析洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯混合液，其中V石油醚：V乙酸乙酯＝8∶1。
所述反应容器为可以进行连续搅拌的反应管或反应瓶，搅拌转速为960-1080r/min。
本发明的有益效果：本反应的原料廉价易得，步骤简单，合成成本低，可得到纯度高(≥96％)的产物。该反应在温和的反应条件下进行，没有催化剂的使用，该反应绿色环保，且具有原子经济性，为3-氟氧化吲哚骨架衍生物的合成提供一个便于工业化生产的合成方法。
附图说明
图1为目标产物2a的核磁共振氢谱图。
图2为目标产物2a的核磁共振碳谱图。
图3为目标产物2a的核磁共振氟谱图。
图4为目标产物2b的核磁共振氢谱图。
图5为目标产物2b的核磁共振碳谱图。
图6为目标产物2b的核磁共振氟谱图。
图7为目标产物2c的核磁共振氢谱图。
图8为目标产物2c的核磁共振碳谱图。
图9为目标产物2c的核磁共振氟谱图。
图10为目标产物2d的核磁共振氢谱图。
图11为目标产物2d的核磁共振碳谱图。
图12为目标产物2d的核磁共振氟谱图。
图13为目标产物2e的核磁共振氢谱图。
图14为目标产物2e的核磁共振碳谱图。
图15为目标产物2e的核磁共振氟谱图。
图16为目标产物2f的核磁共振氢谱图。
图17为目标产物2f的核磁共振碳谱图。
图18为目标产物2f的核磁共振氟谱图。
具体实施方式
下面通过实施例及附图对本发明进行进一步的说明。
实施例1
目标产物2a的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000041
向20mL干燥反应管或反应瓶中加入0.3mmol N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺和0.36mmol 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)，密封后反复用油泵抽气充入氩气三次，用氩气置换反应容器内的空气，然后用注射器向反应容器中加入3mL干燥的甲苯(toluene)，在80℃油浴中并在1020r/min转速下进行反应，直至TLC检测原料消失；然后将反应液冷却至室温；然后向反应容器中加入20mL水，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取；合并萃取的有机相用饱和NaCl溶液洗涤后用无水MgSO4干燥，经过过滤、减压浓缩得到有机残留物，有机残留物用柱层析快速分离提纯(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝8∶1)得到N-甲基-3-氟-3-氰基氧化吲哚。
实施例2
Figure GDA0003939355970000051
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.33mmol1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)参与反应。
实施例3
Figure GDA0003939355970000052
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.39mmol1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)参与反应。
实施例4
Figure GDA0003939355970000053
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.45mmol1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)参与反应。
实施例5
Figure GDA0003939355970000054
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入1.5mL甲苯。
实施例6
Figure GDA0003939355970000061
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入2mL甲苯。
实施例7
Figure GDA0003939355970000062
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入6mL甲苯。
实施例8
目标产物2b的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000063
本实施例中目标化合物2b的合成步骤与实施例1的不同之处在于N-甲基-N-(4-甲氧苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺代替N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺参与反应。
实施例9
Figure GDA0003939355970000064
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.3mmol N-甲基-N-(4-甲氧苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺和0.45mmol 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)，然后用注射器向反应容器中加入1.5mL干燥的甲苯(toluene)，容器中搅拌速度为980r/min。
实施例10
目标产物2c的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000071
本实施例中目标化合物2c的合成步骤与实施例1的不同之处在于N-甲基-N-(4-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺代替N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺参与反应。
实施例11
目标产物2c的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000072
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.3mmolN-甲基-N-(4-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺和0.39mmol 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)，然后用注射器向反应容器中加入2mL干燥的甲苯(toluene)，容器中搅拌速度为1000r/min。
实施例12
目标产物2d的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000073
本实施例中目标化合物2d的合成步骤与实施例1的不同之处在于N-甲基-N-(4-氟苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺代替N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺参与反应。
实施例13
目标产物2d的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000081
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.3mmolN-甲基-N-(4-氟苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺和0.42mmol 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)，然后用注射器向反应容器中加入6mL干燥的甲苯(toluene)，容器中搅拌速度为1050r/min。
实施例14
目标产物2e的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000082
本实施例中目标化合物2e的合成步骤与实施例1的不同之处在于N-甲基-N-(2-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺代替N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺参与反应。
实施例15
目标产物2e的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000083
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.3mmol N-甲基-N-(2-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺和0.45mmol 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)，然后用注射器向反应容器中加入2mL干燥的甲苯(toluene)，容器中搅拌速度为1000r/min。
实施例16
目标产物2f的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000091
本实施例中目标化合物2f的合成步骤与实施例1的不同之处在于N-甲基-N-(3-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺代替N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺参与反应。
实施例17
目标产物2f的合成路线如下：
Figure GDA0003939355970000092
本实施例与实施例1中不同的地方在于向干燥反应管或反应瓶中加入0.3mmolN-甲基-N-(3-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺和0.39mmol 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(Selectfluor)，然后用注射器向反应容器中加入1.5mL干燥的甲苯(toluene)，容器中搅拌速度为1000r/min。
目标产物2a-2f的核磁共振波谱数据如下：
化合物2a：白色固体
由图1-3可得：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，3.26(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：164.55(d，J＝22.0Hz)，144.27(d，J＝4.7Hz)，134.06(d，J＝3.4Hz)，126.18(s)，124.42(d，J＝2.9Hz)，120.30(d，J＝20.1Hz)，112.81(d，J＝41.0Hz)，109.85(d，J＝1.5Hz)，81.59(d，J＝196.5Hz)，26.95.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-152.57.
MS(EI，m/z)：[M+H]+：191.0
化合物2b：淡黄色固体
由图4-6可得：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，7.06(dt，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，3.85(d，J＝5.7Hz，3H)，3.23(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：164.35(d，J＝21.9Hz)，157.00(d，J＝3.0Hz)，137.33(d，J＝4.9Hz)，121.14(d，J＝19.8Hz)，118.91(d，J＝3.4Hz)，112.85(d，J＝40.8Hz)，112.50，110.59(d，J＝1.4Hz)，81.91(d，J＝197.3Hz)，55.96，27.03.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-153.05.
MS(EI，m/z)：[M+H]+：221.0.
化合物2c：白色固体
由图7-9可得：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44(s，1H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.39(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：164.56(d，J＝22.0Hz)，141.85(d，J＝4.8Hz)，134.48(d，J＝3.0Hz)，134.26(d，J＝3.5Hz)，131.10(s)，126.82(d，J＝5.9Hz)，120.34(d，J＝20.0Hz)，112.96(d，J＝41.1Hz)，109.59(d，J＝1.5Hz)，81.80(d，J＝196.4Hz)，26.96，20.84.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-152.47.
MS(EI，m/z)：[M+H]+：205.0.
化合物2d：黄色液体
由图10-12可得：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.38(m，1H)，7.34-7.25(m，1H)，6.93(dd，J＝8.3，3.5Hz，1H)，3.28(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：164.27(d，J＝21.9Hz)，160.74，158.27(d，J＝3.2Hz)，140.32，121.33(dd，J＝20.0，8.4Hz)，120.67(dd，J＝23.6，3.2Hz)，114.39(d，J＝25.8Hz)，112.34(d，J＝40.5Hz)，110.89(d，J＝7.8Hz)，81.28(d，J＝198.6Hz)，27.18
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-116.38，-153.72.
MS(EI，m/z)[M+H]+：209.0.
化合物2e：白色固体
由图13-15可得：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.23(s，1H)，2.45(d，J＝2.7Hz，1H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：164.93(d，J＝22.1Hz)，145.35(d，j＝3.7Hz)，144.41(d，J＝4.7Hz)，125.97，124.91(d，j＝3.1Hz)，117.48(d，j＝20.6Hz)，112.98(d，J＝41.7Hz)，110.64(d，J＝1.6Hz)，81.59(d，J＝195.8Hz)，26.89，22.19.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-150.93.
MS(EI，m/z)：[M+H]+：205.0.
化合物2f：白色固体
由图16-18可得：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.58(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.35(d，J＝21.5Hz)，141.90(d，J＝4.5Hz)，137.66(d，J＝3.6Hz)，124.37(d，J＝3.0Hz)，124.21，121.68，121.03(d，J＝19.8Hz)，112.97(d，J＝41.6Hz)，81.37(d，J＝194.4Hz)，30.38，18.70.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-150.79.
MS(EI，m/z)：[M+H]+：205.0.
实施例1～17目标化合物产率率结果见表1。
表1
Figure GDA0003939355970000111
Figure GDA0003939355970000121
从表1结果可以看出，不同取代的N-芳基-α-重氮丙腈酰胺在本发明的实验条件下进行反应，可以以中等偏上的产率得到高区域选择性的环氟化产物。α-重氮-N-芳基-2-氰基乙酰胺衍生物的芳环上取代基的电性对反应有很大的影响(2a-2d)，芳环上含有的给电子的官能团的底物能很好的进行反应得到高产率的目标分子(2b，2c)，例如芳环上带甲基的重氮化合物，可以以很高的产率得到相应的产物2c。缺电子的官能团不利于反应的进行且得到的产物产率较低(2d)。反应位点的空间位阻对该反应液有一定的影响(2a，2e和2f)，空间位阻小有利于反应的进行，空间位阻大不利于反应的进行；当有两个反应位点时，优先在空间位阻小的反应位点进行反应。

Claims (7)

1.一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：以N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物为原料、甲苯为溶剂、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐为氟源和氧化剂；
具体步骤如下：
（1）在氩气的保护下，将所述原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应直至TLC检测原料消失；
原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物具体为N-甲基-N-苯基-α-重氮-2-氰基乙酰胺或N-甲基-N-(4-甲氧苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺或N-甲基-N-(4-甲苯基)-α-重氮-2-氰基乙酰胺；
（2）将反应液冷却至室温后，向反应容器中加入水并用乙酸乙酯进行萃取；
（3）将步骤（2）合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，经过过滤、减压浓缩得到有机残留物，有机残留物经过柱层析分离提纯得到3-氟氧化吲哚衍生物。
2.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐摩尔比为1:1.1～1:1.5。
3.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物在甲苯中的浓度为0.05～0.2 mol/L。
4.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中80℃环境是在80℃油浴中。
5.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中萃取共计3次，每次加入15 mL乙酸乙酯。
6.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中柱层析洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯混合液，其中V石油醚:V乙酸乙酯 = 8:1。
7.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应容器为可以进行连续搅拌的反应管或反应瓶，搅拌转速为960-1080 r/min。
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